Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 5 (53) 2013

Back to issue

Липиды, воспаление и патология человека: роль рецепторов, активируемых пролифераторами пероксисом

Authors: Расин М.С. - Украинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Хроническое системное вялотекущее неконтролируемое воспаление является основой развития многих хронических заболеваний, в том числе атеросклероза и его ишемических осложнений, артериальной гипертензии, сахарного диабета 2-го типа, гепатостеатоза и многих других. Липиды (жирные кислоты и их производные — эйкозаноиды) являются медиаторами хронического воспаления. Избыточное накопление метаболически активной жировой ткани также является источником хронического воспаления из-за привлечения в нее макрофагов, выделяющих цитокины воспаления, и их активации. Рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (PPAR), ядерные транскрипционные факторы (ЯТФ) стоят на перекрестке между липидами и воспалением, так как липиды, стимулирующие хроническое воспаление, являются лигандами — активаторами PPAR. PPAR — основные противовоспалительные факторы, тормозящие активность провоспалительных ЯТФ: активирующего протеина-1 и NFkB. Изучение биологии PPAR и их клиническое применение — путь к истинной патогенетической терапии многих хронических заболеваний.

Хронічне системне уповільнене неконтрольоване запалення є основою розвитку багатьох хронічних захворювань, у тому числі атеросклерозу та його ішемічних ускладнень, артеріальної гіпертензії, цукрового діабету 2-го типу, гепатостеатозу та багатьох інших. Ліпіди (жирні кислоти та їх похідні — ейкозаноїди) є медіаторами хронічного запалення. Надмірне нагромадження метаболічно активної жирової тканини також є джерелом хронічного запалення через залучення до неї макрофагів, що виділяють цитокіни запалення, і їх активації. Рецептори, що активуються проліфераторами пероксисом (PPAR), ядерні транскрипційні фактори (ЯТФ) стоять на перехресті між ліпідами і запаленням, оскільки ліпіди, які стимулюють хронічне запалення, є лігандами — активаторами PPAR. PPAR — основні протизапальні фактори, що гальмують активність прозапальних ЯТФ: активуючого протеїну-1 і NFkB. Вивчення біології PPAR та їх клінічне застосування — шлях до істинної патогенетичної терапії багатьох хронічних захворювань.

Chronic systemic indolent uncontrolled inflammation is the basis for the development of many chronic diseases, including atherosclerosis and its ischemic complications, hypertension, type 2 diabetes mellitus, hepatosteatosis and many others. Lipids (fatty acids and their derivatives — eicosanoids) are the mediators of the chronic inflammation. Excessive accumulation of metabolically active adipose tissue is also a source of chronic inflammation due to involvement in it of macrophages, which secrete inflammatory cytokines, and their activation. The peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR), nuclear transcription factors (NTF) stand at the crossroads between lipids and inflammation, since lipids, stimulating chronic inflammation, are ligands — PPAR activators. PPAR — the main anti-inflammatory factors, inhibiting the activity of proinflammatory NTF: activating protein-1 and NFkB. Studying biology of PPAR and their clinical application — the way to true pathogenetic treatment of many chronic diseases.


Keywords

липиды, воспаление, рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом.

ліпіди, запалення, рецептори, що активуються проліфераторами пероксисом.

lipids, inflammation, receptors, peroxisome proliferator-activated receptors.

Введение

Жиры необходимы как источник энергии и незаменимый компонент физиологии клетки. Нет ни одного биологического процесса, в котором липиды не играли бы регуляторной роли. Это справедливо и в отношении воспаления, защитного механизма при инфекциях и травмах. В нормальных условиях воспаление контролируется, чтобы избежать повреждения тканей хозяина, и ограничено во времени. Неконтролируемое воспаление приводит к развитию хронических заболеваний [1]. Исследования последних лет показали, что нарушения обмена липидов (избыток свободных жирных кислот (ЖК) в крови и накопление метаболически активной жировой ткани в брюшной полости и других органах) являются источником хронического неконтролируемого системного воспаления.

Ядерные транскрипционные факторы (ЯТФ) — рецепторы, активируемые пролифераторами пероксисом (peroxysome proliferator-activating receptors — PPAR), все их три типа (альфа, бета/дельта и гамма) являются ключевыми регуляторами обмена липидов. Судя по экспериментальным и клиническим данным, PPAR обладают противовоспалительной активностью, тесно связанной с их влиянием на обмен липидов.

Особенностью изучаемых процессов является двойственная роль липидов, многие из них, являясь индукторами воспаления, одновременно активируют PPAR, обладающие противовоспалительной активностью. При этом большое значение приобретает характер питания: соотношение насыщенных и ненасыщенных ЖК, омега-3 (w-3) и омега-6 (w-6) эссенциальных ЖК, уровень физической активности, а также различные стрессорные факторы и генетические особенности организма, склоняющие чашу весов в сторону воспаления или нормализации функций иммунной системы [2].

Молекулярный механизм регуляции воспаления липидами

Липидные медиаторы осуществляют регуляцию метаболизма и воспаления через семейство из 7 транс-мембранных рецепторов, ассоциированных с G-протеином (GPCR), и Толл-подобные рецепторы (TПР), которые активируют провоспалительные ядерные транскрипционные факторы: активирующий протеин-1 (АР-1) и ядерный фактор каппа В (NFkB) и антивоспалительные ЯТФ — PPAR. Причем некоторые липиды действуют одновременно на оба типа рецепторов, осуществляя тонкую регуляцию этих процессов. Провоспалительный медиатор — лейкотриен В4 (ЛТВ4) действует через свой рецептор — BLT2, также принадлежащий к семейству GPCR. В макрофагах насыщенные и ненасыщенные (w-6) ЖК активируют воспаление через ТПР2/ТПР4. В отличие от этого w-3 ненасыщенные ЖК ингибируют экспрессию ТПР2/ТПР4 и дальнейшие пути воспаления, то есть обладают противовоспалительным действием [3].

Эйкозаноиды

Особое значение в регуляции воспаления имеют эйкозаноиды (ЭЗ). Эйкозаноиды являются сигнальными молекулами, которые контролируют воспаление и иммунные процессы и оказывают влияние на развитие сердечно-сосудистой патологии, гипертензии, артритов и других хронических заболеваний. Они являются продуктами обмена w-6 или w-3 эссенциальных ЖК с 20 углеродными атомами, которые не синтезируются в организме человека и должны поступать с пищей. Арахидоновая кислота (АК) (w-6), а также w-3 ненасыщенные ЖК (докозагексаеновая (ДГК) и эйкозапентаеновая кислота (ЭПК)) являются источниками ЭЗ — продуктов циклооксигеназы, липоксигеназы и эпоксигеназы: простагландинов, простациклинов, тромбоксанов и лейкотриенов. ЭЗ из АК, кроме простагландина Е2 и липоксинов, обладают преимущественно провоспалительным эффектом, продукты ДГК и ЭПК — антивоспалительным действием [4].

Диета, богатая w-3 ЭПК и ДГК (рыбные продукты), увеличивает инкорпорацию этих кислот в фосфолипиды мембран иммунных клеток и способствует образованию противоспалительных продуктов этих кислот — резольвинов. Таким образом, тип ЖК определяет про- или антивоспалительный характер медиаторов, влияющих на рецепторы мембран и продукцию цитокинов [1].

Окисленные продукты линоленовой кислоты

Энзиматически и неэнзиматически окисленные ЖК являются мощными индукторами воспаления. 13-(S)-гидроксиоктадекадиеноевая кислота (13-S-HODE) и гидропероксид линоленовой кислоты, а также окисленные продукты АК (15-S-гидроксиэйкозотетраеновая кислота (15-S-HETE) и ее гидропероксид) являются медиаторами основного ядерного провоспалительного фактора — активирующего протеина-1 [2].

Жировая ткань и воспаление

Возникновению и поддержанию хронического воспаления (ХВ) способствуют не только циркулирующие ЖК. Большое значение имеют процессы в жировых депо, прежде всего в белой жировой ткани. Метаболически активная белая жировая ткань находится главным образом в брюшной полости, но при ожирении располагается также в скелетной и сердечной мышцах и других органах. Перегруженные липидами зрелые адипозоциты продуцируют большое количество цитокинов воспаления: фактор некроза опухоли а (ФНО-а), МСР-1, ССL5, CXCL1, что приводит к инфильтрации макрофагами [2, 37] и дальнейшей активации ХВ. Это вызывает развитие инсулинорезистентности (ИР), сахарного диабета (CД) 2-го типа, атеросклероза (АС) и артериальной гипертензии (АГ) [6].

PPAR и гомеостаз липидов

Идентификация ЖК и их производных в качестве лигандов PPAR дала уникальную возможность изучить молекулярные процессы гомеостаза липидов [85].

PPARа

Жизненно важная роль PPARа проявляется при голодании, так как без этого рецептора невозможно перераспределение жировых запасов из адипоцитов в другие ткани даже при условии нормального функционирования других PPAR, частично перекрывающих функции PPARа. Мыши, лишенные гена PPARа, при обычной диете не отличаются от нормальных. Голодание сопровождается у них гипогликемией, гипокетонемией и повышенным уровнем свободных ЖК в плазме крови, что указывает на дефект захвата и окисления ЖК в печени. В условиях богатой жирами диеты у них накапливается большое количество жиров в печени и крови.

Основная физиологическая роль PPARа — реагировать активацией на поступление в печень с кровью ЖК и их производных, а также на ксенобиотики, называемые пролифераторами пероксисом (отсюда название рецепторов). Активация PPARа запускает в гепатоцитах транскрипционные программы захвата, активирования и окисления ЖК в пероксисомах, микросомах и митохондриях, что дает необходимую энергию и ряд субстратов для осуществления всех остальных функций печени. Экспрессируются также гены синтеза липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП) и триглицеридов (ТГ). Первые экспортируются в кровь, вторые откладываются в виде внутриклеточных хиломикронов. Дезинтоксикационная функция печени также находится под контролем PPARа. Агонисты PPARа — фибраты широко используются в терапии дислипопротеинемии (ДЛП), особенно при гипертриглицеридемии [8].

PPARb/w является главным регулятором липидного обмена в мышцах, составляющих до 50 % массы тела. Действует аналогично PPARа, осуществляя транскрипционную регуляцию высвобождения, транспорта и митохондриального окисления ЖК. Особое значение это имеет для сердечной мышцы, где эти рецепторы осуществляют контроль за обеспечением кардиомиоцитов энергией. В скелетных мышцах PPARb/w контролирует тип мышечных волокон и реакцию их на физические упражнения [9]. Активация PPARb/w в жировой ткани и печени ведет к улучшению липидного профиля и снижению жировых отложений посредством механизма, аналогичного действию PPARа. Селективный агонист PPARb/w GW501516 увеличивает уровень циркулирующих липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), снижает уровень ТГ и инсулина у мышей с СД и макак-резус с ожирением [10]. Это исследование наряду с другими стимулирует продвижение GW501516 в клинику для лечения ДЛП и АС у больных СД 2-го типа [11].

PPARy

Жизненно важная роль PPARy демонстрируется при редком варианте парциальной липодистрофии, названной синдромом резистентности PPARy к действию лигандов. PPARy у пациентов с этим дефектом не активируется природными лигандами — ЖК, а также тиазолидиндионами (ТЗД). У них отмечается высокий уровень ХВ, тяжелая ДЛП с увеличением уровня липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и уменьшением ЛПВП, АГ, гепатостеатоз, раннее развитие АС, инфаркты миокарда и инсульты (PPARy ligand resistance syndrome) [12].

PPARy полностью контролирует жировую ткань, начиная от образования адипоцитов и заканчивая процессами захвата, инкорпорации и трансформации ЖК.

Агонисты PPARy — ТЗД — увеличивают экспрессию генов преимущественно в адипоцитах. Активация PPARy увеличивает выработку ЖК из хиломикронов и ЛПОНП в жировой ткани, активирует экспрессию генов транспорта ЖК, их синтез, эстерификацию и продукцию адипонектина [13]. В печени PPARy увеличивает экспрессию генов транспорта и поглощения липидов [14] и ингибирует гены неоглюкогенеза: пируватдегидрогеназу и фосфоенолпируваткарбоксикиназу [15]. ТЗД снижают уровень ЛПНП, особенно малых плотных частиц [16].

Протективная роль PPAR в воспалении, индуцируемом липидами, и их клиническое значение

Ненасыщенные ЖК, насыщенные ЖК, лейкотриен В4, 8-HETE, 8,9-ЕЕТ, 11,12-ЕЕТ, олеоилэтаноламид, пальмитоилэтаноламид являются лигандами PPARа; ненасыщенные ЖК, насыщенные ЖК, карбапростациклин и продукты ЛПОНП — лигандами PPARb/w; ненасыщенные, окисленные и нитроксилированные ЖК, 15-HETE, 9-HODE, 13-HODE, 13-оксо-ОDЕ, 15-деокси-D12,14-PGJ2, циклический фосфолипид — фосфатидиновая кислота и окисленные ЛПНП — лигандами PPАRy.

Липидные медиаторы, упомянутые выше, являются лигандами для PPAR и для GPCR, ТПР и рецептора лейкотриена В4 (BLT2) [17], дисфункция которых может быть причиной воспаления и иммунных расстройств [18]. Липидные медиаторы присоединяются либо к GPCR, либо к PPAR, либо к обоим рецепторам, вызывая различные эффекты, позволяющие тонко регулировать гомеостатические механизмы, тесно ассоциированные с метаболическими расстройствами и воспалением [19].

Одновременная активация GPCR и PPAR вызывает различные эффекты: от антагонизма до синергизма и модуляции экспрессии обоих рецепторов. ТПР распознают молекулы патогенных микроорганизмов и активируют неспецифическую и антигензависимую иммунную защиту. Они также ассоциированы с воспалительными и аутоиммунными заболеваниями.

В макрофагах насыщенные ЖК провоцируют воспалительную реакцию посредством экспрессии ТПР2/ТПР4, убиквитинацию (посттрансляционное присоединение к белкам протеина — убиквитина или родственного ему SUMO1, с последующим разрушением или изменением функции «меченого» белка) и деградацию комплекса корепрессоров в промоутерах провоспалительных генов и активацию р65-р50 гетеродимера NFkB. Это позволяет NFkB транслоцироваться в ядро и присоединиться к промотерам провоспалительных генов. Если же одновременно активируется лигандами PPARy то часть молекул этого рецептора конъюгируется с SUMO1. PPARy, сумоилированные и связанные с лигандами, присоединяются к корепрессору N-CoR и ингибируют деградацию корепрессорного комплекса 19S протеосомами, поддерживая активную репрессию провоспалительных генов [20].

Антивоспалительный эффект PPAR осуществляется посредством различных механизмов: трансрепрессии (непосредственного взаимодействия белков, стабилизирующего комплекс «рецептор — корепрессор» и блокирующего транскрипционную активность ЯТФ) NFkB, индукции IkB, растворимого антагониста ИЛ-1 [21]. У женщин сумоуляция PPARа вызывает репрессию цитохрома Р-450 гена Cyp7b1, что обусловливает протективный эффект при эстроген- и воспалительном холестазе и токсикозе [22].

PPARа

Взаимосвязь между липидами, воспалением и PPAR демонстрирует лейкотриен В4, который является провоспалительным медиатором и одновременно лигандом PPARа. PPARа увеличивает экспрессию генов b-окисления ЖК и Р450, которые разрушают лейкотриен В4, нейтрализуя таким образом его провоспалительный эффект [23].

Фибраты, агонисты PPARа снижают уровень ХВ, уменьшая продукцию провоспалительных цитокинов клетками иммунной системы [24]. PPARа увеличивает экспрессию ингибитора NFkB (IkB), блокирующего транслокацию NFkB в ядро, и антагониста рецептора интерлейкина-1. Наиболее изучен механизм транс-репрессии, свойственный всем PPAR, в результате которого деактивируются основные регуляторы воспаления: NFkB, AT-1 и факторы активации Т-лимфоцитов (NFAT), трансдьюсеры сигналов и активаторы транскрипции [25]. Это ведет к уменьшению продукции молекул адгезии VCAM-1 в клетках эндотелия. В эндотелии PPARа, активированные синтетическими агонистами или продуктами гидролиза ТГ, ингибируют синтез молекул адгезии. Они также подавляют воспаление в гладкомышечных клетках сосудов и осуществляют другие противовоспалительные эффекты, ингибируя ключевые медиаторы воспаления: NFkB и АР-1. В ГКМС PPARа лимитирует пролиферацию, контролируя ингибитор циклинзависимой киназы и опухолевого супрессора р16INK4a. PPARа подавляет экспрессию генов фибриногена, С-реактивного протеина, амилоид-3-компонента, липокалина-2, металлотионеинов, амилоида-2 сыворотки и др. [26]. Таким образом, и на системном, и на тканевом, и на клеточном уровнях PPARа демонстрируют противовоспалительную активность.

Большой интерес представляют взаимоотношения PPARа и глюкокортикоидного (ГК) рецептора. PPARапотенцирует антивоспалительный эффект ГК и ингибирует гиперинсулинемию, что позволяет устранить неприятные побочные действия глюкокортикоидов при использовании их совместно с агонистами PPARа[27].

Рассматриваются различные механизмы противовоспалительной активности PPARb/w: ингибиция NFkB, индукция противовоспалительного корепрессора В-клеточной лимфомы (BCL-6) и антивоспалительных медиаторов типа TGF-b [28]. PPARb/wпрепятствует развитию воспаления, подавляя фосфорилирование ERK1/2, и обусловливает сдвиг фенотипа макрофагов в сторону антивоспалительных М2 путем активации трансдьюсера сигналов и активатора транскрипции 6 (STAT6) [29]. PPARb/w корригирует атерогенную ДЛП, снижая уровень ТГ плазмы и повышая уровень холестерина ЛПВП. PPARb/w также регулирует доступность ВCL-6 — протеина, тормозящего воспаление, который отщепляется от PPARb/w при присоединении лиганда, то есть выполняет роль противовоспалительного переключателя, контролирующего воспалительную активность макрофагов и атерогенез. В скелетных мышцах PPARb/w лиганды активируют транспорт и окисление ЖК, что снижает индуцируемое ЖК воспаление и ИР. В жировой ткани PPARb/w препятствуют активации NFkB, снижая продукцию цитокинов воспаления. В дополнение активация PPARb/w в сердце препятствует его гипертрофии и улучшает течение кардиомиопатии [29].

PPARy

Показана ведущая роль активации NFkB макрофагов в развитии воспаления и нарушений липидного и углеводного обмена у больных СД 2-го типа. Состояние перманентной активации NFkB И.П. Кайдашев предложил называть синдромом прекондиционирования NFkB, что, по его мнению, лежит в основе развития ИР [30]. Недавно им же выдвинута концепция о МС как следствии гиперактивации (прекондиционирования) ядерного транскрипционного фактора каппа В [31].

PPARy являются антагонистами NFkB, что, вероятно, лежит в основе их противовоспалительной активности. В лаборатории И.П. Кайдашева А.М. Расин с соавторами [32] в серии экспериментов показали, что агонист PPARy — розиглитазон — стимулирует апоптоз моноцитов/макрофагов, выделенных из крови больных с явлениями метаболического синдрома, снижает продукцию ими реактивного кислорода и ФНО-а [33], что свидетельствует о противовоспалительной и потенциально противоатеросклеротической активности PPARy [34]. Эти данные подтверждены во многих исследованиях [35].

Согласно данным, приведенным K. Oshima и соавт. [35], лиганды PPARy снижают экспрессию провоспалительных цитокинов Т-лимфоцитами, уменьшают продукцию ИЛ-2 и снижают воспаление в кишечнике путем перехода от Тh1- к Тh2-ответу. Недавно установлено, что PPARy избирательно контролируют активность регуляторных Th17-клеток. PPARy подавляют дифференциацию Th17-клеток путем подавления ретиноид-кислотного рецептора (RoRyt), но не влияют на дифференциацию Th1, Th2 и других регуляторных Т-клеток (Treg). Treg играют важную роль в патогенезе АС и являются новой мишенью для фармакологического контроля. Различные агонисты PPARy стимулируют трансформацию эффекторных Т-клеток в регуляторные [37].

PPARy экспрессированы в В-лимфоцитах людей и мышей. В большинстве исследований указывают на апоптотический эффект эндогенных и синтетических лигандов PPARy в отношении нормальных В-клеток и клеток В-лимфомы. Этот эффект осуществляется путем активации митогенактивируемой протеинкиназы, ингибирования ЯТФ каппа В и активации CD40. ДК — антигенпрезентирующие клетки, представляющие многие антигены Т-клеткам и осуществляющие связь между врожденным и приобретенным иммунитетом. Лиганды PPARy угнетают продукцию ИЛ-12 и других цитокинов и хемокинов СХСL1, ингибируют созревание ДК и уменьшают экспрессию СD1а, СD40, СD80, CD83 и хемокинов. Это свидетельствует о том, что активация PPARy уменьшает способность ДК стимулировать пролиферацию лимфоцитов и их антигенспецифический ответ при воспалении [37].

При ДЛП наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз. Нейтрофилы рекрутируются в очаги воспаления сосудов при помощи специфических хемокинов СС3 1, 2, 5 и СХС32 [37]. Апоптотические нейтрофилы привлекают моноциты сигналами «найди меня» и «съешь меня». В многочисленных исследованиях показано, что PPARy экспрессированы в нейтрофилах и подавляют их воспалительную миграцию и инфильтрацию [36].

Заключение и перспективы дальнейших исследований

Агонисты PPAR применяются в клинике для лечения АC. Установлен позитивный эффект фибратов и по крайней мере одного из «полных» агонистов PPARy— ТЗД пиоглитазона. Проводятся экспериментальные и клинические исследования возможности их применения при широком спектре заболеваний, связанных с ХВ. Приведенные в настоящем обзоре данные свидетельствуют о том, что этот эффект базируется как на коррекции ДЛП, так и на противовоспалительном потенциале PPAR. Ввиду наличия серьезных побочных эффектов у ТЗД активно изучается действие частичных, неполных агонистов PPARy, а также двойных и тройных агонистов PPAR. Полученные данные указывают на необходимость оценки как гиполипидемического, так и противовоспалительного эффекта новых препаратов.


Bibliography

1. Calder P.C. w-3 polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory diseases // Am. J. Clin. Nutr. — 2006. — Vol. 83. — P. 1505-1519.

2. Wahli W., Michlik L. PPARs at the crossroads of lipid signaling and inflammation // Trends in Endocrinology and Metabolism. — 2012. — Vol. 23, № 7. — P. 351-363.

3. Dasu M.R. et al. Toll-like receptors and diabetes: a therapeutic perspective // Clin. Sci. — 2012. — Vol. 122. — P. 203-214.

4. Shimizu T. Lipid mediators in health and disease: enzymes and receptors as therapeutic targets for the regulation of immunity and inflammation // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2009. — Vol. 49. — P. 123-150.

5. Mandard S., Patsouris D. Nuclear Control of the Inflammatory Response in Mammals by Peroxisome Proliferator-Activated Receptors // PPAR Research. — 2013. — Vol. 2013. Article ID 613864, http://dx.doi.org/10.1155/2013/613864

6. Ferre P. The biology of peroxisome proliferator-activated receptors. Relationship with lipid metabolism and insulin sensitivity // Diabetes. — 2004. — Vol. 53. — P. 43-50.

7. Forman B.M., Tontonoz P., Chen J. et al. 15-Deoxy-12, 14-prostaglandin J2 is a ligand for the adipocyte determination factor PPAR y // Cell. — 1995. — Vol. 83. — P. 803-812.

8. Rakhshandehroo M., Knoch B., Muller M. et al. Peroxisome proliferator-activated receptor alpha target genes // PPAR Research. — 2010. ID 612089. doi:10.1155/2010/612089.

9. Ehrenborg E., Krook A. Regulation of skeletal muscle physiology and metabolism by peroxisome proliferator-activated receptor w // Pharmacological Reviews. — 2009. — Vol. 61, № 3. — P. 373-393.

10. Oliver W.R., Shenk J.L., Snaith M.R. A selective peroxisome proliferator-activated receptor delta agonist promotes reverse cholesterol transport // Proc. Natl Acad. Sci. USA. — 2001. — Vol. 24, № 98(9). — P. 5306-5311.

11. Bishop-Bailey D., Bystrom O. Emerging roles of peroxisome proliferator-activated receptor-b/w in inflammation // Pharmacology and Therapeutics. — 2009. — Vol. 124. — P. 141-150.

12. George J. Mechanisms of disease: the evolving role of regulatory T cells in atherosclerosis // Nature Clinical Practice Cardiovascular Medicine. — 2008. — Vol. 5, № 9. — P. 531-540.

13. Maeda N., Takahashi M., Funahashi T. et al. PPAR-gamma ligands increase expression and plasma concentrations of adiponectin, an adipose-derived protein // Diabetes. — 2001. — Vol. 50. — P. 2094-2099.

14. Memon R.A., Tecott L.H., Nonogaki K. Up-regulation of peroxisome proliferator-activated receptors (PPARа and PPARy) messenger ribonucleic acid expression in the liver in murine obesity: troglitazone induces expression of PPAR-responsive adipose tissue-specific genes in the liver of obese diabetic mice // Endocrinology. — 2000. — Vol. 141. — P. 4021-4031.

15. Way J.M., Harrington W.W., Brown K.K. et al. Comprehensive messenger ribonucleic acid profiling reveals that peroxisome proliferator activated receptor gamma activation has coordinate effects on gene expression in multiple insulin-sensitive tissues // Endocrinology. — 2001. — Vol. 142. — P. 1269-1277.

16. Desvergne B., Wahli W. Peroxisome proliferator-activated receptors: nuclear control of metabolism // Endocr. Rev. — 1999. — Vol. 20. — P. 649-688.

17. Shimizu T. Lipid mediators in health and disease: enzymes and receptors as therapeutic targets for the regulation of immunity and inflammation // Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. — 2009. — Vol. 49. — P. 123-150.

18. Bensinger S.J., Tontonoz P. Integration of metabolism and inflammation by lipid-activated nuclear receptors // Nature. — 2008. — Vol. 454. — P. 470-474.

19. Varga T. et al. PPARs are a unique set of fatty acid regulated transcription factors controlling both lipid metabolism and inflammation // Biochim. Biophys. Acta. — 2011. — Vol. 1812. — P. 1007-1022.

20. Straus D.S., Glass C.K. Anti-inflammatory actions of PPAR ligands: new insights on cellular and molecular mechanisms // Trends Immunol. — 2007. — Vol. 28. — P. 551-558.

21. Stienstra R. et al. The interleukin-1 receptor antagonist is a direct target gene of PPAR-alpha in liver // J. Hepatol. — 2007. — Vol. 46. — P. 869-887.

22. Leuenberger N. et al. Sumoylated PPAR-alpha mediates sex- specific gene repression and protects the liver from estrogen-induced toxicity in mice // J. Clin. Invest. — 2009. — Vol. 119. — P. 3138-3148.

23. Narala V.R. et al. Leukotriene B4 is a physiologically relevant endogenous peroxisome proliferator-activated receptor-alpha agonist // J. Biol. Chem. — 2010. — Vol. 285. — P. 22067-22074.

24. Okopień B. et al. Monocyte release of tumor necrosis factor-alpha and interleukin-1 beta in primary type IIa and IIb dyslipidemic patients treated with statins or fibrates // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 2005. — Vol. 46 (3). — P. 377-386.

25. Poulsen L.L. et al. PPARs: fatty acid sensors controlling metabolism // Cell. Dev. Biol. — 2012. http://dx.doi.org/10.1016/j. semcdb.2012.01.003.

26. Stienstra R., Mandard S., Tan N.S. et al. The Interleukin-1 receptor antagonist is a direct target gene of PPARа in liver // J. Hepatology. — 2007. — Vol. 46. — P. 869-877.

27. Bougarne N. et al. PPAR-alpha blocks glucocorticoid receptor alpha-mediated transactivation but cooperates with the activated glucocorticoid receptor alpha for transrepression on NF-kappaB // Proc. Natl Acad. Sci. U.S.A. — 2009. — Vol. 106. — P. 7397-7402.

28. Kang K., Reilly S.M., Karabacak V. et al. Adipocyte-derived Th2 cytokines and myeloid PPARw regulate macrophage polarization and insulin sensitivity // Cell. Metabolism. — 2008. — Vol. 7 (6). — P. 485-495.

29. Coll T., Barroso E., Alvarez-Guardia D. The role of peroxisome proliferator-activated receptor b/w on the inflammatory basis of metabolic disease // PPAR Res. — 2010. — Vol. 2010. — P. 368-467.

30. Кайдашев И.П. NF-kB-сигнализация как основа развития системного воспаления, инсулинорезистентности, липотоксичности, сахарного диабета 2-го типа и атеросклероза / И.П. Кайдашев // Международный эндокринологический журнал. — 2011. — Т. 3(35). — С. 35-40.

31. Кайдашев І.П., Расін О.М., Микитюк М.В., Ра-сін М.С. Аторвастатин та розиглітазон індукують апоптоз моноцитів/макрофагів крові: роль поліморфізму гена PPARy // Ліки. — 2007. — № 4. — С. 55-58.

32. Расін О.М. Молекулярні механізми протизапальної дії глітазонів та статинів: роль PPAR-y / О.М. Расін, І.П. Кайдашев, М.С. Расін // Міжнародний ендокринологічний журнал. — 2007. — № 6(12). — С. 71-76.

33. Расин А.М., Кайдашев И.П., Расин М.С. Пероксисом пролифератор-активирующие рецепторы и их роль в системном воспалении, атерогенезе, артериальной гипертензии и хроническом обструктивном заболевании легких (обзор литературы) // Український терапевтичний журнал. — 2006. — № 2. — С. 100-108.

34. Takata Y., Liu J. PPAR-delta mediated antiinflammatory mechanisms inhibit angiotensin II-accelerated atherosclerosis // Proc. Natl Acad. Sci. U. S. A. — 2008. — Vol. 105(11). — P. 4277-4282.

35. Oshima K., Mogi M., Horiuchi M. Role of peroxisome proliferator-activated receptor-y in vascular inflammation // Journal of International Vascular Medicine. — 2012. — Internet resource.

36. Hirabara S.M. et al. Molecular targets related to inflammation and insulin resistance and potential interventions // Journal of Biomedicine and Biotechnology. — Internet resource. Vol. 2012 (2012).

37. Sample R.K., Krishna V., Chatterjee K., O’Rahilly S. PPARy and human metabolic disease // J. Clin. Invest. — 2006. — Vol. 116(3). — P. 581-589.

Similar articles

Эндотелий и системное воспаление: роль ядерных транскрипционных факторов и терапевтические возможности (обзор литературы)
Authors: Дегтярь Н.И., Герасименко Н.Д., Расин М.С. - Украинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава, Украина
"Hypertension" 4 (48) 2016
Date: 2016.09.19
Categories: Cardiology
Sections: Specialist manual
Эндотелий и системное воспаление: роль ядерных транскрипционных факторов и терапевтические возможности (обзор литературы)
Authors: Дегтярь Н.И., Герасименко Н.Д., Расин М.С.
Украинская медицинская стоматологическая академия, г. Полтава, Украина

"News of medicine and pharmacy" 4 (609) 2017
Date: 2017.05.11
Sections: Specialist manual
Authors: О.М. Расін, І.П. Кайдашев, М.С. Расін, Українська медична стоматологічна академія, м. Полтава
International journal of endocrinology 6(12) 2007
Date: 2008.07.30
Categories: Cardiology, Endocrinology
Sections: Specialist manual

Back to issue