Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (473) 2013 (тематический номер)

В практической деятельности врача нередко встречаются пациенты с «необъяснимыми» болями в животе. При этом не выявляется органических изменений органов брюшной полости, которые могли бы объяснить столь интенсивные боли. В ряде случаев этот болевой синдром связан с абдоминальной ишемией. Хронический абдоминальный ишемический синдром (АИС) в течение многих лет является сложной проблемой для практического врача. Причем если еще 2–3 десятка лет назад диагностика АИС действительно была сложной из­за необходимости подтверждения диагноза с помощью ангио­графии, то в настоящее время диагноз можно поставить с помощью доступного неинвазивного метода — допплерографии. Диагностика и лечение АИС являются важными задачами как в научном, так и в практическом отношении. Нерешенными частями общей проблемы АИС являются недостаточные знания о патогенезе, функциональных нарушениях со стороны органов брюшной полости и недостаточная эффективность лечения [3, 4].

Целью нашего исследования явилось изучение эффективности и переносимости комбинированной терапии препаратами, содержащими эссенциальные фосфолипиды, и глутаргином при хроническом АИС.

Задачи исследования:

— Изучить влияние исследуемой комбинации препаратов на состояние функции печени и поджелудочной железы, липидный и углеводный обмен у больных с хроническим абдоминальным ишемическим синдромом.

— Изучить влияние исследуемой комбинации препаратов на психосоматический статус и качество жизни пациентов.

— Изучить переносимость и возможные побочные явления исследуемой комбинации препаратов.

Материалы и методы

Обследовано 60 пациентов с АИС до и после лечения, а также 30 практически здоровых. При отборе больных мы пользовались следующими критериями включения:

— мужчины и женщины в возрасте 50–75 лет;

— клинические и инструментальные признаки АИС;

— отсутствие резкого повышения (не больше чем в 3 раза) уровней АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы (ЩФ), ­глутамилтранспептидазы (ГГТ), амилазы, панкреатической изоамилазы (Р­изо­амилазы), липазы крови;

— пациенты, способные дать согласие перед включением в исследование и выполнять процедуры исследования.

Критериями исключения были: участие в каком­либо клиническом испытании в предшествующие настоящему исследованию 30 дней; одновременное участие в другом клиническом испытании; несоответствие больного критериям протокола включения; алкоголизм, алкогольная зависимость (прием этанола > 80 г/день для мужчин и > 40 г/день для женщин); ВИЧ­инфицирование пациента; наркомания; печеночная недостаточность; цирроз печени; механическая желтуха; вирусный гепатит (положительные реакции на HBsAg, anti­HBcor, anti­HCV); признаки энцефалопатии; новообразования печени и других органов и систем; острые инфекционные заболевания; острый холецистит; острый панкреатит; признаки портальной гипертензии; психические заболевания; признаки нарушения гемокоагуляции; постоянный гемодиализ; известная гиперчувствительность к эссенциальным фосфолипидам, аргинина глутамату или к любому неактивному компоненту исследуемых препаратов; хронические заболевания с декомпенсацией органов и систем II–III степени; больные, которые, вероятно, не будут выполнять требования протокола или не способны выполнить их, включая предоставление согласия (неспособность дать согласие из­за умственной отсталости или языкового барьера); трудность поддержания контакта с больным во время исследования; чрезмерное, по мнению врача, употребление чая, кофе, табака; беременность и лактация; заболевания почек и мочевыводящей системы с ХПН (креатинин 0,15 ммоль/л); лейкоциты ниже 2000/мкл; тромбоциты ниже 70 000/мкл; выраженная гипербилирубинемия. Кроме того, в исследование не включались пациенты, которые нуждались в приеме запрещенных для данного протокола препаратов: средств, влияющих на уровень липидов в крови; других гепатопротекторов; других препаратов, содержащих L­аргинин (кроме глутаргина); глюкокортикоидов (в том числе ингаляционных); интерферонов; иммуносупрессоров; иммуномодуляторов; любых препаратов, обладающих гепатотоксическим действием.

Для оценки эффективности лечения оценивали динамику субъективных проявлений АИС (болевого, диспептического синдромов), проводили аускультацию брюшного отдела аорты, определяли индекс массы тела, психосоматический статус (опросник САН) и качество жизни пациентов (опросник SF­36).

Интенсивность боли и других субъективных проявлений оценивалась с помощью полуколичественной шкалы: 0 баллов — проявления отсутствуют, 1 балл — проявления минимальные, 2 балла — проявления умеренные, 3 балла — проявления выраженные или очень выраженные. С учетом этой шкалы вычисляли среднюю степень тяжести (ССТ) различных клинических проявлений по формуле:

                a + 2b + 3c

ССТ = ___________,

               a + b + c + d

где а — количество больных с оценкой признака в 1 балл; b — количество больных с оценкой признака в 2 балла; c — количество больных с оценкой признака в 3 балла; d — количество больных с отсутствием признака.

До и после лечения изучали содержание в крови общих липидов, липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), триглицеридов, холестерина, ­холестерина, уровни глюкозы, иммунореактивного С­пептида, активность АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП. Кроме того, исследовали показатели билирубина и его фракций, общего белка, протеинограммы, метаболитов NO в крови. Для выявления феномена «уклонения» панкреатических ферментов в кровь и оценки внешнесекреторной функции поджелудочной железы анализировали активность ­амилазы, Р­изоамилазы в крови и моче, липазы крови. Анализировали дебиты уроамилазы (D) и коэффициенты индукции эндогенного панкреозимина (К) натощак (D₁), через 30 (D₂ и К₁) и 60 (D₃ и К₂) минут после стандартной пищевой нагрузки (100 г белого хлеба, 20 г сливочного масла, 100 г творога, 200 мл чая с 5 г сахара). Проводили прямое (зондовое) исследование внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Для этого использовали двухканальный гастродуоденальный зонд и эуфиллин­кальциевый тест [2]. В получаемом дуоденальном содержимом изучали его объем, дебит­час ­амилазы, Р­изо­амилазы, бикарбонатов. Дуоденальное зондирование проводили только один раз — после лечения (во избежание усиления панкреатических болей при поступлении больных в клинику). Кроме того, из­за наличия ИБС, артериальной гипертензии это исследование проведено не всем больным (выполнено у 36 пациентов).

Активность ­амилазы и Р­изоамилазы в крови, моче и дуоденальном содержимом исследовали на биохимическом анализаторе Vitalab Flexor­2000 (Нидерланды) с использованием наборов фирмы Lachema (Чехия). Показатели липазы крови и дуоденального содержимого изучали кинетическим калориметрическим методом с помощью наборов Sentinell (Италия) на том же анализаторе. Уровень бикарбонатов в дуоденальном содержимом определяли методом обратного титрования [1].

Уровень иммунореактивного С­пептида в крови определяли с помощью наборов фирмы CIS (Франция) на счетчике «Гамма­12» Киевского завода медицинского оборудования.

Для определения уровня нитратов/нитритов в крови использовали наборы R&D Systems (США). Используемый метод является непрямым и основан на определении стабильных метаболитов NO — нитратов (NO₃^–  ) и нитритов (NO₂^– ). Метод включает восстановление нитратов до нитритов с помощью нитратредуктазы, далее проводится реакция Грисса. Результаты оценивают фотоколориметрически по абсорбции при длине волны 540–570 нм. У здоровых уровень метаболитов NO в крови составил 44,2 ± ± 3,5 мкмоль/л.

Остальные биохимические показатели изучались общепринятыми методами с использованием стандартных наборов на указанном выше биохимическом анализаторе.

Результаты

До лечения болевой синдром был выраженным у 22 (36,7 %) больных, умеренным — у 26 (43,3 %) больных и минимальным — у 12 (20,0 %) больных. Таким образом, ССТ болевого синдрома при поступлении больных в клинику составила 2,17. После окончания лечения болевой синдром остался выраженным у 4 (6,7 %) больных, умеренным — у 18 (30,0 %) больных, стал минимальным у 27 (45,0 %) больных, а у 11 (18,3 %) пациентов боли исчезли. Таким образом, в результате лечения комбинацией эссенциальных фосфолипидов и глутаргина ССТ болевого синдрома значительно снизилась — до 1,25 (рис. 1).

Отчетливое улучшение было выявлено и в отношении диспептических явлений. До лечения они были выраженными у 24 (40,0 %) больных, умеренными — у 25 (41,7 %) больных и минимальными — у 11 (18,3 %) больных. ССТ диспептического синдрома составила 2,22. В результате терапии на выраженные диспептические явления указывали только 7 (11,7 %) больных, на умеренные — 17 (28,3 %) больных, на минимальные — 8 (13,3 %) больных, диспептических явлений не было вообще у 28 (46,7 %) пациентов. ССТ диспептического синдрома к окончанию лечения составила 1,05.

При аускультации у 12 (20,0 %) больных выслушивался систолический шум на 2–4 см ниже мечевидного отростка по срединной линии. У 7 (11,7 %) пациентов шум выслушивался на 1–2 см выше пупка. В первом случае аускультативные данные указывали на преимущественное поражение атеросклерозом брюшной аорты и/или чревного ствола, во втором — на преимущественное поражение верхней брыжеечной артерии. У 8 (13,3 %) больных определялась болезненность при пальпации брюшного отдела аорты. После лечения частота аускультативных и пальпаторных данных в пользу АИС уменьшилась очень незначительно. Так, шум ниже мечевидного отростка выслушивался у 11 (18,3 %) больных, выше пупка — у 7 (11,7 %) больных. Пальпаторная болезненность имела место у 6 (10,0 %) больных.

Индекс массы тела до лечения составил 21,3 ± 1,2 кг/м², а после лечения — 24,6 ± 1,1 кг/м²(p < 0,05). Как уже указывалось выше, потеря массы тела является одним из существенных диагностических признаков АИС, поэтому повышение массы в процессе лечения, безусловно, указывает на его эффективность. Однако, на наш взгляд, повышение массы тела у обследованных больных нельзя объяснить только действием комбинации изучаемых препаратов, так как больные получали также ферментные препараты (креон). У здоровых индекс массы тела составил 25,7 ± 1,4 кг/м².

Лечение способствовало значительному улучшению показателей липидного обмена. Так, уровень общего холестерина крови снижался с 9,62 ± 0,26 ммоль/л до 7,16 ± ± 0,29 ммоль/л (p < 0,05), ЛПНП (­липопротеидов) — с 52,3 ± 1,4 % до 41,3 ± 0,9 % (p < 0,05); ЛПОНП (пре­­липопротеидов) — с 36,4 ± 1,5 % до 25,3 ± 1,2 % (p < 0,05); уровень ЛПВП (липопротеидов) увеличился с 23,2 ± ± 1,3 % до 30,0 ± 0,7 % (p < 0,05). Индекс атерогенности снизился с 5,25 ± 0,61 до 3,60 ± 0,54 (p < 0,05) (рис. 2).

Содержание общих липидов в крови снизилось в процессе лечения с 9,2 ± 0,6 г/л до 7,6 ± 0,5 г/л (p < 0,05). Показатель триглицеридов в крови также уменьшился с 2,32 ± 0,14 ммоль/л до 1,86 ± 0,17 ммоль/л (p < 0,05). Уровень ­холестерина увеличился с 1,26 ± 0,11 ммоль/л до 1,79 ± 0,13 ммоль/л (p < 0,05). Важно, что показатели общих липидов, триглицеридов, ЛПНП, ЛПОНП, ЛПВП, ­холестерина, индекса атерогенности после лечения вошли в рамки нормы. Повышенным остался только уровень общего холестерина крови.

У здоровых уровень общих липидов составлял 5,4 ± ± 0,5 г/л, общего холестерина — 5,2 ± 1,8 ммоль/л, триглицеридов — 1,26 ± 0,21 ммоль/л, ­холестерина — 1,89 ± ± 0,16 ммоль/л, ЛПНП — 47,3 ± 2,1 %, ЛПОНП — 27,8 ± ± 2,1 %, ЛПВП — 32,1 ± 1,7 %. Индекс атерогенности составлял 3,12 ± 0,74.

Из данных, представленных в табл. 1, видно, что у обследованных больных АИС при поступлении в клинику были несколько повышены показатели АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТП, общего и прямого билирубина, ­глобулинов в крови. Лечение способствовало существенному снижению всех этих показателей. Это является результатом гепатопротекторных свойств эссенциальных фосфолипидов и глутаргина, а также отражает улучшение белковосинтетической функции печени в процессе лечения.

Одним из важнейших показателей при обследовании наших больных мы считали уровень метаболитов NO в крови. Как и предполагалось, он был понижен до 33,1 ± 2,8 мкмоль/л (у здоровых — 44,2 ± 3,5 мкмоль/л, p < 0,05). Лечение способствовало значительному росту содержания нитратов/нитритов в крови до 41,3 ± ± 1,7 мкмоль/л (p < 0,05), причем показатель достигал нижней границы нормы (рис. 3).

Для изучения нарушений со стороны поджелудочной железы, оценки ее функционального состояния у больных АИС до и после лечения исследовали активность ­амилазы, Р­изоамилазы, липазы крови, ­амилазы и Р­изоамилазы мочи, а также вычисляли дебиты уроамилазы до и после пищевой нагрузки (D₁, D₂, D₃), коэффициенты индукции эндогенного панкреозимина (К₁, К₂). Кроме того, проводили зондовое исследование внешней панкреатической секреции в конце лечения. Результаты беззондовых тестов представлены в табл. 2.

У больных АИС при поступлении в клинику были достоверно снижены показатели Р­изоамилазы крови и мочи, в то время как активность амилазы крови и мочи, а также липазы крови до лечения не имели существенных отличий от данных здоровых, а лишь недостоверную тенденцию к снижению. Это объясняется тем, что ­амилаза и липаза не являются панкреатоспецифическими ферментами и их уровень в крови (моче) определяется также достаточной продукцией другими (внепанкреатическими) источниками (слюнная изоамилаза, желудочная липаза и др.). То есть даже при снижении продукции амилазы и липазы поджелудочной железой их показатели в биологических жидкостях обычно сохраняются в норме, что и имело место у обследованных нами больных (табл. 2). Следует отметить, что как достоверное снижение показателей Р­изоамилазы крови и мочи, так и тенденция к снижению активности ­амилазы крови и мочи, липазы крови свидетельствуют о гипофункции поджелудочной железы и, конкретно, о снижении ее внешней секреции (является отражением хронической ишемии поджелудочной железы, на фоне которой происходят постепенные атрофия паренхимы и фиброз органа). В процессе лечения комбинацией эссенциальных фосфолипидов и глутаргином было выявлено достоверное повышение продукции поджелудочной железой Р­изоамилазы, что нашло свое отражение в существенном увеличении активности ферментов в крови и моче. Такие данные, вероятно, объясняются как улучшением кровоснабжения поджелудочной железы под влиянием терапии, так и улучшением белковосинтетической функции печени в процессе лечения (табл. 1), положительным влиянием глутаргина на белковый обмен. Очень важно, что показатели панкреатических ферментов крови и мочи после лечения не имели достоверных отличий от показателей здоровых. Это свидетельствует, во­первых, о том, что у обследованных больных не было тяжелых необратимых изменений панкреатической секреции, и, во­вторых, о возможности эффективного улучшения внешнесекреторной функции поджелудочной железы при включении в терапию АИС комбинации эссенциальных фосфолипидов и глутаргина.

Умеренная гипофункция поджелудочной железы у обследованных больных АИС подтверждается также существенным снижением дебитов уроамилазы и коэффициентов индукции эндогенного панкреозимина через 30 и 60 минут после приема стандартной пищевой нагрузки (табл. 2). При этом D₁ достоверно не снижался, то есть базальная панкреатическая секреция существенно не страдала при АИС, и лишь при предъявлении к поджелудочной железе более высоких требований при необходимости повышения внешней секреции в ответ на пищевую стимуляцию выявлялось снижение функциональных возможностей органа. Важно отметить, что у больных АИС при поступлении в клинику имело место правильное соотношение D₂ > D₃ и К₁ > К₂, что косвенно свидетельствует об отсутствии отчетливых нарушений оттока панкреатического секрета, которые характерны для обструктивного хронического панкреатита. Это подтверждает данные о патогенезе поражения поджелудочной железы при АИС с преимущественным первичным нарушением не оттока секрета (что характерно, например, для билиарного панкреатита), а паренхимы органа с прогрессирующим угасанием его функции.

В процессе лечения достигнуто существенное увеличение D₂, D₃, К₁ и К₂. Это так же, как и рост показателей Р­изоамилазы под влиянием терапии, отражает улучшение внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Однако так как условия пищевой стимуляции, как уже было сказано выше, предъявляют повышенные требования к продукции панкреатических ферментов, то показатель D₃ и после лечения остался достоверно сниженным по сравнению с нормой (табл. 2). Удалось достичь нижней границы данных здоровых только в отношении D₁, D₂, К₁ и К₂. Действительно, по данным литературы, условия кровоснабжения органов брюшной полости при АИС особенно ухудшаются после функциональной, то есть пищевой нагрузки. Именно после нее особенно вероятно появление ишемических болей в животе, ухудшение показателей допплеровского исследования и усугубление функциональных нарушений не только со стороны поджелудочной железы, но и других органов пищеварения [4].

Результаты зондового исследования внешнесекреторной функции поджелудочной железы представлены в табл. 3.

Базальная панкреатическая секреция не имела достоверных отличий у больных АИС и здоровых, показатели больных имели лишь недостоверную тенденцию к понижению (табл. 3). Исследование стимулированной внешней секреции поджелудочной железы оказалось более информативным. Так, дебиты бикарбонатов, Р­изоамилазы и липазы у обследованных больных были существенно снижены, что является прямым свидетельством достоверного уменьшения внешнесекреторной функции поджелудочной железы. Объем стимулированной секреции у обследованных больных не был достоверно снижен, что еще раз подтверждает отсутствие четкого обструктивного компонента в патогенезе ишемического поражения поджелудочной железы. Дебит амилазы также имел лишь несущественную тенденцию к снижению, чем еще раз подчеркивается меньшее клиническое значение показателей этого фермента по сравнению с показателями Р­изоамилазы (табл. 3, рис. 4).

Полученные результаты исследования внешнесекреторной функции поджелудочной железы по данным беззондовых и зондового методов исследования соответствовали типам панкреатической секреции. У обследованных больных АИС чаще всего встречался гипосекреторный тип панкреатической секреции — у 28 (77,8 %) пациентов; верхний обтурационный тип панкреатической секреции выявлялся у 6 (16,7 %) пациентов и нижний обтурационный тип — у 2 (5,5 %) пациентов. Полученные данные свидетельствуют о том, что у небольшого количества обследованных больных (8 пациентов) кроме ишемического поражения паренхимы поджелудочной железы, для которого, как было указано выше, характерно постепенное угасание функции органа с последующим развитием гипосекреторного варианта секреции, имели место и другие варианты поражения. Эти варианты находили свое отражение в развитии верхнего и нижнего обтурационных типов секреции. Наиболее вероятно, что верхний обтурационный тип секреции был связан с алкогольным поражением поджелудочной железы (это подтвердилось при углубленном выяснении анамнеза), а нижний обтурационный тип секреции — с сочетанием ишемического поражения органа с билиарным панкреатитом (у обеих больных с таким типом секреции выявлена желчнокаменная болезнь). Важно, что у обследованных больных гиперсекреторный и нормальный типы панкреатической секреции вообще не встречались. Частота различных типов внешней секреции поджелудочной железы у больных АИС после лечения представлена на рис. 5.

Для оценки эндокринной функции поджелудочной железы оценивали динамику уровней глюкозы и С­пептида крови. Уровень глюкозы крови до лечения был повышен у 9 (15,0 %) больных (диагностирован II тип сахарного диабета). После лечения показатель нормализовался у 7 (11,7 %) из этих больных, однако следует учесть, что им дополнительно назначались таблетированные сахароснижающие препараты.

Уровень С­пептида крови до лечения у больных был достоверно снижен и составлял 0,42 ± 0,06 пмоль/мл при норме 0,69 ± 0,09 пмоль/мл. В процессе лечения зарегистрирован достоверный рост продукции С­пептида до 0,58 ± 0,05 пмоль/мл (p < 0,05).

В соответствии с уменьшением болевого и диспептического синдромов, улучшением функционального состояния печени и поджелудочной железы, улучшением кровотока по брюшной аорте и ее ветвям у больных отмечалось улучшение психосоматического статуса, то есть самочувствия, активности и настроения (по результатам опросника САН) (рис. 6).

Общим итогом, подтверждающим эффективность комбинации предложенных препаратов в лечении АИС, является повышение качества жизни пациентов (рис. 7).

Выводы

1. Под влиянием терапии АИС комбинацией препаратов, содержащих эссенциальные фосфолипиды, и глутаргином значительно уменьшается выраженность клинических проявлений заболевания.

2. Включение эссенциальных фосфолипидов и глутаргина в комплексное лечение АИС способствует коррекции липидного спектра крови, улучшению функционального состояния печени и поджелудочной железы, увеличению содержания метаболитов NO в крови.

3. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды, в комбинации с глутаргином способствуют улучшению психосоматического статуса и качества жизни больных АИС.

Перспективы исследования состоят в изучении эффективности применения данной комбинации в лечении заболеваний органов пищеварения у больных пожилого возраста, у пациентов с липидным дистресс­синдромом и метаболическим синдромом.