Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International neurological journal 4 (58) 2013

Back to issue

Клиническая эффективность нейротрофической терапии при инсультах и травмах головного мозга

Authors: Савустьяненко А.В. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Traumatology and orthopedics, Neurology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Инсульт является одним из наиболее тяжелых сосудистых заболеваний и ежегодно уносит около 5 млн жизней по всему миру. Около 90 % инсультов являются ишемическими и развиваются главным образом вследствие атеросклероза, эмболии со стороны сердца и болезни малых сосудов. Внутричерепные и субарахноидальные кровоизлияния могут приводить к геморрагическим инсультам, которые обычно имеют более плохой прогноз. Церебролизин является пептидным препаратом, который имитирует действие нейротрофических факторов, защищая пораженные инсультом нейроны и усиливая нейропластичность и нейрогенез. При ишемическом инсульте Церебролизин назначают в качестве адъювантной терапии к антиагрегантным и реологически активным средствам, что приводит к ускорению восстановления общих, неврологических и двигательных функций, когнитивных функций и повседневной активности. Также Церебролизин безопасен и хорошо переносится при назначении пациентам с геморрагическим инсультом. Травматическое повреждение головного мозга приводит к временным или хроническим нарушениям психических, когнитивных, эмоциональных и поведенческих функций. Это связано с дефицитом в распознавании основных эмоций, способности интерпретировать психическое состояние других людей и осуществлять исполнительные функции. В пилотных клинических исследованиях с назначением Церебролизина в качестве адъювантной терапии в острую и последующую фазы травматического повреждения головного мозга было отмечено более быстрое восстановление пациентов, что выражается в более раннем начале реабилитации и сокращении времени госпитализации.

Інсульт є одним із найбільш тяжких судинних захворювань і щорічно забирає близько 5 млн життів у всьому світі. Близько 90 % інсультів є ішемічними й розвиваються перш за все внаслідок атеросклерозу, емболії з боку серця й захворювання малих судин. Внутрішньочерепні й субарахноїдальні крововиливи можуть призводити до геморагічних інсультів, що звичайно мають гірший прогноз. Церебролізин є пептидним препаратом, що імітує дію нейротрофічних факторів, захищаючи уражені інсультом нейрони й посилюючи нейропластичність і нейрогенез. При ішемічному інсульті Церебролізин призначають як ад’ювантну терапію до антиагрегантних і реологічно активних засобів, що призводить до прискорення відновлення загальних, неврологічних і рухових функцій, когнітивних функцій і повсякденної активності. Також Церебролізин безпечний і добре переноситься при призначенні пацієнтам із геморагічним інсультом. Травматичне ушкодження головного мозку призводить до тимчасових або хронічних порушень психічних, когнітивних, емоційних і поведінкових функцій. Це пов’язано з дефіцитом у розпізнаванні основних емоцій, здатності інтерпретувати психічний стан інших людей і здійснювати виконавчі функції. У пілотних клінічних дослідженнях із призначенням Церебролізину як ад’ювантної терапії в гостру й подальшу фази травматичного ушкодження головного мозку було відзначено більш швидке відновлення пацієнтів, що виражається в більш ранньому початку реабілітації й скороченні часу госпіталізації.

Stroke is one of the most devastating vascular diseases in the world as it is responsible for almost five million deaths per year. Almost 90 % of all strokes are ischemic and mainly due to atherosclerosis, cardiac embolism and small-vessel disease. Intracerebral or subarachnoid hemorrhage can lead to hemorrhagic stroke, which usually has the poorest prognosis. Cerebrolysin is a peptide preparation which mimics the action of a neurotrophic factor, protecting stroke-injured neurons and promoting neuroplasticity and neurogenesis. Cerebrolysin has been widely studied as a therapeutic tool for both ischemic and hemorrhagic stroke, as well as traumatic brain injury. In ischemic stroke, Cerebrolysin given as an adjuvant therapy to antiplatelet and rheologically active medication resulted in accelerated improvement in global, neurological and motor functions, cognitive performance and activities of daily living. Cerebrolysin was also safe and well tolerated when administered in patients suffering from hemorrhagic stroke. Traumatic brain injury leads to transient or chronic impairments in physical, cognitive, emotional and behavioural functions. This is associated with deficits in the recognition of basic emotions, the capacity to interpret the mental states of others, and executive functioning. Pilot clinical studies with adjuvant Cerebrolysin in the acute and postacute phases of the injury have shown faster recovery, which translates into an earlier onset of rehabilitation and shortened hospitalization time.


Keywords

ишемический инсульт, травматическое повреждение головного мозга, нейротрофическая терапия, Церебролизин.

ішемічний інсульт, травматичне ушкодження головного мозку, нейротрофічна терапія, Церебролізин.

ischemic stroke, traumatic brain injury, neurotrophic therapy, Cerebrolysin.

Эффекты Церебролизина при ишемическом инсульте

Все клинические исследования эффективности Церебролизина при лечении ишемического инсульта, цитируемые в обзоре N. Bornstein и W.S. Poon (Drugs of Today. 2012, 48 (Suppl. A): 43-61), были выполнены как проспективные рандомизированные двойные слепые контролируемые. Во всех исследованиях ишемического инсульта, кроме одного [31], Церебролизин назначали в дополнение к антиагрегантам и реологически активным средствам, таким как аспирин и пентоксифиллин. Дозы, используемые в этих исследованиях, варьировали от 10 до 50 мл и назначались в течение 10 или 30 дней. В качестве плацебо использовался физиологический раствор. В одном исследовании [31] пациенты контрольной группы получали только стандартную терапию. Длительность исследования составила 28 [31, 39], 30 [30, 32] и 90 дней [33–36], в двух исследованиях клиническое обследование выполняли на 21-й день и после периода наблюдения на 90-й день [37, 38]. Одно исследование [32] носило дозопоисковый характер.

В большинстве из этих исследований пациенты находились в возрасте 40–85 лет, переносили первый ишемический инсульт с клиническими симптомами окклюзии средней мозговой артерии, имели легкие/умеренно тяжелые неврологические симптомы и были госпитализированы в течение 3 [34], 12 [32, 33, 35, 36, 39], 24 [30, 38] или 48 [31, 37] часов.

В двойном слепом плацебо-контролируемом много­центровом исследовании Ladumer и соавт. [38] 146 пациентов в возрасте 45–85 лет с первым острым ишемическим инсультом и клиническими симптомами инсульта средней мозговой артерии (окклюзия не была подтверждена), а также умеренными неврологическими симптомами в соответствии с Канадской неврологической шкалой (CNS) и шкалой комы Глазго (GCS) были рандомизированы к приему Церебролизина 50 мл/день в/в (n = 78) или плацебо (n = 68) в течение 21 дня. Каждый пациент дополнительно получал пентоксифиллин 300 мг/день в/в и аспирин 250 мг/день перорально в течение 21 дня, после чего лечение было продолжено пентокcифиллином 2 х 400 мг/день перорально и аспирином 250 мг/день перорально до конца исследования (90-й день). Лечение было инициировано в течение 24 ч после появления первых симптомов (в среднем в течение 12,3 ± 6,5 ч для Церебролизина и 13,5 ± 9,6 ч для плацебо). Период активной терапии заканчивался на 21-й день, после чего следовал период наблюдения до 90-го дня.

Исходная демографическая характеристика была одинаковой между обеими группами в исходных условиях. Для Церебролизина было характерно более быстрое начало действия, что проявлялось более быстрым улучшением двигательных функций по данным Канадской неврологической шкалы (рис. 1). Наиболее выраженные различия в лечебном эффекте по сравнению с плацебо-группой наблюдались в первые недели лечения. Достоверные улучшения по сравнению с исходным уровнем были сообщены во время фазы активной терапии, и тенденция (p < 0,10) продолжала сохраняться даже по окончании периода наблюдения на 90-й день.

Аналогичный паттерн ускоренного восстановления в группе Церебролизина был отмечен и по шкале общего клинического впечатления, хотя достоверное улучшение со временем наблюдалось только в том случае, когда лечение начинали в течение 6 ч после развития инсульта. Что касается повседневной активности, то ее улучшение с течением времени (p < 0,001), оцененное с помощью индекса Бартел (BI), наблюдалось только в том случае, если инсульт развивался в правом полушарии (рис. 2, 3). Это может быть объяснено отсутствием афазии у пациентов с правосторонним инсультом и тем фактом, что большинство пациентов были правшами, что усиливало повседневную активность.

Аналогичные результаты наблюдались и по краткой шкале оценки психического статуса, которая характеризует когнитивные функции.

В целом исходные значения по шкале комы Глазго, Канадской неврологической шкале и индексу Бартел указывали на очень легкие нарушения у пациентов в настоящем исследовании. Это значительно уменьшает вероятность обнаружить более отчетливый лечебный эффект в данной популяции пациентов. Не было отмечено каких-либо эффектов по шкале депрессии Гамильтона и шкале самооценки. Таким образом, результаты настоящего исследования свидетельствуют о том, что клинический исход, оцененный по Канадской неврологической шкале, индексу Бартел и шкале общего клинического впечатления, был лучшим в группе Церебролизина. Для Церебролизина было характерно быстрое начало действия в острой фазе, наибольшие улучшения были отмечены в первые дни после развития инсульта, и применение данного препарата приводило к ускорению времени восстановления пациентов. Наиболее выраженными эффекты были в тех случаях, когда лечение начиналось в течение 6 ч после развития инсульта.

Исследование, выполненное Haffner и соавт. [33, 40], носило двойной слепой плацебо-контролируемый характер и включало 48 пациентов, страдающих от первого острого ишемического инсульта с клиническими симптомами инсульта средней мозговой артерии и легкими или умеренными неврологическими симптомами в соответствии с градуированной неврологической шкалой (GNS) и шкалой оценки инсульта. Пациенты в возрасте 45–75 лет были рандомизированы к приему Церебролизина 20 мл/день в/в (n = 24) или плацебо (n = 24) в течение 20 дней. Каждый пациент дополнительно получал аспирин 300 мг/день перорально. Лечение инициировали в течение 12 ч после появления первых симптомов инсульта (в среднем 8,2 ± 3,9 ч для Церебролизина и 7,7 ± 4,1 ч для плацебо). Период активной терапии заканчивался на 20-й день, после чего за пациентами продолжали наблюдать до 90-го дня.

Неврологическая оценка, выполненная на 20-й день, выявила тенденцию к более благоприятным исходам в группе Церебролизина (рис. 4).

По шкале оценки инсульта Церебролизин превосходил плацебо как в общей популяции пациентов, так и среди тех, которые имели левосторонний инсульт. При лечении Церебролизином выраженность двигательного дефицита достоверно уменьшалась на 10-й и 20-й день, о чем свидетельствовали изменения по шкале физиологической оценки гемиплегии, и тенденция все еще продолжала сохраняться по окончании периода наблюдения (на 90-й день). Несмотря на то, что группы пациентов были малыми, в исследовании было обнаружено улучшение клинического исхода и отчетливый положительный эффект Церебролизина в отношении восстановления двигательных функций (шкала физиологической оценки гемиплегии).

В исследовании D.F. Muresanu (1999) 60 пациентов в возрасте 40–75 лет с инсультом в бассейне средней мозговой артерии без тяжелых нарушений сознания были рандомизированы к приему Церебролизина 30 мл/день в/в в течение 30 дней в дополнение к стандартной терапии (n = 30) или только к приему стандартной терапии (n = 30). Лечение начинали в течение 24 ч после развития инсульта. В конечной точке исследования — на 30-й день — у пациентов, получавших Церебролизин, наблюдалось улучшение по шкале общего клинического впечатления. Мышечная сила увеличивалась до более высокого уровня, чем во второй группе, с достоверным улучшением в рубриках «сгибание предплечья к плечу» и «соединение большого и указательного пальцев». Более того, Церебролизин уменьшал выраженность нарушений вибрационной чувствительности, стереогнозиса и дермолексии. Анализ компьютерной электроэнцефалограммы (ЭЭГ) выявил достоверное снижение отношения мощности и, следовательно, усиление ритма ЭЭГ в группе Церебролизина начиная с 7-го дня исследования и далее. На 30-й день уровень бодрствования был немного выше в группе применения Церебролизина по сравнению со второй группой. Достоверно лучшие результаты по краткой шкале оценки психического статуса наблюдались в группе Церебролизина для подрубрик «восприятие», «память» и «концентрация внимания и счет». В дополнение к этому в группе Церебролизина были отмечены более высокие баллы когнитивных функций в тесте на афазию ван Аллена, как в экспрессивную, так и в рецептивную стадии. Таким образом, Церебролизин улучшал двигательные функции, общий клинический статус, когнитивные функции и электрофизиологические параметры.

Исследование, выполненное Herrschaft (1998), включало 69 пациентов в возрасте 40–85 лет с первым острым ишемическим инсультом с клиническими симптомами супратенториального инфаркта или инфарктов в терминальных сосудах или пограничной зоне, который характеризовался умеренно тяжелыми неврологическими симптомами в соответствии с Канадской неврологической шкалой. Все пациенты были рандомизированы к приему Церебролизина 50 мл/день в/в (n = 35) или плацебо (n = 34) в течение 21 дня. Каждый пациент дополнительно получал пентоксифиллин 300 мг/день в/в в течение первых 10 дней, пентоксифиллин 600 мг два раза в день перорально и аспирин 500 мг два раза в день перорально до 90-го дня. Лечение инициировали в течение 48 ч после появления первых симптомов инсульта (в среднем 10,8 ± 10,4 ч для Церебролизина и 11,3 ± 10,5 ч для плацебо). Период активной терапии длился 21 день, затем за пациентами продолжили наблюдение до 90-го дня. При оценке эффективности лечения на 21-й день было выявлено улучшение двигательных функций по градуированной неврологической шкале: количество изменений в группе Церебролизина составило 54,1 %, в плацебо-группе — 46,4 %. Однако различия не были статистически достоверными. Оценка эффективности лечения на 90-й день выявила дальнейшее улучшение двигательных функций по градуированной неврологической шкале. Отчетливая тенденция к достоверным улучшениям на фоне лечения Церебролизином наблюдалась среди пациентов с левосторонним инсультом и более высоким уровнем тяжести в исходных условиях.

Z. Hong и соавт. (2005) провели исследование с участием 287 пациентов в возрасте 45–75 лет с острым ишемическим инсультом в бассейне каротидной артерии и умеренными/умеренно тяжелыми неврологическими симптомами по шкале инсульта Национального института здоровья (NIHSS). Все пациенты были рандомизированы к приему Церебролизина 50 мл/день в/в в течение 10 дней (n = 147) или только стандартной терапии (n = 140). Лечение инициировали в течение 48 ч после развития инсульта. Период активной терапии (конечная точка исследования) заканчивался на 28-й день.

Исходная демографическая и клиническая характеристика была сравнимой между обеими группами. В целом тенденции к снижению значений по шкале инсульта Национального института здоровья наблюдали в обеих терапевтических группах к 28-му дню исследования относительно исходного уровня, с достоверным преимуществом в пользу Церебролизина во всех контрольных точках (рис. 5). В конце исследования у пациентов из группы Церебролизина наблюдались достоверно лучшие результаты в отношении повседневной активности (шкала общего жизненного статуса) по сравнению с пациентами из второй группы.

Влияние Церебролизина на объем инфаркта по данным магнитно-резонансной томографии (МРТ) исследовали V.I. Skvortsova и соавт. (2004) в многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании 60 пациентов в возрасте 40–85 лет. Все пациенты перенесли первый острый ишемический инсульт с клиническими симптомами окклюзии средней мозговой артерии. Их рандомизировали к приему Церебролизина 10 мл/день в/в (n = 20), или 50 мл/день в/в (n = 20), или плацебо (n = 20) в течение 10 дней. Каждый пациент дополнительно получал аспирин 100 мг/день перорально в течение 10 дней. Лечение инициировали в течение 12 ч после появления первых симптомов инсульта. Первичной конечной точкой исследования был процент изменения объема инфаркта по данным МРТ с 3-го по 30-й день.

Исходная демографическая и клиническая характеристика была сравнима между обеими терапевтическими группами. Было выяснено, что доза Церебролизина 50 мл была наиболее эффективной и снижала объем инфаркта на 37 % по сравнению с 27 % в плацебо-группе и 26 % в группе с дозой Церебролизина 10 мл (рис. 6).

Аналогичные результаты были получены и в отношении неврологического исхода (шкала инсульта Национального института здоровья) и повседневной активности (индекс Бартел): наиболее высокий процент изменений от исходного уровня к 30-му дню наблюдался в группе пациентов, получавших 50 мл Церебролизина. Более того, 12 % пациентов в группе получавших 50 мл Церебролизина и 11 % пациентов — 10 мл Церебролизина достигали значения по шкале Ранкина, равного 0, что указывает на отсутствие резидуального дефицита, в то время как ни у одного пациента из плацебо-группы не было отмечено улучшения до этого уровня. И хотя ни одно из этих улучшений или значений показателей общего исхода не достигало статистической значимости, подобные данные указывают на дозозависимый характер действия Церебролизина, поскольку доза Церебролизина 50 мл описательно превосходила во всех отношениях плацебо, хотя такое превосходство не было отмечено для дозы Церебролизина 10 мл. Динамика лечебного эффекта с течением времени также свидетельствует о том, что доза Церебролизина 50 мл приводит к более быстрому восстановлению неврологических функций и повседневной активности.

W. Lang (2009) исследовал эффективность Церебролизина в комбинации с рекомбинантным тканевым активатором плазминогена (rt-PA) у 119 пациентов в возрасте 18–80 лет с ишемическим полушарным инсультом и легкими/умеренно тяжелыми симптомами. Rt-PA назначался в период первых 3 ч после появления симптомов. Лечение Церебролизином 30 мл/день в/в (n = 60) или плацебо (n = 59), длившееся 10 дней, начинали в течение 1 ч после тромболитической терапии. Антиагреганты и реологически активные средства были запрещены в течение 24 ч после развития инсульта. Первичной конечной точкой исследования служило значение по модифицированной шкале Ранкина к 90-му дню: количество пациентов без симптомов увеличивалось более быстро в группе Церебролизина и было наиболее выраженным на 5-й и 10-й день. Эти результаты были подтверждены при оценке доли пациентов, ответивших на лечение (респондеров) (рис. 7).

Более быстрое улучшение с течением времени в группе Церебролизина было отмечено также по шкале инсульта Национального института здоровья (рис. 8).

Среднее значение индекса Бартел составляло около 76 в обеих терапевтических группах к 90-му дню. В группе Церебролизина по этой шкале было больше респондеров (пациенты со значением ≥ 95 баллов из 100 возможных) на 5-й и 10-й день исследования. Результаты по шкале исходов Глазго были одинаковыми в обеих группах.

В многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование CASTA [35, 36] было включено 1067 пациентов в возрасте 18–85 лет с клиническим диагнозом острого полушарного ишемического инсульта. Локальный неврологический дефицит и исходное значение по шкале инсульта Национального института здоровья составляли 6–22 балла. Пациенты были рандомизированы к лечению Церебролизином 30 мл/день в/в (n = 527) или плацебо (n = 540) в течение 10 дней. Каждый пациент дополнительно получал аспирин 100 мг/день перорально до конца исследования (90-й день). Лечение инициировали в течение 12 ч после появления первых симптомов (в среднем 7,7 ± 6,0 ч для Церебролизина и 7,6 ± 3,7 ч для плацебо). В качестве первичной конечной точки исследования выступала комбинированная оценка изменений значений индекса Бартел, модифицированной шкалы Ранкина и шкалы инсульта Национального института здоровья к 90-му дню исследования.

В ходе предварительного анализа было показано, что обе группы пациентов не различались по исходным демографическим и клиническим характеристикам. Неожиданностью стал тот факт, что обе группы пациентов характеризовались большим числом случаев инсульта легкой и умеренной тяжести с медианой по шкале инсульта Национального института здоровья на уровне 9 баллов. Соответственно, к 90-му дню исследования для первичной конечной точки был получен «эффект насыщения», и исход исследования был нейтральным. При этом подгрупповой анализ, стратифицированный по значениям шкалы инсульта Национального института здоровья в исходных условиях, выявил некоторое превосходство Церебролизина над плацебо в подгруппе пациентов с исходным баллом по этой шкале > 12 (отношение шансов (ОШ) = 1,2724; 95% доверительный интервал (ДИ): 0,9719–1,6657), даже несмотря на малое количество участников (Церебролизин: n = 126; плацебо: n = 126) (рис. 9).

Еще одной неожиданностью стал тот факт, что время от начала развития инсульта до госпитализации было очень коротким — в среднем 5,6 ч в каждой из групп. Все вместе — много случаев с легким инсультом, очень быстрая госпитализация и оптимальная тактика ведения инсульта в лечебном учреждении — привели к нейтральным результатам исследования CASTA. Необходимо отметить, что, несмотря на подобные результаты, Церебролизин также показан для лечения легких инсультов, особенно с учетом хорошего клинического опыта применения данного лекарственного средства у таких пациентов. Более того, благодаря способности Церебролизина ускорять выздоровление после развития инсульта его с успехом применяют даже в случаях поздней госпитализации.

Таким образом, результаты вышеперечисленных исследований свидетельствуют об эффективности адъювантной терапии Церебролизином у пациентов с ишемическим инсультом в случаях как ранней, так и поздней госпитализации. Церебролизин ускоряет восстановление общих, неврологических и двигательных функций, когнитивных функций и повседневной активности, для него характерно быстрое начало действия и длительное поддержание лечебного эффекта в течение последующих недель. Эти данные свидетельствуют о том, что длительное или периодическое назначение Церебролизина после инсульта может приводить к более быстрому выздоровлению пациентов. Во всех вышеперечисленных исследованиях лечение Церебролизином было безопасным и хорошо переносилось, даже если данный препарат назначался в виде дополнительной терапии к rt-PA.

Применение Церебролизина у пациентов с геморрагическим инсультом

Три пилотных клинических испытания [41–43] были выполнены с целью исследовать эффективность и безопасность Церебролизина у пациентов с геморрагическим инсультом (Shi Y. (1990), Maksimova M. (2009) и Bajenaru O. (2010)). Пациенты в возрасте 35–85 лет получали Церебролизин в течение 6–12 ч [42], 48 ч [43] или 1–3 дней [41] после развития инсульта.

Исследование Y. Shi и соавт. [41] было нацелено на оценку эффективности и безопасности Церебролизина у пациентов с острой церебральной геморрагией, подтвержденной компьютерной томографией (КТ). Пациентов рандомизировали к приему Церебролизина 30 мл/день в/в (n = 41) или плацебо (n = 41) в течение 10–15 дней. Дополнительно пациенты получали дегидратационную и гомеостатическую терапию. Введение Церебролизина и плацебо начинали в течение 1–3 дней после развития инсульта. Клиническое обследование было выполнено до и после лечения. Эффективность лечения в отношении функционального дефицита оценивали по единому национальному стандарту, при этом было обнаружено достоверное превосходство Церебролизина над плацебо. У пациентов, получавших Церебролизин, также было зафиксировано большее увеличение повседневной активности: частота респондеров составила 68,3 % в группе Церебролизина и 51,2 % в плацебо-группе.

В исследовании O. Bajenaru [42] пациенты 40–85 лет с первым геморрагическим инсультом в области базальных ганглиев были рандомизированы к лечению Церебролизином 50 мл/сут в/в (n = 51) или плацебо (n = 49) в течение 10 дней. Лечение инициировали в течение 6 и 24 ч после появления первых симптомов, первичную конечную точку регистрировали на 21-й день. Результаты показали, что у пациентов из группы Церебролизина наблюдалось более быстрое улучшение по унифицированной неврологической шкале инсульта и набору нейропсихологических тестов (краткий синдромальный тест) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Лечение Церебролизином приводило также к более выраженному уменьшению объема кровоизлияния по данным стандартного КТ сканирования на 21-й день по сравнению с плацебо (рис. 10), что могло вносить вклад в более быстрое восстановление пациентов с геморрагическим инсультом.

Maksimova и соавт. [43] сообщают, что введение Церебролизина 30 мл в/в в течение 14 дней помогало эффективно бороться с супратенториальными интракраниальными кровоизлияниями. Результаты исследования свидетельствуют о более высокой эффективности и хорошей переносимости Церебролизина со статистически достоверными лечебными различиями по сравнению с плацебо в отношении общего балла по шкале инсульта Национального института здоровья, индекса Бартел и модифицированной шкалы Ранкина. В дополнение к этому у пациентов, получавших Церебролизин, наблюдалась тенденция к снижению объема внутричерепного кровоизлияния (13–15 см3 в группе Церебролизина по сравнению с 18–25 см3 в плацебо-группе по данным МРТ в T1-, T2- и FLAIR-режимах).

Для получения статистически достоверных доказательств эффективности Церебролизина при геморрагическом инсульте необходимо провести исследования с большим размером групп.

Церебролизин в лечении травматического повреждения головного мозга

Идеальный терапевтический подход при лечении травматического повреждения головного мозга должен сводиться к ограничению первичного повреждения и ранней идентификации возможных вторичных повреждений, поэтому неотъемлемой частью этой стратегии является нейропротекция, которая присуща Церебролизину.

Эффективность Церебролизина при травматическом поражении головного мозга изучалась в ряде пилотных исследований [46, 51–56]. Все они были выполнены как проспективные рандомизированные плацебо-контролируемые двойные слепые, за исключением открытых исследований, выполненных Alvarez и соавт. [54, 55] и Wong и соавт. [56]. Во всех случаях, за исключением работ He и соавт. [53] и Wong и соавт. [56], Церебролизин назначали в качестве дополнительной терапии к стандартной схеме лечения.

В исследовании Zhou и Yang [51] пациенты мужского и женского пола (n = 60) с острым травматическим повреждением головного мозга были рандомизированы к приему 20–30 мл Церебролизина в/в (n = 30) или плацебо (n = 30) в течение 10–15 дней. Каждый пациент помимо этого получал 20% маннитол 250 мл 2–4 раза в день и дексаметазон 10–20 мл/день в течение того же периода времени. Лечение инициировали в течение 24 ч после повреждения. После проведения лекарственной терапии у пациентов из группы Церебролизина наблюдалось достоверное улучшение по шкале комы Глазго по сравнению с пациентами из плацебо-группы. Аналогичные результаты были получены и в отношении вызванных потенциалов головного мозга, которые были наиболее выражены при легких повреждениях.

В дополнение к шкале комы Глазго Fei и соавт. [52] исследовали влияние Церебролизина на уровень свободных радикалов в плазме пациентов с травматическим повреждением головного мозга. Пациенты были рандомизированы к приему Церебролизина 10 мл/день в/в и традиционной терапии (n = 20) или только традиционной терапии (n = 20) в течение 7 дней. Традиционное лечение включало прием дегидратирующих, психоактивных и общих нейротропных средств. Лечение инициировали в течение 24 ч после повреждения. Период активной терапии заканчивался спустя 7 дней. Затем за пациентами наблюдали 6–9 месяцев.

По окончании курса лечения (7-й день) у большинства пациентов, получавших Церебролизин, было отмечено достоверное улучшение по шкале комы Глазго по сравнению со второй группой. Аналогичная картина наблюдалась и при повторном проведении анализа спустя 6–9 месяцев. Снижение уровня свободных радикалов к 7-му дню наблюдалось в обеих группах, но было наиболее выраженным в группе Церебролизина (p < 0,05). Активность супероксиддисмутазы — еще одного индикатора уровня свободных радикалов — была достоверно снижена в обеих группах в те же самые сроки.

He и соавт. [53] сообщили о результатах исследования пациентов (n = 63), получавших лечение Церебролизином 10–30 мл/день в/в (n = 48) или традиционную терапию (n = 34) в течение 4 недель. Традиционные средства включали эмбол, цитидиндифосфат-холин и энергизирующие смеси. Лечение начинали в течение 2–8 ч после повреждения. Период активной терапии заканчивался на 28-й день. Показателями эффективности лечения служили симптоматические изменения нервных нарушений и афазии.

Результаты исследования продемонстрировали более выраженное клиническое улучшение в группе Церебролизина по сравнению со второй группой, с достоверным влиянием на восстановление сознания, паралич, афазию и другие нарушения мозговых функций. Спустя 4 недели лечения у достоверно большего числа пациентов было отмечено улучшение в группе Церебролизина (93,7 %) по сравнению со второй группой (80,0 %) (рис. 11).

В исследовании, выполненном Konig и соавт. [46], пациенты были рандомизированы к приему Церебролизина 50 мл/день в/в (n = 22) или плацебо (n = 22) в течение 21 дня. Каждый пациент дополнительно получал 15% маннитол 500 мл/день и дексаметазон (стартовая доза 100 мг/день, с последующим снижением до 40 и 0 мг/день по ходу исследования). Лечение инициировали в течение 6 ч после повреждения. Показатели эффективности оценивали в течение 9 недель после повреждения. В соответствии со шкалой комы Глазго и шкалой общего клинического впечатления восстановление пациентов было более выраженным и более быстрым при лечении Церебролизином по сравнению с плацебо (p = 0,059) (рис. 12).

У пациентов, получавших Церебролизин, наблюдалось достоверное улучшение когнитивных функций по сравнению с плацебо-группой; наиболее выраженные изменения отмечены в течение первых двух недель после повреждения (рис. 13).

Положительное влияние Церебролизина на функциональное восстановление при назначении этого препарата в острой фазе после умеренного или тяжелого травматического повреждения головы было сообщено в исследовании, выполненном Wong и соавт. [56]. Пациенты получали Церебролизин 50 мл/день в/в (n = 21) в течение 20 дней. Лечение инициировали в течение 48 ч после повреждения. Длительность исследования для каждого пациента составила 6 месяцев. Полученные данные сравнивали с исторической когортой пациентов из больничной базы данных. Несмотря на то, что эта когорта представляла собой более молодую популяцию пациентов (35 лет против 64 лет в группе Церебролизина), у 42 % пациентов наблюдался хороший функциональный исход (значение по шкале комы Глазго 3–5 баллов) в обеих группах при проведении оценки спустя 6 месяцев после травмы.

В поисковом исследовании Alvarez и соавт. [54] изучали влияние Церебролизина на ЭЭГ-активность, когнитивные функции и клинический исход при под­остром травматическом повреждении головного мозга. Пациенты (n = 20) получали стабильную пероральную дозу цитиколина 500–1000 мг/день и перорально пирацетам 2,4–4,8 г/день, а также проходили длительную стандартизированную программу нейрореабилитации. Церебролизин (30 мл/день в/в) вводили в течение 4 недель, лечение начинали в течение 23–1107 дней после повреждения. Длительность исследования для каждого пациента составила 32 дня. Средняя исходная  оценка по шкале комы Глазго составила 6,1 балла. Показателями эффективности лечения выступали изменения по крат­кому синдромальному тесту, шкале комы Глазго и ЭЭГ. Их оценивали в исходных условиях, после лечения Церебролизином и спустя в среднем 3 месяца после лечения.

Введение Церебролизина приводило к достоверному снижению отношения мощности ЭЭГ ((6 + 0) / (a + b)). Активирующий эффект не зависел от длительности и тяжести болезни и снова возвращался к исходному уровню спустя 3 месяца. Достоверное улучшение по сравнению с исходным уровнем наблюдалось также в отношении клинического исхода (шкала комы Глазго) и когнитивных функций (краткий синдромальный тест), причем эффект был специфически направлен на скорость исполнительных функций и скорость обработки информации — наиболее поражаемые функции у пациентов с травматическим повреждением головного мозга. В ходе исследования была отмечена достоверная корреляция между когнитивными функциями (краткий синдромальный тест) и ЭЭГ (величина отношения мощности), причем оба параметра улучшались при введении Церебролизина.

Изменения количественной ЭЭГ, отношения мощности и их корреляция с тяжестью травматического повреждения головного мозга были оценены в следующей работе Alvarez и соавт. [55]. В ходе исследования 39 пациентов получали стабильную пероральную дозу цитиколина 500 мг/день, пирацетам 2,4–3,2 г/день и проходили длительную стандартизированную программу нейрореабилитации. Церебролизин (30 мл/день в/в) вводили в течение 4 недель, лечение начинали в среднем спустя 21 месяц после повреждения. Длительность исследования для каждого пациента составила 30 дней. Среднее значение по шкале комы Глазго в исходных условиях составило 5,4 балла. Когнитивные функции были оценены по краткому синдромальному тесту. Количественную ЭЭГ оценивали в подгруппе пациентов (n = 20; исходное значение по шкале комы Глазго 5,3 балла) в среднем за 2 месяца до включения в исследование, в момент включения в исследование (исходный уровень), сразу после окончания лечения Церебролизином и спустя 3 месяца. Данные количественной ЭЭГ на фоне лечения Церебролизином сравнили с данными 1-летнего наблюдения за контрольной группой (n = 20), получавшей цитиколин или пирацетам, но не Церебролизин (исходное значение по шкале комы Глазго 5,5 балла).

Анализ количественной ЭЭГ выявил достоверные длительные улучшения частоты и достоверное снижение отношения мощности у пациентов с умеренным и тяжелым травматическим повреждением головного мозга во время восстановительного периода, причем в наибольшей степени они были выражены спустя 2 года после повреждения (рис. 14). У пациентов, получавших Церебролизин, улучшение биоэлектрической активности головного мозга наблюдалось уже спустя 1 месяц лечения и не зависело от тяжести и длительности болезни.

Очень важно, что эти активирующие эффекты коррелировали с улучшением когнитивных функций при выполнении задач на внимание и память, что указывает на существование более длительного временного окна для осуществления успешного терапевтического вмешательства при травматическом повреждении головного мозга, нежели общепринятые 6–12 месяцев.

Таким образом, вышеприведенные исследования свидетельствуют об эффективности адъювантной терапии Церебролизином в острую и последующую фазы травматического повреждения головного мозга. У пациентов, получавших Церебролизин, наблюдался достоверный положительный эффект в отношении восстановления сознания, уменьшения выраженности паралича и афазии и коррекции других мозговых нарушений [53]. Церебролизин оказывал активирующее влияние на мозг и улучшал когнитивные функции, независимо от тяжести повреждения и временного окна между повреждением и лечением [54, 55]. Церебролизин достоверно улучшает клинический исход [54, 56], с более быстрым и более выраженным эффектом по сравнению с плацебо-группой [46, 51, 52]. Эти данные свидетельствуют о том, что Церебролизин приводит к более быстрому восстановлению после травматического повреждения головного мозга, что позволяет раньше начинать реабилитацию и таким образом уменьшать количество дней госпитализации.

Безусловно, в дальнейшем необходимо проводить дополнительные клинические исследования с вовлечением большего количества пациентов, однако уже сегодня можно сделать вывод о том, что Церебролизин, действующий подобно нейротрофическим факторам, безопасен и потенциально эффективен при остром ишемическом и геморрагическом инсульте и травматическом повреждении головного мозга.


Bibliography

1. World Development Report. Investing in Health. — Oxford: Oxford University Press, 1993.

2. Bogousslavsky J. Stroke prevention by the practitioner // Cerebrovasc. Dis. 1999, 9 (Suppl. 4): 1-70.

3. Pendlebury S.T., Rothwell P.M. Prevalence, incidence, and factors associated with pre-stroke and post-stroke dementia: A systematic review and meta-analysis // Lancet Neurol. 2009, 8(11): 1006-18.

4. Payne K.A., Huybrechts K.F., Caro J.J., Craig Green T.J., Klittic W.S. Long term cost-of-illness in stroke. An international review // Pharmacoeconomics. 2002, 20(12): 813-25.

5. Rosamond W., Flegal K., Furie K. et al. Heart disease and stroke statistics-2008 update: A report from the American Heart Association Statistics Committee and Stroke Statistics Subcommittee // Circulation. 2008, 117(4): e25-146.

6. Adams H.P. Jr., Bendixen B.H., Kappelle L.J. et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke. Definitions for use in a

multicenter clinical trial. TOAST. Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment // Stroke. 1993, 24(1): 35-41.

7. Davis S., Lees K., Donnan G. Treating the acute stroke patient as an emergency: Current practices and future opportunities // Int. J. Clin. Pract. 2006, 60(4): 399-407.

8. Hacke W., Brott T., Caplan L. et al. Thrombolysis in acute ischemic stroke: controlled trials and clinical experience // Neurology. 1999, 53 (Suppl. 4): S3-14.

9. Butcher K., Parsons M., Baird T. et al. Perfusion thresholds in acute stroke thrombolysis // Stroke. 2003, 34(9): 2159-64.

10. De Keyser J., Sulter G., Luiten P.G. Clinical trials with neuroprotective drugs in acute ischemic stroke // Trends Neurosci. 1999, 22(12): 535-40.

11. Clark W.M., Wechsler L.R., Sabounjian R.N., Schwiderski U.E. A phase III randomized efficacy trial of 2000 mg citicoline in acute ischemic stroke patients // Neurology. 2001, 57(9): 1595-602.

12. Sacco R.L., DeRosa J.T., Clarke Haley E. et al. Glycin antagonist in neuroprotection for patients with acute stroke // JAMA. 2001, 285(13): 1719-28.

13. Martinez Vila W., Siera P.I. Current status and perspectives of neuroprotection in ischemic stroke // Cerebrovasc. Dis. 2001, 11 (Suppl. 1): 60-70.

14. Kawamata T., Dietrich W.D., Schallert T., Gotts J.E. et al. Intracisternal basic fibroblast growth factor enhances functional recovery and up-regulates the expression of a molecular marker of neuronal sprouting following focal cerebral infarction // Proc. Natl Acad. Sci USA. 1997, 94(15): 8179-84.

15. Schaebitz W.R., Schwab S., Spranger M., Hacke W. Intravascular brain derived neurotrophic factor reduces infarct size after focal cerebral ischemia in rats // J. Cereb. Blood Flow Metab. 1997, 17(5): 500-6.

16. Lin S.Z., Hoffer B.J., Kaplan P., Wang Y. Osteogenic protein-1 protects against cerebral infarction induced by MCA ligation in rats // Stroke. 1999, 30(1): 126-33.

17. Hartbauer M., Hutter-Paier B., Windisch M. Cerebrolysin on the outgrowth and protection of processes of cultured brain neurons // J. Neural Transm. 2001, 108(5): 581-92.

18. Reinprecht I., Gschanes A., Windisch M., Fachbach G. Two peptidergic drugs increase the synaptophysin immunoreactivity in brains of 24-month-old rats // Histochem. J. 1999, 31(6): 395-401.

19. Windholz E., Gschanes A., Windisch M., Fachbach G. Two peptidergic drugs increase the synaptophysin immunoreactivity in brains of 6-week-old rats // Histochem. J. 2000, 32(2):79-84.

20. Tatebayashi Y., Lee M.H., Li L., Iqbal K., Grundke-Iqbal I. The dentate gyrus neurogenesis: A therapeutic target for Alzheimer’s disease // Acta Neuropathol. 2003, 105(3): 225-32.

21. Zhang C., Chopp M., Cui Y. et al. Cerebrolysin enhances neurogenesis in the ischemic brain and improves functional outcome after stroke // J. Neurosci. Res. 2010, 88(15): 3275-81.

22. Schwab M., Antonow-Schlorke I., Zwiener U., Bauer R. Brain-derived peptides reduce the size of cerebral infarction and loss of MAP2 immunoreactivity after focal ischemia in rats // J. Neural Transm. Suppl. 1998, 53: 299-311.

23. Frey W. Treatment of Stroke with Intravenous and Intranasal Cerebrolysisn // Ebewe Pharma Res. Report, 2002: 1-22.

24. Ren J.M., Sietsma D., Qiu S., Moeesler H., Finklestein P. Cerebrolysin enhances functional recovery following focal cerebral infarction in rats // Restorat. Neurol. Neurosci. 2007, 25(1): 25-31.

25. Maas A.I.R., Steyerberg E.W., Murray G.D., Bullock R., Baethmann A., Marshall L.F., Teasdale G.M. Why have recent trials of neuroprotective agents in head injury failed to show convincing efficacy? A pragmatic analysis and theoretical considerations // Neurosurg. 1999, 44: 1286-98.

26. Golden Z., Golden C.J. Impact of brain injury severity on personality dysfunction // Int. J. Neurosci. 2003, 113(5): 733-45.

27. Conte V., Royo N.C., Shimizu S. et al. Neurotrophic factors: Pathophysiology and therapeutic applications in traumatic brain injury // Eur. J. Trauma. 2003, 29: 335-55.

28. Abdelaziz O.S., Elbanna Y.M., Elnaggar A.M., Mourad C.M. Effects of neuropeptide derivate FPF 1070 (cerebrolysin) administration on experimental acute spinal cord injury // Pan. Arab J. Neurosurg. 2007, 11: 51-61.

29. Haninec P., Dubovy P., Samal F., Houstava L., Stejskal L. Reinnervation of the rat musculocutaneous nerve stump after its direct reconnection with the C5 spinal cord segment by the nerve graft following avulsion of the ventral spinal roots: A comparison of intrathecal administration of brain-derived neurotrophic factor and Cerebrolysin // Exp. Brain Res. 2004, 159(4): 425-32.

30. Muresanu D.F. Cerebrolysin treatment efficacy study in middle cerebral artery ischemic stroke patients // Cerebrolysin — Therapeutical Effects in Vascular Dementia and Stroke. — Cluj-Napoca: Casa Cartii de Stiinta, 1999.

31. Hong Z., Zhu G-X., Chen H-B. et al. The clinical efficacy of Cerebrolysin in the treatment of acute ischemic stroke // Chin. J. Geriatr. Heart Brain Vessel Dis. 2005, 7: 331-3.

32. Skvortsova V.I., Stakhovskaia L.V., Gubskii L.V., Shamalov N.A., Tikhonova I.V., Smychkov A.S. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of Cerebrolysin safety and efficacy in the treatment of acute ischemic stroke // Zh. Nevrol. Psikhiatr. im. S.S. Korsakova. 2004, 51-5.

33. Haffner Z., Javor L., Windisch M., Gmeinbauer R. Cerebrolysin in acute ischemic stroke. 31st Int Danube Symp. Neurological Sci. Continuing Ed. (Aug 25–29, Szeged, Hungary), 1999.

34. Lang W. A prospective, randomized, placebo-controlled, double-blind trial about safety and efficacy of combined treatment with Alteplase (rt-PA) and cerebrolysin in acute ischemic stroke. Ebewe data on file, 2009.

35. Hong Z., Moessler H., Bornstein N., Brainin M., Heiss W.D., CASTA-Investigators. A double-blind, placebo-controlled, randomized trial to evaluate the safety and efficacy of Cerebrolysin in patients with acute ischaemic stroke in Asia CASTA // Int. J. Stroke. 2009, 4(5): 406-12.

36. Heiss W.D., Brainin M., Bornstein N.M., Tuomilehto J., Hong Z., for the Cerebrolysin Acute Stroke Treatment in Asia (­CASTA) Investigators. Cerebrolysin in patients with acute ischemic stroke in Asia: Results of a double-blind, placebo-controlled, randomized trial // Stroke. 2012, 43(3): 630-6.

37. Herrschaft H. Wirksamkeit von Cerebrolysin bei akutem ischamischem Hirninfarkt. Clinical study report. Interner Studienbericht Ebewe, 1998.

38. Ladurner G., Kalvach P., Mossler H.; Cerebrolysin Study Group. Neuroprotective treatment with Cerebrolysin in patients with acute stroke: A randomised controlled trial // J. Neural Transm. 2005, 112(3): 415-28.

39. Shamalov N.A., Stakhovskaia L.V., Burenchev D.V. et al. The effect of cerebrolysin in dosage 50 ml on the volume of lesion in ischemic stroke // Zh. Nevrol. Psikhiatr. Im. S.S. Korsakova. 2010, 110 (12, Pt. 2): 34-7.

40. Haffner Z., Gmeinbauer R., Moessler H. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial with cerebrolysin in acute ischemic stroke // Cerebrovasc. Dis. 2001, 11(4): 76.

41. Shi Y., Shuju D. et al. Clinical studies with cerebrolysin in the treatment of acute cerebral hemorrhage // Chin. J. Nervous Mental Dis. 1990, 16: 228-30.

42. Bajenaru O., Tiu C., Moessler H., Antochi F., Muresanu D., Popescu B.O., Novak P. Efficacy and safety of Cerebrolysin in patients with hemorrhagic stroke // J. Med. Life. 2010, 3(2): 137-43.

43. Maksimova M., Briukhov V.V., Timerbaeva S.L. et al. Effectiveness of cerebrolysin in hypertensive supratentorial intracranial hemorrhages: Results of a randomized triple blind placebo-controled study // Zh. Nevrol. Psikhiatr. im. S.S. Korsakova. 2009, 109: 20-6.

44. Henry J.D., Phillips L.H., Cranfold J.R. et al. Theory of mind following traumatic brain injury: the role of emotion recognition and executive function // Neuropsychologica. 2006, 44:1623-8.

45. Sosin D.M., Sniezek J.E., Thurman D.J. Incidence of mild and moderate brain injury in the United States // Brain Inj. 1991, 10(1): 47-54.

46. Konig P., Wannders R., Witzmann A. et al. Cerebrolysin in traumatic brain injury — a pilot study of a neurotrophic and neurogenic agent in the treatment of acute traumatic brain injury // J. Neurol. Neurochirurgie Psychiatrie. 2006, 7: 12-20.

47. Kraus J.V., MacArthur D.L. Epidemiologic aspects of brain injury // Neurol. Clinics. 1996, 14: 435-50.

48. Greenspan A.I., Wrigley J.M., Kresnow M. et al. Factors influencing failure to return to work due to traumatic brain injury // Brain Inj. 1996, 10(3): 207-18.

49. Brooks A., Lindstrom J., McCray J. Cost of medical care for a population-based sample of persons surviving traumatic brain injury // J. Health Trauma. Rehabil. 1995, 10: 1-13.

50. Daniels J.P. Traumatic brain injury: Choosing drugs to assist recovery // Fam. Practice. 2006, 5: 5.

51. Zhou D., Yang S. Effect of cerebrolysin on acute brain injury patients // Zhong Hua Chuang Shang. 1993, 9: 289-90.

52. Feim Z., Yim S. Change of free radicals in the plasma of patients with craniocerebral trauma and therapeutical effect of cerebrolysin // Chinese J. Nervous Mental Dis. 1992, 18: 6-10.

53. He J., Fan J., Geng S. Efficacy of cerebrolysin in acute brain trauma // Chinese J. Clin. Practical Med. 2002, 4: 71-2.

54. Alvarez X.A., Sampedro C., Perez P. et al. Positive effects of cerebrolysin on electroencephalogram slowing, cognition and clinical outcome in patients with postacute traumatic brain injury: An exploratory study // Int. Clin. Psychopharmacol. 2003, 18(5): 271-8.

55. Alvarez X.A., Sampedro C., Figueroa, J. et al. Reductions in qEEG slowing over 1 year an after treatment with cerebrolysin in patients with moderate-severe traumatic brain injury // J. Neural Transm. 2008, 115(5): 683-92.

56. Wong G.K.C., Zhu X.L., Poon W.S. Beneficial effect of cerebrolysin on moderate and severe head injury patients: Result of a cohort study // Acta Neurochir. 2005, 95 (Suppl.): 59-60.

Similar articles

Authors: Plosker G.L., Adis, a Wolters Kluwer Business, Auckland, New Zealand; Gauthier S., McGill Center for Studies in Aging, Montreal, Quebec, Canada
International neurological journal 2 (32) 2010
Date: 2010.08.05
Categories: Neurology
Authors: О.А. Громова, И.Ю. Торшин, Российский центр «Нейробиология» Института микроэлементов ЮНЕСКО, ГОУ ВПО «Ивановская государственная медицинская академия МЗ РФ»
"News of medicine and pharmacy" Неврология и психиатрия (277) 2009 (тематический номер)
Date: 2009.05.15
Authors: А.В. Савустьяненко, к.м.н., Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"News of medicine and pharmacy" 21 (349) 2010
Date: 2011.01.11

Back to issue