Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Emergency medicine" 6(13) 2007

Back to issue

Апротинин: безопасность применения в хирургической практике

Authors: И.И. Дементьева, М.А. Чарная, Ю.А. Морозов, ГУ РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН, г. Москва

Categories: Medicine of emergency, Surgery

Sections: Specialist manual

print version

Вопрос выбора оптимальных фармакологических препаратов для стабилизации гемостаза и уменьшения кровопотери во время и после обширных хирургических вмешательств, в том числе и операций в условиях искусственного кровообращения (ИК), по-прежнему остается актуальным. Применение в этих целях апротинина способствует снижению интра- и послеоперационной кровоточивости, а также объема и частоты использования препаратов донорской крови [2, 4].

Препарат получают из легких крупного рогатого скота. Апротинин принадлежит к группе естественных ингибиторов и обладает широким спектром действия: за счет ингибирования калликреина и трипсина вмешивается в кининовую систему; калликреина и факторов свертывания — в свертывающую систему крови; плазмина — в фибринолитическую систему, а благодаря ингибированию калликреина и плазмина — в систему комплемента [3]. Полагают, что основной гемостатический механизм апротинина связан с непосредственной или косвенной защитой тромбоцитов на молекулярном уровне. Также возможен специфический эффект препарата на мембрану тромбоцитов, что выражается в сохранении функциональной активности (адгезии и агрегации) тромбоцитов. Поскольку апротинин не является антитромбином, он не влияет на превращение фибриногена в фибрин под воздействием тромбина, и таким образом не происходит полного ингибирования свертывания. Ингибируя внутренний механизм коагуляции, препарат не активирует свертывание и не стимулирует фибринолиз, следовательно, не вызывает потребления факторов свертывания [27].

В основе антифибринолитического действия апротинина лежит процесс непосредственного ингибирования протеолитически активного плазмина и торможения активации плазмина. Оказывая непосредственное влияние на плазмин, апротинин тем самым предохраняет от лизиса не только фибрин и фибриноген, но и другие факторы свертывания — факторы V, VIII, L2-глобулин.

Как правило, апротинин хорошо переносится больными. В 1966 г. Н.W. Вumm и соавт. [8] представили обзор по использованию препарата у 2373 больных. Основные осложнения, которые были зарегистрированы, — это тромбофлебиты, кожные высыпания, кратковременное снижение АД. В двух случаях отмечены шокоподобные реакции. Чаще всего они встречаются при неоднократном введении препарата (до 4,5 %), поэтому повторно использовать апротинин рекомендуется не раньше чем через 6 мес. после его предыдущего применения [11]. D. Peters и S. Noble [28] приводят данные, что гиперчувствительные реакции на первичное введение апротинина возникают в 0,1–0,6 % случаев. Анализируя публикации за 40-летний период применения апротинина в хирургической практике, W. Bеierlein и соавт. [7] выявили сообщения только о 124 случаях анафилактических реакций на введение препарата. По данным авторов, риск гиперчувствительных реакций на апротинин при повторном его использовании составляет 2,8 %. J. Wеipеrt и соавт. [37] показали, что у 50 % пациентов, получавших апротинин в больших дозировках, через 3 мес. после операции в крови появляются IgG-антитела к апротинину.

Образованием IgE-антител к апротинину обусловлены аллергические реакции немедленного типа. Имеются сообщения о возникновении в отдельных случаях после лечения апротинином анафилактического шока даже со смертельным исходом [10].

С целью профилактики аллергических реакций на апротинин, особенно при повторном применении препарата, рекомендуется использование Н12-блокаторов [11].

В РНЦХ им. акад. Б.В. Петровского РАМН апротинин в дозах от 1 до 6 млн ЕИК широко используется при операциях в условиях ИК с 1991 г. Среди пациентов, получавших препарат, у 24 % в анамнезе имелись указания на поливалентную аллергию. Мы наблюдали реакцию на его введение лишь у 1 больного, причем аллергический анамнез до операции у него отсутствовал. Нежелательный эффект действия апротинина проявился лишь покраснением кожных покровов; нарушений гемодинамики и дыхания не было. После прекращения инфузии препарата, введения гормонов и антигистаминных средств состояние больного нормализовалось. Единичный случай реакции на апротинин и отсутствие каких-либо нежелательных последствий при его введении даже у больных, имеющих склонность к аллергии, позволяет заключить, что использование апротинина в дозе до 6 млн ЕИК является безопасным методом терапии при проведении операций в условиях ИК [2].

В 2006 г. в журнале «The New England Journal of Medicine» появилась статья D.Т. Mangano и соавт. [24], посвященная результатам мультицентрового исследования взаимосвязи между применением антифибринолитиков во время кардиохирургических операций и развитием послеоперационных осложнений. Авторы приводят данные о том, что интраоперационное использование апротинина в отличие от аминокапроновой и транексамовой кислот ассоциировалось со значительным увеличением риска развития почечной недостаточности (в 2 раза), инсульта или энцефалопатии (в 2,8 раза), инфаркта миокарда или сердечной недостаточности (на 55 %).

Эта работа вызвала бурную дискуссию среди специалистов, в течение многих лет работающих с апротинином. В частности, J.H. Levy и соавт. [23] в комментарии к статье D.T. Mangano на основании своего 15-летнего опыта применения апротинина при операциях на сердце говорят о безопасности препарата, а результаты, полученные вышеупомянутыми авторами, считают некорректными. О безопасности применения апротинина на основании результатов рандомизированного плацебо-контролируемого исследования более чем у 5000 пациентов, перенесших аортокоронарное шунтирование (АКШ), сообщает также L. Engles [13].

Поскольку апротинин способствует стабилизации гемостаза и снижению послеоперационной кровопотери, высказывались опасения относительно возможного раннего тромбоза венозных аортокоронарных шунтов или мелких ветвей коронарных артерий [28]. Это является одной из причин рецидива стенокардии или развития инфаркта миокарда. По результатам экспериментальной работы S. Ulkеr и соавт. [36], интраоперационное использование апротинина в высоких дозах может ингибировать брадикининопосредованную вазодилатацию коронарных сосудов и избирательно блокировать синтез NO в эндотелии, что повышает риск послеоперационного тромбообразования в шунтах.

К. Hashimoto и соавт. [18] не выявили разницы в частоте тромбозов как артериальных, так и венозных коронарных шунтов в группах с использованием апротинина в дозах до 2 млн ЕИК и без него. В двойном слепом рандомизированном исследовании М. Klein и соавт. [19] на основании анализа изменений ЭКГ, уровня специфических ферментов крови и клинической картины показали, что введение апротинина при операциях АКШ не приводило к увеличению частоты развития инфарктов миокарда. Метаанализ 35 рандомизированных плацебо-контролируемых исследований у 3879 больных с АКШ показал, что использование апротинина не ассоциировалось с повышенным риском развития инфаркта миокарда [31]. В работе D.M. Cosgrovе и соавт. [9] приводятся данные о большей частоте инфарктов миокарда при применении апротинина (12,4 %) по сравнению с плацебо (7,1 %). Хотя при аутопсии тромбозы венозных шунтов регистрировались у 50 % пациентов с апротинином, авторы считают, что это было обусловлено не введением апротинина, а неадекватной гепаринизацией. Тем не менее нам встретилось одно сообщение об интраоперационном коронарном тромбозе, обусловленном введением апротинина [6].

При оценке влияния препарата на частоту возникновения тромбоза венозных шунтов мы обследовали 170 больных спустя 12 мес. после операции множественного АКШ в условиях ИК и холодовой кардиоплегии. 63 больных 1-й группы интраоперационно получали пролонгированную инфузию апротинина в дозе 2 млн ЕИК, 42 пациента 2-й группы — апротинин в дозе 6 млн ЕИК. 65 пациентам 3-й группы апротинин не вводили (контрольная группа). Для оценки состояния шунтов использовали коронаровентрикулографию, допплерографию шунтов, компьютерную томографию с шунтографией. Тромбоз венозных шунтов выявлен в целом у 6 (3,5 %) пациентов; в 1-й группе — у 2 (3,2 %), во 2-й группе — у 2 (4,8 %), в 3-й группе — у 2 (3,1 %). На основании полученных результатов был сделан вывод, что использование апротинина в дозе до 6 млн ЕИК во время операций АКШ не приводит к увеличению частоты возникновения тромбозов венозных шунтов [1]. По-видимому, состояние гемостаза не достигает такого уровня, при котором может возникнуть тромбоз коронарных артерий. Более того, апротинин защищает миокард от ишемии благодаря ингибированию выброса лизосомальных ферментов и сохранению биохимической целостности клетки.

Данные экспериментальной работы J. Gurevitch и соавт. [17] и клинического исследования Н.P. Wendel и соавт. [38] свидетельствуют, что апротинин улучшает восстановление сократимости миокарда и способствует меньшему его повреждению после ишемии и реперфузии, что подтверждается более низкими уровнями тропонина Е, МВ-фракции крeатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы. Аналогичные результаты приводят и А.Г. Яворовский и соавт. [5]. Вместе с тем использование апротинина при кардиохирургических операциях в условиях ИК не приводило к достоверному снижению частоты нарушений ритма в послеоперационном периоде — мерцания или трепетания предсердий [16].

В обзоре J.M. Murkin [26] приведены результаты 2 независимых рандомизированных плацебо-контролируемых исследований по оценке влияния апротинина на развитие цереброваскулярных осложнений после операций в условиях ИК, в которых было показано, что применение препарата достоверно снижало количество интраоперационных инсультов. Это согласуется и с данными Р.К. Smith и L.Н. Muhlbaier [35].

J.H. Levy и соавт. [22] проанализировали частоту развития инсультов при проспективном рандомизированном изучении различных дозировок и способов введения апротинина у 287 пациентов с АКШ. После операции инсульт возник у 6 (2,1 %) пациентов, причем из них 5 получали плацебо, а у 1 больного апротинин вводили только в первичный объем заполнения аппарата ИК.

В экспериментальной работе К. Durgut и соавт. [12] выявили, что апротинин при операциях с ИК обладает церебропротективным эффектом. Эти результаты нашли свое подтверждение и в клинике. При ретроспективном анализе результатов 1524 кардиохирургических операций у лиц с высоким риском развития послеоперационного инсульта R.J. Frumento и соавт. [15] показали, что использование апротинина в больших дозах снижает частоту развития инфаркта мозга. Сходные данные приводят A. Sedrakyan и соавт. [31].

Анализируя данные литературы за последние 10 лет, мы не выявили ни одной публикации, кроме работы D.Т. Mangano и соавт. [24], в которой имелись бы указания на взаимосвязь между введением апротинина и развитием инфарктов миокарда или мозга.

Учитывая, что 90 % апротинина выводится почками, еще в самом начале внедрения препарата в клиническую практику высказывались опасения, что он может оказывать негативное влияние на функцию почек [20, 33].

В работах последних лет приводятся неоднозначные результаты по этому вопросу. Так, A. Fauli и соавт. [14], изучая экскрецию β-глюкозаминидазы и α1-микроглобулина как маркеров повреждения почечных структур у больных при операции АКШ в условиях ИК, получавших апротинин в дозе 2 и 6 млн ЕИК, выявили значительное eе увеличение и сделали вывод, что причиной почечной дисфункции явилось использование апротинина [14]. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [3] показано, что значительный интраоперационный диурез, наблюдаемый у больных, которые получали во время операции апротинин в дозе 6 млн ЕИК, не оказывал отрицательного влияния на функциональное состояние почек. Ионо-, водовыделительная и концентрационная функции почек во время операции были более сохранны в группе пациентов, получавших апротинин. В раннем послеоперационном периоде ренальная дисфункция чаше развивалась у больных контрольной группы. При этом нормализация функционального состояния почек в этой группе была более медленной, чем у больных, получавших апротинин. Аналогичные результаты об отсутствии отрицательного влияния апротинина на почечную функцию приводят и I.A. Regragui и соавт. [29], A. Schweizer и соавт. [30], Е.L. Gillespie и соавт. [16].

J.Н. Lemmer и соавт. [21] провели исследование влияния 3 схем введения апротинина на функцию почек при операциях АКШ в условиях ИК. В послеоперационном периоде почечная дисфункция развилась у 1 больного в группе, в которой апротинин добавляли только в первичный объем заполнения аппарата ИК, и у 1 пациента группы плацебо. Повышение концентрации креатинина крови отмечено в 10 % случаев в группе с высокой и в  7 % — в группе с низкой дозой апротинина. При введении апротинина только в первичный объем заполнения аппарата ИК это увеличение наблюдалось у 8 % пациентов. Аналогичные результаты регистрировали и в группе плацебо.

В исследовании D.M. Cosgrove и соавт. [9] выявлено, что повышение креатинина более 0,5 мг/мл отмечалось у 25, 20 и 18 % пациентов, которые получали апротинин в высокой или низкой дозе или плацебо соответственно. Эти различия не были статистически достоверными.

P.W. Seigne и соавт. [32] сообщают, что низкие дозы апротинина достоверно снижают потребность в переливании крови и ее компонентов при операциях на аорте в условиях глубокой гипотермии и циркуляторного ареста, а его использование не ассоциировалось с ренальной недостаточностью. Аналогичные данные приводят и С.Т. Mora Mangano и соавт. [25].

A. Sedrakyan и соавт. [31] провели метаанализ 35 исследований применения апротинина при операциях АКШ у 3879 больных. Авторы заключили, что использование апротинина не ассоциировалось с повышением или снижением риска развития почечной недостаточности (RR 1,01; 95% СI 0,55–1,83).

Мы изучили состояние функции почек у 212 кардиохирургических больных, которые были разделены на группы: 1-я группа (62 пациента, ИК 89,8 ±  10,0 мин, температура 31,9 ± 1,1 °С) получала ε-аминокапроновую кислоту в дозе 20 г, 2-я группа (80 больных, ИК 105,8 ± 13,6 мин, температура 31,8 ± 1,2 °С) — апротинин в дозе 25 000 ЕИК (общая доза — 2–4 млн ЕИК), 3-я группа (35 пациентов, ИК 134,4 ± 22,0 мин, температура 30,0 ± 1,3 °С) — апротинин в дозе 76 000 ЕИК (общая доза — 6 млн ЕИК), 4-я группа (35 больных) — операции без ИК, апротинин в дозе 25 000 ЕИК. Почечная дисфункция в раннем послеоперационном периоде в 1-й группе выявлялась в 27 %, во 2-й группе — в 17 %, в 3-й группе — в 11,1 % случаев. В 4-й группе нарушения функции почек регистрировались у 8,9 % больных. На основании полученных данных мы сделали вывод, что на развитие почечной дисфункции в большей степени влияет само ИК независимо от температурного режима. Интраоперационное использование апротинина в дозах от 2 до 6 млн ЕИК не сопровождается увеличением частоты возникновения почечной дисфункции в раннем послеоперационном периоде.

В последние годы апротинин стали широко применять при различных обширных хирургических вмешательствах, связанных с высоким риском интра- и послеоперационных кровотечений, например при трансплантации печени, протезировании крупных суставов, нейрохирургических операциях на головном и спинном мозге [4]. Во всех публикациях по этому вопросу отмечалась высокая эффективность препарата в снижении кровоточивости, объемов гемотрансфузий, и ни в одной работе мы не встретили указаний на увеличение частоты тромбозов глубоких вен при использовании апротинина. Так, например, Т. Shiga и соавт. [34], проанализировав результаты 13 исследований применения апротинина у 506 пациентов с обширными ортопедическими операциями, показали, что апротинин снижает интра- и послеоперационную кровопотерю, потребность в переливаниях эритроцитарной массы. Авторы особо подчеркивают, что инфузия апротинина не сопровождалась увеличением частоты возникновения тромбозов глубоких вен.

Таким образом, приведенные данные литературы и результаты собственных исследований позволяют сделать заключение, что использование апротинина при операциях с высоким риском развития геморрагических осложнений не приводит к увеличению частоты развития инфарктов миокарда и мозга, тромбозов глубоких вен и почечной дисфункции. Для профилактики аллергических реакций на апротинин его следует применять не ранее 6 мес. после предыдущего введения, а при необходимости использовать Н12-блокаторы.

Печатается в сокращении


Bibliography

1. Дементьева И.И., Чарная М.А., Кротовский А.Г. и др. // VIII Всероссийский съезд сердечно-сосудистых хирургов. — М., 2002. — С. 89.

2. Дементьева И.И., Чарная М.А., Морозов Ю.А. Применение трасилола в кардиохирургии: Метод. рекомендации. — М., 2003.

3. Чарная М.А. Патофизиологические аспекты применения больших доз апротинина при операциях с искусственным кровообращением: Автореф. дис... канд. биол. наук. — М., 1993.

4. Чарная М.А., Дементьева И.И. // Хирургия. — 2005. — № 11. — С. 71-76.

5. Яворовский А.Г., Грекова Н.А., Зюляева Т.П. и др. // Грудная и серд.-сосуд. хир. — 2003. — № 3. — С. 53-57.

6. Alvarez J.M., Chandraratna H., Newman M.A., Levy J.H. // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. — 1999. — Vol. 13, № 5. — P. 623-628.

7. Beierlein W., Scheule A.M., Dietrich W., Ziemer G. // Ann. Thorac. Surg. — 2005. — Vol. 79, № 2. — P. 741.

8. Bumm H.W., Hindermann J., Duerr W., Dressler S. // Zbl. Chir. — 1966. — Bd. 91. — S. 1029.

9. Cosgrove D.M., Heric В., Lytle B.W. et al. // Ann. Thorac. Surg. — 1992. — Vol. 54, № 6. — P. 1031-1036.

10. Diefenbach C., Abel M., Limpers B. et al. // Anesth. Analg. — 1995. — Vol. 80. — P. 830-831.

11. Dietrich W., Spath P., Ebell A. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1997. — Vol. 113. — P. 194-201.

12. Durgut K., Hosgor K., Gormus N. et al. // Perfusion. — 2004. — Vol. 19, № 2. — P. 101-106.

13. Englеs L. // Am. J. Health Syst. Pharm. — 2005. — Vol. 62, № 18 (Suppl. 4). — P. S9-S14.

14. Fauli A., Gomar C., Campistol J.M. et al. // Eur. J. Anaesthesiol. — 2005. — Vol. 22. — P. 666-671.

15. Frumento R.J., O’Malley C.M., Bennett-Guerrero E. // Ann. Thorac. Surg. — 2003. — Vol. 75, № 2. — P. 479-483.

16. Gillespie E.L, Gryskiewich K.A., White C.M. et al. // Am. J. Health Syst. Pharm. — 2005. — Vol. 62, № 13. — P. 1370-1374.

17. Gurevitch J., Barak J., Hochhauser E. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1994. — Vol. 108, № 1. — P. 109-118.

18. Hashimoto K., Onoguchi K., Sasaki T. еt al. // Jpn. Circ. J. — 1999. — Vol. 63, № 3. — P. 165-169.

19. Klein M., Keith P.R. et al. // Eur. J. Cardiothorac. Surg. — 1998. — Vol. 14, № 4. — P. 360-366.

20. Kramer H.J., Dusing R., Clanzer K. et al. // Contrib. Nephrol. — 1984. — Vol. 42. — P. 233-241.

21. Lemmer J.H., Dilling E.W., Morton J.R. et al. // Ann. Thorac. Surg. — 1996. — Vol. 62, № 6. — P. 1659-1667.

22. Levy J.H., Pifarre R., Schaff H.V. et al. // Circulation. — 1995. — Vol. 92, № 8. — P. 2236-2244.

23. Levy J.H., Ramsay J.S., Guyton R.A. // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 354, № 18. — P. 1953-1957.

24. Mangano D.Т., Tudor I.C., Diezel С. // N. Engl. J. Med. — 2006. — Vol. 354, № 4. — P. 353-365.

25. Mora Mangano С.Т., Neville M.J., Hsu P.H. et al. // Circulation. — 2001. — Vol. 104, № 12 (Suppl. 1). — P. 1276-281.

26. Murkin J.M. // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. — 1999. — Vol. 13, № 4 (Suppl. 1). — P. 12-17.

27. Papaconstantihou C., Radegran K. // Scand. J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1981. — Vol. 15, № 2. — P. 213-215.

28. Peters D.C., Noble S. // Drugs. — 1999. — Vol. 57, № 2. — P. 233-260.

29. Regragui I.A., Bryan A.J., Izzat M.B. et al. // J. Heart Valve Dis. — 1995. — Vol. 4, № 6. — P. 674-677.

30. Schveizer A., Hohn L., Morel D.R. et al. // Br. J. Anaesth. — 2000. — Vol. 84, № 1. — P. 16-22.

31. Sedrakyan A., Treasure Т., Elefteriades J.A. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2004. — Vol. 128, № 3. — P. 442-448.

32. Seigne P.W., Shorten G.D., Johnson R.G., Comunale M.E. // J. Cardiothorac. Vasc. Anesth. — 2000. — Vol. 14, № 6. — P. 676-681.

33. Seto S., Kher V., Scicli A.C. et al. // Hypertension. — 1983. — Vol. 5. — P. 893-899.

34. Shiga Т., Wajima Z., Inoue Т., Sakamoto A. // Anesth. Analg. — 2005. — Vol. 101, № 6. — P. 1602-1607.

35. Smith P.K., Muhlbaier L.H. // Ann. Thorac. Surg. — 1996. — Vol. 62, № 6. — P. 1575-1577.

36. Ulker S., McKeown P.P., Bayraktutan U. // Cardiovasc. Res. — 2002. — Vol. 55, № 4. — P. 830-837.

37. Weipert J., Jochum H., Dietrich W., Sebening F. // Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1995. — Vol. 43. — P. 132.

38. Wendel H.P., Heller W., Michel J. et al. // J. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 1995. — Vol. 109, № 6. — P. 1164-1172.

Similar articles

Трансфузиологические вопросы современной реаниматологии Часть III. Методы сбережения и реинфузии крови
Authors: Усенко Л.В., Царев А.В., Петров В.В., Панченко Г.В., Дубина В.Н., Кузьмова Е.А., Кобеляцкий Ю.Ю. Кафедра анестезиологии и интенсивной терапии, ГУ «Днепропетровская медицинская академия» МЗ Украины, КУ «Днепропетровская областная клиническая больница им. И.И. Мечникова»
"Emergency medicine" 6 (45) 2012
Date: 2013.01.24
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency
Sections: Medical forums
Анестезия и интраоперационная интенсивная терапия при трансплантации печени
Authors: Никоненко А.С., Гриценко С.Н., Собокарь В.А., Саленюк В.В., Вороной А.А. - Кафедра анестезиологии и интенсивной терапии ГУ «Запорожская медицинская академия последипломного образования»
"Emergency medicine" 6 (53) 2013
Date: 2013.11.13
Categories: Medicine of emergency
Sections: Clinical researches
Критерии отбора пациентов для мини-инвазивных и гибридных коронарных реваскуляризаций
Authors: Петков А.В., Скибо Ю.Н. - Харьковская медицинская академия последипломного образования; Поливенок И.В., Бойко В.В. - ГУ «Институт общей и неотложной хирургии НАМН Украины», г. Харьков
"Emergency medicine" 8 (55) 2013
Date: 2014.02.05
Categories: Medicine of emergency, Cardiology
Sections: Specialist manual

Back to issue