Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Emergency medicine" 6(13) 2007

Back to issue

Старые и новые идеи в церебропротекции ишемического инсульта (предварительное сообщение)

Authors: В.В. Никонов, И.Б. Савицкая, Кафедра медицины неотложных состояний, медицины катастроф и военной медицины Харьковской медицинской академии последипломного образования

Categories: Medicine of emergency, Neurology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

В исследовании оценена эффективность и безопасность методики комбинации церебропротекторов (L-лизина эсцината®, цитихолина, мексидола) в лечении ишемического инсульта.


Keywords

ишемический инсульт, комплексная нейропротекция, эффективность, безопасность.

Введение

Качество медицинской помощи при инсульте может и должно быть улучшено — об этом говорят высокие показатели ежегодной заболеваемости и смертности. Ежегодно в мире инсульт переносят более 6 млн человек. Эта патология является основной причиной стойкой утраты трудоспособности: около 80 % больных, перенесших инсульт, имеют ограниченную трудоспособность, из них 10 % становятся тяжелыми инвалидами и нуждаются в посторонней помощи [4, 7].

Как улучшить качество помощи при инсультах? Какие подходы уже разработаны коллегами из развитых стран мира?

В Украине, как и в России, отсутствует полноценная служба оказания помощи больным с инсультами. Наблюдается традиционная для стран постсоветского региона тенденция к централизации квалифицированной медицинской помощи, этапности ее оказания, но при этом забывают о приоритетности временного фактора при цереброваскулярной патологии [10]. Соответственно, статистические данные тоже неутешительны, хотя в последние годы наблюдается некоторая стабилизация и тенденция к улучшению показателей заболеваемости и смертности при инсультах. Рандомизированные исследования показали, что создание специализированных инсультных центров с мультидисциплинарными бригадами позволяет снизить летальность от инсульта на 20 % [4, 13]. Специалисты в Украине все больше используют опыт развитых стран мира, делают попытки создания региональных инсультных центров, хотя и весьма далеких от stroke-units.

Хельсингборская декларация (1995), разработанная экспертами ВОЗ, гласит, что «более 70 % выживших пациентов должны быть независимы в повседневной жизни через 3 месяца после начала заболевания». Международный опыт доказывает, что эффективность лечения инсульта прежде всего определяется тем, как больного лечат в острый период [10].

Также важнейшим условием успешного лечения инсульта является быстрая госпитализация больного. Если раньше больной с инсультом считался нетранспортабельным, то есть инсульт рассматривался как приговор, то сегодня совершенно четко установлено: срочная госпитализация пациента в специализированный инсультный центр, проведение реканализации пострадавшего сосуда, активная комплексная терапия и ранняя реабилитация позволяют спасти больных и даже максимально снизить риск повторных острых сосудистых событий в дальнейшем. Все это достаточно сложная, но выполнимая задача, которую должны решать сообща организаторы здравоохранения, медики, ученые и все общество в целом [13]. Остается только гадать, когда же проблема оказания помощи больным с инсультами, наконец, привлечет внимание нашего государства и займет должное место в планировании и распределении ресурсов.

В Харькове и других крупных городах Украины, как показали рабочие поездки, время, прошедшее от вызова до прибытия машины скорой помощи, не превышает 15 минут, в районах этот показатель, к сожалению, порой не реален. Кроме того, на сегодняшний день качество догоспитальной помощи не соответствует возможностям современной медицины. В большинстве случаев помощь на этапе транспортировки оказывают неспециализированные бригады скорой помощи, с которыми мы проводим 1 раз в квартал дни специалиста. Сейчас мы должны стремиться, чтобы в местах с низкой плотностью населения время прибытия скорой помощи не превышало 30 минут, все больные должны как можно быстрее быть госпитализированы в специализированный инсультный центр в пределах терапевтического окна. Такая тактика позволяет ограничить и уменьшить повреждающее воздействие гипоксии на головной мозг.

При ишемии, как известно, возникает целый каскад биохимических процессов, включающих нарушения мембранной целостности и ионного транспорта, прогрессирующий протеолиз, расстройства функционального взаимодействия нейромедиаторов, индукцию апоптоза, ведущих в конечном счете к гибели популяции нервных клеток [10]. Последние десятилетия сопровождались разработкой целого ряда различных лекарственных препаратов.

Современную стратегию борьбы с инсультом невозможно представить без церебропротекции [3, 6, 11, 14, 15]. Условно выделяют два вида нейропротекции: первичную и вторичную. Первичная направлена на прерывание быстрых механизмов глутамат-кальциевого каскада. С этой целью используют магния сульфат в виде внутривенных капельных вливаний, семакс и глицин. Вторичная нейропротекция направлена на прерывание механизмов отсроченной смерти клеток в зоне пенумбры. Она может быть начата отсроченно, спустя 3–6 часов после развития инсульта, и должна продолжаться минимум 7–10 дней. Вторичная нейропротекция включает применение антиоксидантов, препаратов, блокирующих локальную воспалительную реакцию, улучшающих трофическое обеспечение и предотвращающих апоптоз. Одновременно проводится репаративная терапия, направленная на улучшение пластичности здоровой ткани, окружающей инфаркт головного мозга, активацию образования полисинаптических связей, увеличение плотности рецепторов.

L-лизина эсцинат® — препарат, оказывающий многокомпонентное воздействие: влияет на сосудистую проницаемость, стабилизирует гематоэнцефалический барьер, обладает противовоспалительными, капилляроукрепляющими свойствами, выраженным мембранотропным действием, оказывает венотонизирующий эффект. В настоящее время не только доказана эффективность применения L-лизина эсцината® как препарата для лечения отечного синдрома в нейрохирургии, неврологии и других отраслях медицины, но и показано лучшее восстановление общемозговой симптоматики и неврологического дефицита при остром нарушении мозгового кровообращения за счет эндотелиотропного действия [8, 17, 20].

В клинике и эксперименте показаны уникальные нейропротекторные возможности цитихолина, обусловленные его фармакологическими свойствами [15]. Цитидин 5’-дифосфохолин (ЦДФ-холин, или цитихолин) является эссенциальным посредником биосинтетического метаболизма структурных фосфолипидов клеточных мембран, в том числе и нейрональных, особенно фосфадилхолина (лецитина). ЦДФ-холин активирует биосинтез структурных фосфолипидов в нейрональных мембранах, повышая энергию метаболизма в мозге и влияя на уровни различных нейротрансмиттеров. Благодаря этим фармакологическим свойствам ЦДФ-холин обладает нейропротекторным эффектом в ситуациях гипоксии и ишемии. По данным 4 рандомизированных клинических исследований с включением 1372 пациентов с острым инсультом, цитихолины при приеме в первые 24 часа от начала заболевания и далее в течение 6 недель увеличивают вероятность полного восстановления в течение 3 месяцев при среднетяжелом и тяжелом инсульте [3].

Наше внимание привлек также мексидол, лекарственный препарат с уникальным антигипоксическим и антиоксидантным действием. Мексидол (2-этил-6-метил-3-оксипиридина сукцинат) является солью янтарной кислоты, относится к группе синтетических антиоксидантов. В условиях ишемии мексидол ингибирует продукцию свободных радикалов, снижает активацию перекисного окисления липидов, нормализует функцию мембран, в том числе нейрональных, восстанавливает активность ферментов антиоксидантной защиты клеток [1, 9, 19]. Благодаря этому механизму действия препарат оказывает церебропротекторное, ноотропное, противогипоксическое, транквилизирующее, противосудорожное, антиалкогольное, антистрессорное и вегетотропное действия. Кроме того, он обладает способностью улучшать мозговое кровообращение, ингибировать агрегацию тромбоцитов [1, 9].

Таким образом, влияя не только на ранние этапы ишемического повреждения, но и обеспечивая возможность отсроченной метаболической защиты мозга, нейропротекция при ишемическом инсульте является важным составляющим звеном его лечения [5, 11]. Одними из наиболее эффективных антиоксидантов, энергокорректров и противоотечных средств являются L-лизина эсцинат®, мексидол, цитихолин, что получило отражение в ряде клинических исследований и публикаций. Но возможности уменьшения полипрагмазии и целесообразность назначения комбинации нейропротекторов у больных с ишемическим инсультом изучены недостаточно.

Материалы и методы

На базе нейрососудистого отделения Харьковской больницы скорой и неотложной медицинской помощи было проведено исследование эффективности и безопасности применения предложенной нами комбинации нейропротекторов (L-лизина эсцинат®, цитихолин, мексидол) в остром периоде ишемического инсульта.

Объектом исследования были 80 пациентов обоих полов в возрасте от 18 до 73 лет с ишемическим инсультом в бассейне внутренней сонной артерии, которым лечение было начато в первые 24 часа от его начала. Критериями исключения из исследования были геморрагический инсульт или инсульт в вертебробазилярном бассейне, регресс симптоматики в течение первых 6 часов от начала заболевания, злокачественная гипертензия, острый инфаркт миокарда, сердечная и почечно-печеночная недостаточности.

Методом случайной выборки больные были разделены на 2 группы. Основную группу составили 40 пациентов, получавших нейропротективную терапию в виде комплекса L-лизина эсцинат®, цитихолина, мексидола; группу сравнения — 40 пациентов, получавших базисную терапию согласно выработанным алгоритмам [12]. Группы были сопоставимы по полу, возрасту, типу и степени тяжести инсульта и уровню нарушения сознания при поступлении.

Все больные получали респираторную, гемодинамическую и метаболическую поддержки. Респираторная поддержка включала: обеспечение проходимости дыхательных путей; ранний перевод на ИВЛ в режиме гипервентиляции (по показаниям до 6–8 часов), нормовентиляции (под контролем ВЧД), продленную ИВЛ с ПКДВ (3–5 см вод.ст).

Гемодинамическая коррекция включала профилактику вторичных ишемических повреждений путем нормализации АД, ОЦК, микроциркуляции с использованием инфузионных сред, уменьшающих капиллярную утечку, — гидроксиэтилкрахмалов.

Метаболическая терапия включала поддержание нормогликемии, раннее энтеральное питание, церебропротекторную терапию, при необходимости анальгезию и седацию.

Основной причиной ишемического инсульта у 23,5 % больных явился атеросклероз экстра- и интракраниальных артерий, у 82,3 % — артериальная гипертензия, у 15,6 % — сочетание атеротромбоза и артериальной гипертензии. У 25,4 % больных развитию инсульта предшествовала транзиторная ишемическая атака.

Все больные доставлялись в клинику бригадами скорой помощи. Отмечаются поздние сроки госпитализации больных с ОНМК, только 5 % больных в стационар доставлены в пределах терапевтического окна.

L-лизина эсцинат® (корпорация «Артериум») вводили по 30 мл внутривенно капельно медленно на 200 мл изотонического раствора хлорида натрия ежедневно в течение 10 дней.

Цитихолин вводили по 1000 мг внутривенно капельно медленно (со скоростью 40–60 капель в 1 мин) на 200 мл изотонического раствора хлорида натрия ежедневно в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 2 мл 3 раза в день в течение 30 дней.

Мексидол вводили внутривенно капельно медленно (со скоростью 40–60 капель в 1 мин) по 400 мг (8 мл) на 200 мл изотонического раствора хлорида натрия ежедневно в течение 10 дней с последующим переходом на пероральный прием по 125 мг 3 раза в день в течение 1,5 месяца.

Для объективизации тяжести инсульта, выраженности очагового неврологического дефицита применяли следующие клинические шкалы [20]: шкалу ком Глазго, шкалу инсульта Национального института здоровья (NIHSS). Степень функционального восстановления определяли по шкале Рэнкина и индексу Бартеля. Неврологический статус и динамику функционального восстановления фиксировали при поступлении, на 7-е и 12-е сутки.

С целью уточнения топики повреждения применялась нейровизуализация с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга. МРТ проводили в первые сутки заболевания — до начала терапии. На томограммах определяли наличие и локализацию очага поражения мозга, степень выраженности отека головного мозга. Все больные осматривались нейроофтальмологом при поступлении и в динамике для визуализации явлений застоя на глазном дне.

В первые сутки у всех больных регистрировалась ЭКГ для исключения острой сердечной патологии. В 1-е и на 10-е сутки определяли уровень глюкозы, креатинина и печеночных трансаминаз, количество эритроцитов, гемоглобин и гематокрит, наличие кетонов, белка и лейкоцитов в моче.

Анализ летальности и переносимости терапии проводили на протяжении всего периода пребывания в стационаре (12 дней). Дальнейшее амбулаторное наблюдение за больными не осуществляли.

Переносимость препарата определяли на основании субъективных данных, о которых больные сообщали самостоятельно, а также с учетом результатов клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования.

В статистический анализ были включены все пациенты. Статистическая обработка данных и их графическое отображение проведены в операционной системе Windows 2000 с использованием приложений MS Office 2000 (Word, Excel), методов математической статистики. Критический уровень достоверности соответствовал p < 0,05. При оценке летальности использовали точный критерий Фишера.

Результаты и обсуждение

При первичном осмотре больных ишемическим инсультом их состояние расценено как тяжелое (по шкале NIHSS в основной группе средний балл 10,4 ± 5,5, в группе сравнения — 10,1 ± 4,7; по шкале ком Глазго — меньше 10 баллов в обеих группах наблюдения). Очаги ишемического инсульта полушарной локализации визуализированы на МРТ у всех больных.

Исследование показало безопасность комбинации нейропротекторов (L-лизина эсцината®, цитихолина, мексидола) в лечении ишемического инсульта, побочных явлений не наблюдалось.

Анализ летальности продемонстрировал, что в группе сравнения отмечался высокий показатель летальности в сроке до 3 суток, что связано с исходно тяжелым обширным ишемическим поражением головного мозга в 2 случаях, смерть наступила при нарастающих проявлениях отека мозга. Через 3 суток показатель летальности статистически значимо не отличался.

По нашим данным, к 12-м суткам от развития инсульта у достоверно большего числа пациентов по сравнению с группой сравнения нормализовалось общее состояние (табл. 1).

При первичном осмотре больных при поступлении выявлены нарушения сознания той или иной степени выраженности (табл. 2). В динамике лечения у пациентов основной группы отмечалось более отчетливое восстановление сознания, что к 7-м суткам соответствует 10,2 ± 1,2 балла по шкале ком Глазго (при поступлении 9,1 ± 1,4 балла), и более значительное восстановление к 12-м суткам — до 14,1 ± 0,8 балла. У больных группы сравнения отмечалось более медленное восстановление уровня сознания: от исходных 9,4 ± 1,3 до 10,1 ± 1,1 балла к 7-м суткам от начала инсульта и 12,8 ± 1,4 балла к 12-м суткам.

Применение предложенной комбинации церебропротекторов позволяет более эффективно стабилизировать общемозговую симптоматику, в отличие от группы сравнения второй волны отечного синдрома не наблюдалось. Важно, что во время лечения в основной группе удалось уменьшить полипрагмазию, добиться снижения доз других применяемых противоишемических препаратов. Наибольший эффект наблюдался к 12-м суткам. Клинически это проявлялось восстановлением сознания, улучшением общего состояния больных, двигательных, психоэмоциональных и интеллектуальных функций, ориентировки в пространстве и во времени, уменьшением очаговых неврологических нарушений.

При анализе функционального восстановления (табл. 3) по шкале NIHSS положительная динамика отмечена в обеих группах наблюдения к 7-м суткам без достоверных различий. К 12-м суткам от начала инсульта в основной группе отмечалось достоверное ускорение регресса очаговой неврологической симптоматики по отношению к группе сравнения (р < 0,01).

Более полное восстановление неврологического дефицита подтверждено достоверным (р < 0,05) уменьшением балла по модифицированной шкале Рэнкина к 7-м суткам заболевания, что было более отчетливо выражено в основной группе к 12-м суткам, особенно при раннем назначении комбинации (в первые 24 часа от начала инсульта).

При анализе показателей индекса Бартеля (индекс самопомощи и мобильности) получены следующие результаты: при поступлении индекс во всех группах составлял 49,0 ± 1,7 балла без достоверной разницы между группами (р > 0,1). На 7-й день отмечалась тенденция к уменьшению индекса мобильности, более выраженная у больных с изначально средней выраженностью неврологического дефицита (по шкале NIHSS). На 12-е сутки от начала инсульта в основной группе оказалось достоверно большее число пациентов с индексом в пределах 75–100 баллов, то есть больных, практически полностью восстановивших свои функциональные возможности по сравнению с группой контроля. Можно сделать вывод, что способность к самообслуживанию была выше в группе с применением предложенной комбинации нейропротекторов, что может косвенно свидетельствовать об улучшении качества жизни этих пациентов.

Результаты тестирования по шкале Бартеля подтвердились при клинической оценке исходов ишемического инсульта (табл. 4). Так, полное восстановление функций и нормализация неврологического статуса произошли у 75 % пациентов в основной группе, по сравнению с 58 % случаев в группе сравнения (p < 0,05).

Выводы

Таким образом, возможность индивидуального подхода к больному и подбора препаратов для лечения ишемического инсульта обусловлена широким спектром лекарственных средств, среди которых значительную роль играют комбинации известных церебропротекторов (L-лизина эсцината®, цитихолина, мексидола). Предложенная комбинация позволяет предотвращать грубые функционально-морфологические церебральные расстройства и, следовательно, сохранять качество жизни и социальный статус больных с острым ишемическим инсультом.

Большое значение имеет высокая степень безопасности комбинации, позволяющая применять ее и в группах больных при различной сопутствующей патологии, что в конечном итоге делает лечение более эффективным и безопасным для больного и удобным для врача.

Можно согласиться с мнением ряда ученых [17, 19], что идеального церебропротектора нет. Нами предпринята попытка подобрать адекватный инструмент для лечения ишемического инсульта путем сочетания фармакокинетики ингредиентов, по-разному влияющих на звенья ишемического каскада и последствия ишемии. Такая комбинация позволяет сопоставить и сбалансировать нейропротекторные эффекты цитихолина, мексидола, L-лизина эсцината® и в конечном итоге повысить эффективность лечения и уменьшить полипрагмазию при лечении пациентов с острым ишемическим инсультом. Адекватность дозовых сочетаний с учетом индивидуальной чувствительности к ним, прогноз возможных побочных эффектов и оценка степени их значимости в процессе лечения (соотношение «риск — польза») [2] требуют дальнейшего изучения на большей выборке больных.


Bibliography

1. Антиоксидантная и энергопротекторная терапия ишемического инсульта: Метод. пособие / А.И. Федин, С.А. Румянцева и др. / МЗ РФ РГМУ — М., 2004. — 48 с.

2. Бурчинский С.Г. Комбинированные нейротропные средства и проблема оптимизации комплексной фармакотерапии в неврологии // Международный неврологический журнал. — 2006. — № 2 (6). — С. 115-118.

3. Верткин А.Л., Наумов А.В. и др. Нейропротективная терапия в остром периоде инсульта: шаг вперед // Международный неврологический журнал. — 2007. — № 4 (14). — С. 53-58.

4. Віничук С.М., Прокопів М.М. Гострий ішемічний інсульт. — К.: Наукова думка, 2006. — 286 с.

5. Віничук С.М. Метаболічна терапія ішемічного інсульту: до питання про доцільність її застосування у гострий період // Укр. мед. часопис. — 2004. — № 1 (39). — С. 52-60.

6. Виничук С.М., Мохнач В.А. и др. Оксидантный стресс при остром ишемическом инсульте и его коррекция с использованием антиоксиданта мексидола // Международный неврологический журнал. — 2006. — № 1 (5). — С. 18-22.

7. Волошин П.В., Міщенко Т.С., Лекомцева Є.В. Аналіз поширеності та захворюваності на нервові хвороби в Україні // Международный неврологический журнал. — 2006. — № 3 (7). — С. 9-13.

8. Волошин П.В., Малахов В.А., Завгородняя А.Н. Эндотелиальная дисфункция при цереброваскулярной патологии. — Харьков, 2006. — 92 с.

9. Воронина Т.А. Мексидол: основные эффекты, механизмы действия, применение. — К., 2004. — 16 с.

10. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. — М.: Медицина., 2001. — 328 с.

11. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Нейропротекторы в комплексной терапии ишемического инсульта // Лечение нервных болезней. — 2002. — Т. 3, № 3 (8). — С. 3-10.

12. Зозуля Ю.П., Волошин П.В. Алгоритми лікувально-діагностичних заходів при гострих порушеннях мозкового кровообігу на госпітальному етапі // Здоров’я України. — 2006. — № 23/1 — С. 39-42.

13. Міщенко Т.С. Стан неврологічної служби в Україні // Здоров’я України. — 2006. — № 23/1 — С. 9.

14. Островая Т.В., Черний В.И. Нейропротекция в аспекте доказательной медицины // Медицина неотложных состояний. — 2007. — № 2 (9). — С. 48-52.

15. Пирадов М.А., Румянцева С.А. Нейропротективная терапия в ангионеврологии // Русский медицинский журнал. — 2005. — № 4. — С. 1-5.

16. Савицкая И.Б., Богоявленский А.П., Меркулова Г.П. Современные подходы к ведению пациентов с интракраниальной патологией травматического и нетравматического генеза на догоспитальном и госпитальном этапах // Медицина неотложных состояний. — 2007. — № 2 (9). — С. 67-71.

17. Усенко Л.В., Слива В.И., Площенко Ю.А. и др. Отечный синдром: современные возможности интенсивной терапии // Международный неврологический журнал. — 2006. — № 2 (6). — С. 57-62.

18. Федин А.И. Оксидантный стресс и применение антиоксидантов в неврологии // Атмосфера. — 2002. — № 1. — С. 15-19.

19. Черний В.И., Ельский В.Н., Городник Г.А., Колесник А.Н. Острая церебральная недостаточность. — Донецк: ИПП «Проминь», 2007. — 514 с.

20. Шкалы, тесты и опросники в медицинской реабилитации: Рук-во для врачей и научн. сотр. / Под ред. А.Н.. Беловой и О.Н. Шепетовой. — М., 2002. — 439 с. 


Back to issue