Газета «Новости медицины и фармации» 15 (466) 2013

Cердечно­сосудистые заболевания с середины ХХ века до настоящего времени остаются основной причиной смерти населения во всем мире, при этом 42 % случаев в структуре кардиоваскулярной смертности представлены ишемической болезнью сердца. По данным ВОЗ, в мире от сердечно­сосудистой патологии ежегодно уми­рает 17 млн человек, из них от ишемической болезни сердца (ИБС) — более 7 млн.

На сегодняшний день ведущим пато­генетическим механизмом развития ишемической болезни сердца и многих ее клинических симптомов считают дисфункцию эндотелия, проявляющуюся недостаточной продукцией вазодилатирующих (оксид азота, NO) и антитромботических (простациклины) эндотелиальных факторов и избыточным образованием вазоконстрикторных, протромботических факторов из группы эндотелинов. Продуцируемый эндотелием NO не только влияет на тонус гладкомышечных клеток, но и участвует в подавлении различных проатерогенных процессов, включая пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию, агрегацию тромбоцитов, окисление липопротеидов низкой плотности, адгезию моноцитов и тромбоцитов и синтез провоспалительных цитокинов, что в конечном счете определяет атерогенный эффект NO. Кроме того, оксид азота, вступая во взаимодействие со свободными радикалами кислорода, способен оказывать провоспалительный и антиоксидантный эффекты.

Эндотелиальная дисфункция — это нарушение эндотелийзависимой релаксации сосудов (способности расширяться и обеспечивать увеличение кровотока). Донаторы NO при наличии эндотелиальной дисфункции могут частично восполнить его недостаток путем синтеза из L­аргинина под влиянием NO­синтетазы. По данным B.M. Arconac et al. (1996), производные сиднониминов обладают уникальной способностью к реализации вазодилатирующего потенциала за счет реверсии дисфункции эндотелия фактически при любом исходном уровне продукции NO, а также при высокой активности супрессантов его синтеза.

Молсидомин (Сиднофарм) представляет собой этиловый эфир N­карбокси­3­морфино­сиднонимина. После приема внутрь он подвергается деградации в гепатоцитах с образованием активного метаболита SIN­1 (3­морфолино­сиднонимин). Он секретируется в кровь, где после высвобождения NO­группы осуществляется его трансформация в SIN­1A (N­морфолино­N­аминосинтонитрил), воздействующий на интенсивность процесса активации гуанилатциклазы, что приводит к расслаблению клеток мышечной оболочки сосудов и вазодилатации. Также, кроме NO, SIN­1 образует пероксинитрит ONOO–, который усиливает антиагрегантные свойства NO. Кроме того, было выявлено, что молсидомин (Сиднофарм) влияет на соотношение тромбоксана А2 и простациклина в сторону повышения уровня последнего, что также способствует угнетению агрегации тромбоцитов (Bassenge E., Kukovetz W.R., 1984). Следует добавить, что нарушения в континууме простациклин/тромбоксан А2 отмечаются при повреждении эндотелия. Это можно наблюдать при многих заболеваниях, в том числе ИБС.

Одним из примечательных эффектов молсидомина (Сиднофарм) является его способность снижать уровень некоторых провоспалительных маркеров. В частности, van Hove et al. было продемонстрировано, что применение этого препарата в течение 1 года в дозе 16 мг/сут способствовало редукции уровня такого провоспалительного маркера, как sICAM­1, что свидетельствует о меньшей активации эндотелия при применении молсидомина. Как известно, уровень провоспалительных маркеров позитивно ассоциирован со степенью активности атеросклеротического процесса. Снижение их концентрации может свидетельствовать не только о вазодилатирующем эффекте молсидомина, но и о его патогенетическом действии относительно ИБС, а именно торможении дальнейшего атеросклеротического повреждения эндотелия.

Так, в одном из доклинических исследований показано, что этот препарат в невысоких дозах в отсутствие поступления холестерина в большей степени увеличивал толщину свободной от макрофагов субэндотелиальной зоны, состоящей из гладкомышечных клеток, чем простое отсутствие поступления холестерина. Кроме того, в исследовании G.R. De Meyer было установлено, что применение молсидомина способствует нормализации продукции супероксида и экспрессии мРНК экстрацеллюлярной супероксиддисмутазы в атеросклеротических бляшках на аорте.

В отличие от нитратов, при введении которых развивается толерантность, связанная с окислением сульфгидрильных групп нитратных рецепторов и снижением образования цГМФ внутри клетки, действие активных метаболитов молсидомина на гладкомышечные клетки не уменьшается в зависимости от времени экспозиции, так как они стимулируют гуанилатциклазу прямо, а нитраты опосредуют свое действие через S­нитрозотиол с участием сульфгидрильных групп и цистеина.

Отсутствие толерантности и антиангинальные свойства молсидомина (Сиднофарм), обусловленные его венодилатирующим (снижение преднагрузки на сердце, уменьшение конечно­диастолического давления в левом желудочке), артериодилатирующим (расширение коронарных сосудов) и антиагрегантным действием, объясняют его успешное применение при ишемической болезни сердца, подтвержденное многочисленными клиническими исследованиями.

В исследовании А.А. Гарганеевой (1998) была показана четкая положительная динамика при месячном лечении лиц со стабильной стенокардией молсидомином. Количество приступов снизилось в 2,3 раза, ежедневная потребность в нитроглицерине сократилась в 2 раза. Улучшению клинического состояния пациентов данной группы соответствовало увеличение толерантности к физической нагрузке на 45 %. Показатели центральной и периферической гемодинамики характеризовались достоверным увеличением сердечного и ударного индексов, снижением общего периферического сопротивления. Наряду с положительными системными гемодинамическими сдвигами у обследованных пациентов на 47 % увеличивался кровоток по микроциркуляторному руслу.

В исследовании В.Ю. Усова и соавт. (1998) проводилась количественная оценка влияния молсидомина на кровоток миокарда у пациентов с ишемической болезнью сердца. В нем приняли участие 15 мужчин 46–64 лет со II–III функциональным классом (ФК) стенокардии. У всех больных ангиографически был подтвержден стеноз двух коронарных артерий на 60 % и более. Молсидомин назначался по 8 мг в сутки. Оценка кровотока проводилась с помощью велоэргометрической нагрузки. Было выявлено, что при приеме молсидомина у 12 пациентов улучшился резерв кровотока, составивший 1,54–2,40 (при исходном уровне 1,10–1,45), как в постстенотических регионах миокарда, так и в интактных.

И.И. Синицина (2009) провела 3­месячное курсовое лечение 45 больных со стабильной стенокардией молсидомином в дозе 8–16 мг. При этом у 55 % пациентов со II ФК стенокардии приступы полностью исчезли; у 39 % частота приступов достоверно уменьшилась. У больных с III ФК стенокардии в 43 % случаев установлено достоверное снижение количества приступов до 10 и менее в неделю; у 57 % лиц приступы также достоверно уменьшились. Клиническая эффективность препарата подтверждалась данными велоэргометрической нагрузки. После лечения при той же мощности ВЭМ­нагрузки, что и до лечения, у 58 % больных со II ФК исчезла депрессия ST, у 81 % пациентов — стенокардия. При III ФК депрессия сегмента ST исчезла у 50 % больных, стенокардия — у 54 % пациентов.

Е.В. Воробьева и соавт. провели исследование по оценке эффективности, безопасности и влияния на гемодинамические параметры комбинированной терапии молсидомином и верапамилом у больных со стабильной стенокардией II–III функциональных классов, фракцией выброса более 50 % в сочетании с артериальной гипотензией (1­я группа — 71 человек) и нормальным артериальным давлением (2­я группа — 38 пациентов). Дозы верапамила (80–120–160 мг) и молсидомина (2–4–8 мг) подбирали методом парных велоэргометрий. Курс комбинированной терапии пациентов составил 3 месяца. В ходе исследования было установлено, что эффект комбинации «верапамил + молсидомин» сохранялся в течение всего курса в обеих группах с уменьшением приступов стенокардии с 40,4 ± 23,5 до 2,7 ± 5,2 в неделю в 1­й группе и с 32,1 ± 19,1 до 3,5 ± 4,0 — во 2­й. У пациентов увеличивался прирост времени пороговой нагрузки и снижалось общее периферическое сопротивление. Развитие головной боли и/или головокружения при острой лекарственной пробе потребовало отмены терапии у 23 % больных стенокардией в сочетании с хронической артериальной гипотензией.

Таким образом, реализация терапевтического потенциала молсидомина (Сиднофарм) при ишемической болезни сердца определяет широкие перспективы для его применения в клинической практике, особенно в условиях роста заболеваемости сердечно­сосудистой патологией, увеличения резистентности к нитратам и зачастую их плохой переносимости.