Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Medical and social problems of family" 3 (том 18) 2013

Back to issue

Прогестерон и лейомиома матки

Authors: Носенко Е.Н., Скиданова Е.А. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Obstetrics and gynecology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Цель — изучить роль прогестерона в развитии лейомиомы матки и возможные терапевтические методы лечения по данным литературы.
Материал и методы. Проведен анализ 135 источников базы Medline.
Результаты. В обзоре приведены сведения об этиологии и лечении лейомиомы матки у женщин, клинических данных роли прогестерона при лейомиоме, о регуляции рецепторов прогестерона, активации сигнальных путей в лейомиоме эстрогенами и прогестероном, регуляции факторов роста и их рецепторов прогестероном, регуляции прогестероном генов, связанных с пролиферацией и апоптозом, в лейомиоме.
Выводы. Существует большое количество доклинических и клинических доказательств участия прогестерона в стимуляции роста лейомиомы. Учитывая высокую заболеваемость лейомиомой у женщин, крайне важно, чтобы были разработаны альтернативные гистерэктомии методы лечения. Это может быть сделано только с позиций понимания молекулярных механизмов, связанных с ключевыми объектами, такими как прогестерон, при этом заболевании. Использование селективных модуляторов прогестероновых рецепторов (SPRMs) для лечения лейомиомы является перспективным и подчеркивает важную роль прогестерона в генезе лейомиомы. В зависимости от результатов клинических испытаний SPRMs могут стать альтернативой хирургическим вмешательствам у женщин с лейомиомами.

Мета — вивчити роль прогестерону в розвитку лейоміоми матки та можливі терапевтичні методи лікування за даними літератури.
Матеріал і методи. Проведено аналіз 135 джерел бази Medline.
Результати. В огляді наведено відомості про етіологію та лікування лейоміоми матки в жінок, клінічні дані ролі прогестерону при лейоміомі, про регуляцію рецепторів прогестерону, активацію сигнальних шляхів у лейоміомі естрогенами та прогестероном, регуляції факторів росту та їх рецепторів прогестероном, регуляції прогестероном генів, пов’язаних із проліферацією та апоптозом у лейоміомі.
Висновки. Існує велика кількість доклінічних і клінічних доказів участі прогестерону у стимуляції росту лейоміоми. Ураховуючи високу захворюваність на лейоміому в жінок, украй важливо, щоб були розроблені альтернативні гістер-ектомії методи лікування. Це може бути зроблено тільки з позицій розуміння молекулярних механізмів, пов’язаних із ключовими об’єктами, такими як прогестерон, при цьому захворюванні. Використання селективних модуляторів прогестеронових рецепторів (SPRMs) для лікування лейоміоми є перспективним і підкреслює важливу роль прогестерону в генезі лейоміоми. Залежно від результатів клінічних випробувань SPRMs можуть стати альтернативою хірургічним втручанням у жінок із лейоміомою.

Objective — to study the literature data on the role of progesterone in the development of uterine leiomyomas and potential therapeutic interventions.
Material and Methods. The analysis of 135 Medline base sources.
Results. The survey provides the data on etiology and treatment of uterine leiomyoma in women, clinical data on the progesterone role in leiomyoma, the regulation of progesterone receptors, activation of signaling pathways in leiomyoma by estrogens and progesterone, regulation of growth factors and their receptors by progesterone, progesterone regulation of genes associated with cell proliferation and apoptosis in leiomyoma.
Conclusions. There are a number of preclinical and clinical evidence of the involvement of progesterone in stimulataion of leyomioma growth. Considering high incidence of uterine leiomyomas in women, it is extremely important to develop methods of treatment alternative to hysterectomy. This can be done only from the standpoint of understanding of the molecular mechanisms associated with key players such as progesterone in this disease. Using selective progesterone receptor modulators (SPRMs) for the treatment of uterine leiomyoma is a promising and underlines the important role of progesterone in the genesis of a leiomyoma. Depending on the results of clinical trials SPRMs can be an alternative to surgery in women with leiomyomas.


Keywords

лейомиома матки, лечение, селективные модуляторы прогестероновых рецепторов, улипристала ацетат.

лейоміома матки, лікування, селективні модулятори прогестеронових рецепторів, уліпристалу ацетат.

uterine leiomyoma, treatment, selective progesterone receptor modulators, ulipristale acetate.

Цель — изучить роль прогестерона в развитии лейо­миомы матки и возможные терапевтические методы лечения по данным литературы.

Материал и методы

Проведен анализ 135 источников базы Medline.

Результаты

Лейомиома матки, также часто называемая миомой матки, — гладкомышечная опухоль, происходящая из миометрия. Лейомиома матки может развиться у 70–80 % женщин, 30 % женщин с этой патологией обращаются за медицинской помощью в связи с симптомами, такими как боль в животе и тяжелые маточные кровотечения [1]. В связи с нарушениями здоровья лейомиомы являются номером один из гинекологических причин для гистерэктомии. Каждый год в Соединенных Штатах выполняется примерно 600 000 гистерэктомий, 200 000 которых обусловлены лейомиомой [2]. Прямые затраты здравоохранения для лечения лейомиомы в США составляют более 2 млрд долларов в год [2].

Естественное развитие лейомиомы матки является сложным. Лейомиома обычно становится симптомной у женщины в 30–40 лет и, как правило, регрессирует после менопаузы. Лейомиома матки может вызвать тяжелые менструальные кровотечения, которые приводят к анемии, хронической тазовой боли, частому мочеиспусканию, боли при половом акте, репродуктивным осложнениям. Лейомиома может стать множественной и порой может быть очень больших размеров. Опухолевые узлы в большей степени неоднородны даже у одной пациентки, что проявляется в различных темпах роста и экспрессии белка. Кроме того, экспрессия белков может варьировать в пределах одной опухоли в зависимости от участка. Гетерогенность опухоли была продемонстрирована в исследовании роста миомы, в котором изучали 262 лейомиомы у 72 женщин в течение 12 месяцев с помощью магнитно­резонансной терапии [3]. Исследователи обнаружили, что лейомиомы у одной и той же женщины могут расти с разной скоростью, а некоторые даже спонтанно регрессируют. Средний темп роста составил 9 % за 6 месяцев, рост не зависел от местоположения или размера опухолевого узла. Количество опухолевых узлов влияло на темпы роста лейомиомы: единичная лейомиома росла быстрее, чем множественные. Интересно, что темпы роста лейомиомы у женщин одного и того же возраста отличались в зависимости от расовой принадлежности. Белые женщины старше 45 лет имели более медленно растущие опухоли по сравнению с женщинами младше 35, в то время как опухоли у женщин негроидной расы не имели различий в снижении темпов роста с возрастом.

Несмотря на распространенность лейомиомы, этиология ее остается неизвестной. Расовая принадлежность является фактором риска для развития лейо­миомы. Афроамериканские женщины имеют больше шансов иметь лейомиому, которая может возникнуть в более раннем возрасте [4]. Клинические симптомы являются более выраженными и операции проводятся в более раннем возрасте по сравнению с женщинами европеоидной расы. Женщины всех рас имеют больше шансов иметь лейомиому с возрастом. Использование оральных контрацептивов (ОК) защищает от симптомных лейомиом [5]. Женщины, которые рожали детей, подвергаются меньшему риску, чем нерожавшие, в то же время раннее менархе повышает риск лейомиомы. Общие показатели здоровья также могут влиять на заболеваемость лейомиомой: избыточная масса тела, высокое кровяное давление, диета с высоким содержанием красного мяса, потребление алкоголя связано с лейомиомой, в то же время курение снижает риск по неизвестным причинам [5–7].

Лечение лейомиомы ограничено. Кровотечениями можно управлять с помощью ОК и абляции эндометрия. Однако женщины с сильным кровотечением и болью подвергаются хирургическим методам лечения лейомиом из­за неэффективности предыдущего лечения. Агонисты гонадотропин­рилизинг­гормона (аГнРГ) могут уменьшить объем опухоли и улучшить другие симптомы, но одобрены только для применения в течение 3–6 месяцев до операции из­за нежелательных побочных эффектов, в первую очередь таких, как снижение минеральной плотности костной ткани. Левоноргестрел­высвобождающая внутриматочная система (ЛНГ­ВМС) также может уменьшить кровотечение, связанное с лейомиомой [8–11]. Хирургические варианты включают миомэктомию (удаление опухолевого узла) и гистерэктомию. Менее инвазивными процедурами являются эмболизация маточных артерий, блокирующая поток крови к опухоли эмболами [12, 13], и магнитно­резонансная направленная фокусированная ультразвуковая хирургия, при которой используют сфокусированную ультразвуковую энергию для термического разрушения ткани лейомиомы [14]. Негистерэктомические процедуры связаны с высокой частотой рецидивов симптомов роста уже существующих или новых опухолей. Так, например, до 59 % женщин нуждаются в повторной операции после миомэктомии [15]. Несмотря на риск рецидива, женщины выбирают альтернативу гистерэктомии в целях сохранения фертильности и/или сохраняют матку по личным причинам. Учитывая неоднородность лейомиомы и отсутствие эффективной терапии, выявление патогенетических механизмов, которые участвуют в росте опухоли, привлекательно для развития лечебных технологий. Возможно, что в будущем классы лейомиомы будут дифференцированы по молекулярным признакам для лучшего лечения.

В настоящее время считается, что начальные события онкогенеза в виде триггера лейомиомы включают в себя соматические мутации. Также очевидно, что развитие и рост лейомиомы сильно зависят от стероидных гормонов яичников. Заболеваемость лейомиомой у женщин в репродуктивном возрасте и ее регрессия после менопаузы подтверждают зависимость лейомиомы от стероидов яичников. Когда женщины получают аГнРГ и происходит уменьшение размеров матки, это также указывает на вовлечение яичников в рост лейомиомы. В то время как эстрогены считались ранее основными митогенными факторами в матке, появляется все больше данных клинических, биохимических, гистологических и фармакологических исследований о том, что прогестерон и его рецепторы (PR) играют ключевую роль в росте лейомиомы матки и ее развитии [16]. Например, сообщалось о более высокой митотической активности лейомиомы в течение секреторной фазы по сравнению с пролиферативной фазой менструального цикла [17, 18]. Было показано, что во время беременности лейомиома увеличивается в объеме в течение первых 10 недель гестации [19–22]. Те исследователи, которые наблюдали за размерами лейомиомы после первого триместра беременности, не отмечали дальнейшей разницы между вторым и третьим триместром беременности [20–22]. Лечение женщин прогестероном обусловливало увеличение клеточности и митотической активности в лейомиоме [23]. Лечение женщин в постменопаузе эстрогенами и прогестинами приводило к пролиферативной активности в лейомиоме, что наблюдалось также у женщин в пременопаузе, в то время как лечение только эстрогенами вызывало очень низкую пролиферативную активность [24]. Несколько исследований показали, что в то время как аГнРГ могут уменьшать размер матки, то add­back­терапия прогестинами предотвращает эту редукцию [25–27] вследствие сильного воздействия прогестерона как промитотического фактора для лейомиомы. Клинические испытания продемонстрировали смешанные результаты, касающиеся сокращения размеров матки при использовании ЛНГ­ВМС. Несколько исследований показали, что объем матки может быть уменьшен в максимально короткий срок (до 3 месяцев) со снижением объема лейомиомы в течение 6–12 месяцев использования ЛНГ­ВМС [28–30]. Тем не менее в других исследованиях обнаружено снижение менструальной кровопотери, но не объема лейомиомы [8–11].

Крупные исследования должны быть проведены, чтобы определить влияние ЛНГ­ВМС на потерю крови и поведение лейомиомы. Механизм уменьшения лейомиомы после введения ЛНГ­ВМС неизвестен. Увеличение локальных, а не системных прогестинов может иметь неожиданные результаты в биологии лейомиомы. Например, женщины с ЛНГ­ВМС по сравнению с женщинами, принимающими ОК, имеют более низкую экспрессию в эндометрии PR и рецепторов эстрогенов (ЕR) [31]. Кроме того, левоноргестрел уменьшает сывороточные уровни прогестерона и может снизить кровоток в маточных артериях, что позволит объяснить изменения в размерах опухоли матки [32]. В поддержку этих наблюдений Q. Xu et al. (2010) [33] продемонстрировали in vitro, что при лечении лейомиомы левоноргестрелом уменьшается жизнеспособность клеток и увеличивается апоптоз. Необходимы дополнительные исследования для оценки клеточного влияния левоноргестрела на лейомиому и клетки миометрия.

Использование антипрогестинов или селективных модуляторов рецепторов прогестерона (SPRMs) является еще более веским доказательством в естественных условиях митогенного влияния прогестерона на рост лейомиомы. Мифепристон, иначе известный как RU486, может эффективно уменьшить объем матки, кровотечение и дискомфорт в животе, связанный с лейомиомой матки [34–41]. В настоящее время RU486 одобрен только для медикаментозного аборта. Однако ведутся исследования по применению RU486 в качестве долгосрочной медицинской помощи. Дозы RU486, используемые для медикаментозного аборта, значительно выше, чем в испытаниях для лечения лейомиомы. Например, 5 мг RU486 (гинестрила) ежедневно может уменьшить размер лейомиомы и ее симптомов в течение 6 месяцев приема, при медикаментозном аборте используется до 600 мг RU486 в виде однократной дозы. Проспективное открытое рандомизированное конт­ролируемое исследование 5 мг против 10 мг мифепристона в день в течение 1 года у женщин с большими симптомными миомами показало, что средний объем матки снизился в обеих группах на 48 % после 6 месяцев лечения и на 52 и 53 % — после 12 месяцев. Аменорея наблюдалась соответственно в 61 и 65 % случаев через 6 месяцев, в 40 и 70 % — через 12. Были произведены био­псии эндометрия. Простая гиперплазия была отмечена у 13,9 % женщин через 6 месяцев и у 4,8 % — через 12. Все случаи гиперплазии наблюдались при использовании дозы 10 мг. Ни один из образцов эндометрия не показал цитологической атипии. В течение полугода после окончания лечения объемы матки увеличились у большинства женщин, хотя оставались в среднем на 42 % меньше, чем исходные. Авторы отметили, что возобновление роста опухоли произошло медленнее, чем после терапии аГнРГ [42]. Необходимы долгосрочные продолжительные наблюдения для оценки безопасности непрерывного или прерывистого применения низких доз RU486.

SPRMs тестировались и продолжают тестироваться по поводу влияния на лейомиому. SPRMs могут функ­ционировать в качестве агонистов или антагонистов PR в зависимости от типа клетки и молекулярной среды. SPRMs являются селективными, потому что может произойти ответ только определенного лиганда прогестерона. Клинически SPRMs привлекательны из­за уменьшения побочного действия на нецелевые ткани, такие как молочная железа и мозг. Азопризнил (J687) является SPRM, который был испытан у 129 женщин с лейомиомами [43]. При применении J687 отмечено уменьшение кровотечения и объема опухоли матки [43, 44]. В пробирке азопризнил уменьшает пролиферацию, индуцирует апоптоз, снижает депозицию внеклеточного матрикса (ВКM) и экспрессию фактора роста [45–50]. III фаза клинических испытаний по безопасности азопризнила была завершена. Улипристала ацетат, CDB­2914, — другой SPRM, который может уменьшать симптомы лейомиомы. Доклинические испытания в первичных клетках подтвердили, что CDB­2914 ингибирует пролиферацию, индуцирует апоптоз, изменяет регулирование ВКМ только в клетках лейомиомы, может снижать ангиогенез [51–54]. Небольшое исследование показало, что CDB­2914 уменьшает объем матки и кровотечение [55]. Проводятся более крупные исследования по применению CDB­2914 для лечения лейомиомы матки. Прелекс, CDB­4124, был протестирован в двух клинических испытаниях для лечения симптомной лейомиомы. Отмечено снижение потери крови, симптомов и размеров лейомиомы [56]. Влияние SPRMs на эндометрий, как правило, рассматривается с позиций реагирования тканевых ответчиков на прогестерон. Изменения эндометрия, которые происходят при применении SPRMs, описаны как новый тип патологии эндометрия, который сейчас называют нефизиологическим эффектом [49, 57–59]. В исследованиях определили, что SPRM­опосредованные изменения эндометрия являются непролиферативными и не предшествуют раку [60–63]. Таким образом, использование SPRMs как формы лечения лейомиомы перспективно.

Физиологическое действие прогестерона опосредовано взаимодействием с PR, членами суперсемейства ядерных гормонов, лиганд­активирующих факторов транскрипции [64, 65]. Есть две преобладающие изоформы PR, обозначаемые как PR­А и PR­B. Хотя данные противоречивы, некоторые исследователи показали, что уровни PR в лейомиомах не меняются в течение менструального цикла и что концентрация как PR­А, так и PR­B в ткани лейомиомы повышается по сравнению с тканью миометрия [17, 66, 67]. Как и другие типы клеток, клетки лейомиомы отвечают на эстрадиол (Е2) экспрессией и увеличением изоформ PR [68]. Соответственно, избыточная экспрессия доминантно­негативных ER снизила экспрессию PR в клетках лейомиомы [69]. В последних работах H. Ishikawa et al. (2010) [70] предположили, что Е2 поддерживает уровни PR и что прогестерон через свои рецепторы стимулирует рост матки. Регулирование экспрессии PR в лейомиомах на сегодняшний день детально не изучено.

Несколько групп исследователей изучали роль эстрогенов в положительной регуляции PR в лейомиоме. Ароматаза — фермент, который конвертирует тестостерон в эстрадиол. Экспрессия ароматазы выше в лейомиомах, и лейомиомы способны продуцировать свой Е2 [71–73]. Экспрессия ароматазы лейомиомами также варьирует в зависимости от этнической принадлежности. Например, у афроамериканских женщин уровни мРНК ароматазы значительно более высокие, чем у женщин европеоидной расы и японок [72]. Вопреки предположению, что активность ароматазы, приводящая к увеличению Е2, будет повышать уровни PR, такая корреляция не отмечена в этом исследовании. В самом деле, уровни мРНК PR в лейомиомах были значительно выше у японских женщин по сравнению с афроамериканскими или американками — представительницами европеоидной расы. В дальнейших исследованиях необходимо соотнести действие ароматазы и функцию PR. Важно, что ингибиторы ароматазы могут уменьшать размеры лейомиомы и ее симптомы и в настоящее время проходят испытания по их использованию в терапии лейомиомы. Ингибиторы ароматазы привлекательны с позиций потенциальных методов лечения, потому что они не уменьшают уровни Е2 в сыворотке или не вызывают побочные менопаузальные эффекты, как аГнРГ [74, 75]. Катехол­O­метилтрансфераза (СОМТ) метаболизирует эстрогены в неактивную форму. Аллели СОМТ ассоциируются с различными уровнями сывороточных эстрогенов у женщин [76], что наводит исследователей на мысль о возможной роли СОМТ в развитии лейомиомы. 2­метоксиэстрадиол (2ME) является продуктом активности СОМТ и может ингибировать пролиферацию клеток лейомиомы [77]. Сверхэкспрессия СОМТ и высокие уровни 2ME нарушают динамику микротрубочек, что может повлиять на клеточное распределение стероидных рецепторов и транскрипционный потенциал. Общий уровень PR снижается при высокой экспрессии СОМТ, это дало возможность предположить, что нарушение уровней PR через метаболизм эстрогенов может ингибировать пролиферацию клеток лейомиомы.

Было четко задокументировано для различных типов клеток, что и Е2, и прогестерон могут действовать через свои классические рецепторы, быстро активируя сигнальные пути внегеномным образом. Учитывая важную роль Е2 и прогестерона в росте лейомиомы, была изучена способность гормонов быстро активировать сигнальные пути в качестве потенциальных механизмов действия, хотя эти данные ограниченны. А. Barbarisi et al. (2001) [78] показали быструю активацию пути МАРК­Е2 в первичных клетках лейомиомы. Кроме того, происходит быстрое протеиновое тирозиназное фосфорилирование подмножества внутриклеточных белков, таких как GAP, PI3K, а также PLCγ. Интересно, что активация этого пути была связана с E2­индуцированной секрецией тромбоцитарного фактора роста (PDGF). Предположили, что PDGF, отдельно или в сочетании с другими факторами роста, был основным фактором роста, участвующим в пролиферации клеток лейомиомы в ответ на стимуляцию Е2. Другое исследование показало быстрое увеличение фосфорилированной протеинкиназы С­α (РКС­α) и ERK1/2­E2 в иммобилизированной гладкой мышце матки, что соответствовало усилению пролиферации [79]. В исследовании, которое показало более высокое фосфорилирование ERα в тканях матки, взятых от пациенток в пролиферативной фазе менструального цикла, которое коррелировало с повышением фосфорилирования белков p44/p42 МАРК в лейомиоме, была высказана гипотеза о взаимодействии между ERα и сигнальными путями [80]. Фосфорилированные p44/42 колокализуются с фосфорилированными ERα на серине 118, что привело к предположению, что МАРК может фосфорилировать ERα в лейомиоме.

Исследования показали, что прогестерон может иметь быстрые мембраноинициированные эффекты, зависящие от транскрипции генов, для изменения продукции вторичного мессенджера и пути клеточной сигнальной трансдукции. В клетках рака молочной железы прогестерон вызывает быстрые негеномные эффекты через ядерные PR, непосредственно связываясь с доменом SH3 Src киназы, и активирует киназу [81]. Аналогичным образом прогестерон­опосредованное регулирование PI3K/Akt пути было продемонстрировано в клетках рака молочной железы и у крыс в стромальных клеток эндометрия [81–85].

Протеинкиназа В или Akt (PKB/Akt) представляет собой серин­/треонинкиназу, которая у млекопитающих состоит из трех высокогомологичных членов, известных как PKBα (Akt1), PKBβ (Akt2) и PKBγ (Akt3). PKB/Akt активируется в клетках, подвергнутых различным стимулам, таким как гормоны, факторы роста и компоненты внеклеточного матрикса. PKB/Akt фосфорилирует и регулирует функцию многих клеточных белков, участвующих в процессах, включающих метаболизм, апоптоз и пролиферацию. В клетках лейомио­мы прогестерон через свой рецептор может быстро активировать PI3K/Akt пути [86]. В частности, уровни фосфорилированной Akt и ее эффекторов, p­GSK3b и p­FOXO1, быстро увеличиваются при наличии прогестина в клетках лейомиомы. Фосфорилирование Akt было нивелировано антагонистом PR RU 486 и ингибитором PI3K LY290004 в первичных клетках лейомиомы, демонстрируя зависимость от PR и PI3K. Кроме того, ингибитор Akt снизил жизнеспособность клеток лейо­миомы и способствовал апоптозу, несмотря на присутствие прогестинов. Путь PI3K/Akt был подчеркнут в качестве потенциального промоутера роста лейомио­мы в последние годы. Уровни фосфорилированной Akt (p­Akt) выше в опухолях матки, чем в соответствующем миометрии [87]. В опухолях у менопаузальных женщин также показано снижение уровня р­Akt по сравнению с пременопаузальными пациентками. Такие эффекторы Akt, как GSK3b и FOXO1, также были более высоко фосфорилированы в опухоли матки по сравнению с миометрием [88, 89]. В частности, уровни pSer256­FOXO1 были выше в лейомиоме, чем в окружающем миометрии, и, что интересно, pSer256­FOXO1 был локализован преимущественно в ядерной фракции [88]. Уровни pGSK3α и белков циклина D2 были значительно повышены в лейомиоме по сравнению с нормальным миометрием [89]. Негативным регулятором Akt является PTEN. Менее активный фосфорилированный р­PTEN был более распространенным в лейомиоме по сравнению с соответствующим миометрием в течение менструального цикла [90]. Уровни р­PTEN не отличались от миометрия матки в тканях женщин в постменопаузе, получены убедительные доказательства участия стероидных гормонов в увеличении р­PTEN и рAkt [90]. Важно отметить, что ингибирование PI3K позитивным регулятором Akt редуцирует лейомиому миометрия, пролиферацию клеточной линии лейомиомы и прогрессию клеточного цикла [91]. Терапия аГнРГ снижает активность PI3K и фосфорилирование Akt, поэтому активация Akt является гормонозависимой [92].

Как продемонстрировано во многих клеточных системах, сигнальные пути гормонов и факторов роста взаимосвязаны, совместно участвуют в регуляции физиологических процессов, включая пролиферацию, апоптоз и дифференциацию [93–95]. Это также было в центре внимания недавно проведенного исследования клеток матки [96–98]. Рецепторы факторов роста, также известные как рецепторы тирозинкиназы (RTK), представляют собой трансмембранные рецепторы, которые активируют внеклеточный лиганд или фактор роста. После того, как фактор роста связывается с рецептором, последний димеризуется или подвергается конформационным изменениям, индуцирующим аутофосфорилирование и активацию киназной активности, в том числе PI3K, Ras­MAPK и JAK­STAT [99].

Было проведено много исследований, характеризующих дифференцированную экспрессию различных факторов роста и их рецепторов в лейомиоме и миометрии. Некоторые результаты показывают, что экспрессия рецептора инсулина (IR), рецептора инсулиноподобного фактора роста I (IGFRI), IGF­II, эпидермального фактора роста (EGF), фактора роста тромбоцитов (PDGF) и его рецепторов, лигандов трансформирующего ростового фактора β (TGFβ) и его рецепторов [100–105], более выраженна в лейомиоме, чем в миометрии. В одном исследовании по изучению фосфо­RTKs набора в лейомиоме и ткани миометрия у 10 пациенток обнаружена высокая экспрессия фосфо­RTKs, принадлежащих к семейству генов рецепторов факторов роста EGF, FGF, IGF­I, HGF и PDGF, в лейомиоме. Исследования показали, что факторы роста могут индуцировать пролиферацию клеток лейомиомы. TGFB1 и PDGF увеличивали в лейомиоме пролиферацию клеток в культуре [106, 107]. Клетки лейомиомы, выращенные подкожно и обработанные PDGF, вызывали у мышей больший рост опухоли, чем необработанные [107]. Кроме того, ингибирование PDGF с РНК лентивирусов редуцировало размер подкожных лейомиом. B.S. Lee, R.A. Nowak (2001) [108] обнаружили, что обработка клеток миометрия высокими концентрациями лигандов TGFb привела к редукции пролиферации, которая ожидалась при высоких концентрациях. Клетки лейомиомы, с другой стороны, не ответили на то же лечение, что указывает на дисрегуляцию сигнализации TGFb в клетках лейомиомы. Ингибитор EGFR AG1478 редуцировал лейомиому и пролиферацию клеток миометрия матки, вероятно, арестом клеток в G1 [109]. Эффекты AG1478 не уменьшились при наличии прогестерона или Е2, что указывает на то, что AG1478 все равно будет эффективным у менструирующих женщин.

Прогестерон может регулировать экспрессию сигнальных белков факторов роста. В секреторную фазу менструального цикла уровень мРНК EGF выше в лейомиоме, чем в миометрии [110]. Лечение прогестероном, но не Е2, стимулирует экспрессию белка EGF [111]. Кроме того, SPRM азопризнил снижает экспрессию мРНК EGF [47, 112]. С другой стороны, прогестерон снижает экспрессию мРНК IGF­I, в то время как уровни IGFRI остаются постоянными [113]. Точно так же у женщин в пролиферативную фазу отмечаются самые высокие концентрации IGF­I в тканях лейомио­мы [114]. Уровни мРНК IGF­I отрицательно коррелируют с уровнем PRB в лейомиоме [115]. Поскольку было показано, что лечение IGF­I может увеличить пролиферацию лейомиомы [103, 116, 117], то следует уточнить, как регуляция IGFs прогестероном вносит свой вклад в рост лейомиомы.

Данные о дифференцированной экспрессии PDGFs в лейомиоме и клетках миометрия противоречивы в различных исследованиях [105, 118–122]. Было показано, что увеличение экспрессии PDGF­BB происходит в течение секреторной фазы по сравнению с пролиферативной фазой в лейомиомах [118]. Рецепторы TGFβ типа I–II и TGFβ­1, ­2, ­3 были обнаружены в миометрии [123, 124], но данные об их экспрессия в лейомиоме остаются спорными [118, 119]. Как повышение, так и понижение экспрессии мРНК TGFβ­1 было продемонстрировано в лейомиоме по сравнению с миометрием [106, 123, 125].

Экспрессия TGFβ­3 значительно выше в лейомиоме в сравнении с миометрием [126], пиковые уровни были отмечены во время секреторной фазы менструального цикла, что подтверждает участие прогестерона [106, 108]. В подтверждение этого SPRM азопризнил снижал мРНК TGFβ­3 в клетках лейомиомы [47, 112]. Очевидно, что перекрестные взаимодействия между прогестероном и сигнальными путями факторов роста в лейомиоме слабо изучены. Учитывая важную роль прогестерона в развитии и росте лейомиомы и общую дисрегуляцию сигнальных факторов роста, которая происходит при данном заболевании, решающее значение будет иметь изучение механизмов взаимосвязи между прогестероном и факторами роста.

Уровень ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA), который связан с пролиферацией клеток, был выше в лейомиомах, чем в миометрии, в течение менструального цикла [111]. Лечение лейомиомы прогестероном и Е2 повышает экспрессию PCNA по сравнению с необработанными клетками [127]. Азопризнил и CDB­4124 снижают PCNA в обработанных клетках лейомиомы при отсутствии эффекта в клетках миометрия [47, 128]. Исследования показали, что прогестерон может повышать экспрессию антиапоптотического гена BCL­2 [129, 130]. Прямое связывание лигандом PR промоутера BCL­2 повышает его транскрипцию в первичных клетках лейомиомы [130]. Соответственно, азопризнил снижает экспрессию BCL­2 с усилением окрашивания при TUNEL­методе, расщеплением каспазы­3, расщепление PARP подтверждает участие рецепторов прогестерона в предотвращении апоптоза в этих клетках [45, 47]. Хотя очевидно, что прогестерон играет ключевую роль в пролиферации и апоптозе в лейомиоме, идентификация генов, связанных с этими физиологическими процессами, не изучена в мельчайших подробностях. Р. Yin et al. [131] использовали метод иммунопреципитации хроматина (ChIP) для выявления целевых генов PR в первичных клетках лейомиомы матки. Были определены 18 новых PR­связывающих сайтов, один из которых был расположен в 20,5 кб выше сайта инициации транскрипции гена Krüppel­подобного фактора транскрипции 11 (KLF11). После подтверждения анализа уровни мРНК KLF11 были минимально понижены под влиянием прогестерона, но значительно повышались в присутствии антагониста прогестерона RU486. Активность промоутера как базальных, так и дистальных связывающих PR областей KLF11 была активирована RU486. В этих регионах также содержалось несколько Sp1­связывающих последовательностей и отмечалась нехватка классических элементов прогестеронового ответа. RU486 стимулировал рекрутинг SP1, РНК­полимеразы II, PR и коактиваторов SRC­1 и SRC­2 к дистальной области и базальному промоутеру. Исследования нокдаун­гена показало, что KLF11 ингибирует пролиферацию клеток лейомиомы и что его экспрессия значительно ниже в тканях лейомиомы по сравнению с соседними тканями миометрия. Другой новый целевой ген рецептора прогестерона, определенный при ChIP­клонировании, — аминокислотный транспортер 2 L­типа (LAT2) [132].

Прогестерон значительно индуцировал уровни мРНК LAT2, которые были заблокированы применением RU486. LAT2 образует гетеродимерные комплексы с тяжелой цепью 4F2 (4F2hc), и это было отмечено в этом исследовании; в то время как прогестерон не изменил уровни мРНК 4F2hc, RU486 значительно индуцировал экспрессию мРНК 4F2hc. Малые интерферирующие нокдаун РНК LAT2 или 4F2hc заметно увеличили пролиферацию клеток лейомиомы. Уровни LAT2, но не 4F2hc, были выше в ткани лейомиомы по сравнению с соответствующими тканями миометрия. Еще многое предстоит сделать, чтобы определить, какие гены регулируются прогестероном для промоции роста лейомиомы.

В последних исследованиях обнаружили, что микроРНК могут играть определенную роль в патогенезе лейомиомы [133–139]. MикроРНК — небольшие некодирующие РНК, которые ингибируют трансляцию в основном за счет связывания с целевой mRNA 3’UTR. Было исследовано регулирование микроРНК гормонами. При использовании микрочипов [138] обнаружили микроРНК, которые дифференцированно экспрессировались в миометрии и клетках лейомиомы. Была проанализирована регуляция miR­20a, miR­21 и miR­26a в ответ на лечение различными гормонами и антагонистами.

В частности, лечение медроксипрогестерона ацетатом увеличивало экспрессию микроРНК­21 и ингибировало микроРНК­26а в клетках лейомиомы, в то время как экспрессия микроРНК­20а не подвергалась влиянию по сравнению с необработанными клетками в контрольной группе. RU­486 значительно увеличивал микроРНК­21 и ингибировал экспрессию микроРНК­26а в клетках лейомиомы. Дополнительные исследования с микроРНК­21 показали, что ее экспрессия была повышена в лейомиомах в секреторную фазу менструального цикла [134]. Кроме того, mir­21 была найдена у женщин, которые получали депо­провера и ОК, но ее уровень понижался при терапии аГнРГ [135]. Эта область исследований все еще находится в зачаточном состоянии, а учитывая, что гормональная регуляция микроРНК является развивающейся областью, которая изучается при других гормонозависимых заболеваниях, целесообразно включить лейомиому в эти исследования.

Выводы

Несмотря на распространенность лейомиомы матки у женщин, об этой болезни известно относительно мало. Существует большое количество доклинических и клинических доказательств участия прогестерона в стимуляции роста лейомиомы. Большая часть исследований до сих пор была сосредоточена на дифференцированной экспрессии белков и генов во время менструального цикла и в ответ на экзогенный прогестерон или прогестины, а также влиянии гормонов и факторов роста на физиологические процессы, связанные с патологией матки, такие как пролиферация и апоптоз. Необходимо изучение того, как прогестерон способствует пролиферации, рекрутингу задействованных генов и как прогестерон и сигнальные пути факторов роста взаимодействуют при лейомиоме. Эти механизмы должны быть исследованы детально. Использование SPRMs для лечения лейомиомы является перспективным и подчеркивает важную роль прогестерона в генезе лейомиомы. В зависимости от результатов клинических испытаний SPRMs могут стать альтернативой хирургическим вмешательствам у женщин с лейомиомами. Учитывая высокую заболеваемость лейомиомой у женщин, крайне важно, чтобы были разработаны альтернативные гистерэктомии методы лечения. Это может быть сделано только с позиций понимания молекулярных механизмов, связанных с ключевыми объектами, такими как прогестерон, при этом заболевании.


Bibliography

1. Cramer S.F., Patel A. The frequency of uterine leiomyomas / Cramer S.F., Patel A. // Am. J. Clin. Pathol. — 1990. — Vol. 94. — P. 435­438.

2. Health care resource use for uterine fibroid tumors in the United States / [Flynn M., Jamison M., Datta S., Myers E.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2006. — Vol. 195. — P. 955­964.

3. Growth of uterine leiomyomata among premenopausal black and white women / [Peddada S.D., Laughlin S.K., Miner K. et al.] // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2008. — Vol. 105. — P. 19887­19892. doi: 10.1073/pnas.0808188105.

4. Uterine leiomyomas. Racial differences in severity, symptoms and age at diagnosis / [Kjerulff K.H., Langenberg P., Seidman J.D. et al.] // J. Reprod. Med. — 1996. — Vol. 41. — P. 483­490.

5. Risk factors for uterine fibroids: reduced risk associated with oral contraceptives / [Ross R.K., Pike M.C., Vessey M.P. et al.] // Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.). — 1986. — Vol. 293. — P. 359­362.

6. Diet and uterine myomas / [Chiaffarino F., Parazzini F., La Vecchia C. et al.] // Obstet. Gynecol. — 1999. — Vol. 94. — P. 395­398.

7. Association of intakes of fat, dietary fibre, soya isoflavones and alcohol with uterine fibroids in Japanese women / [Nagata C., Nakamura K., Oba S. et al.] // Br. J. Nutr. — 2009. — Vol. 101(10). — P. 1427­1431.

8. A randomized clinical trial of a levonorgestrel­releasing intrauterine system and a low­dose combined oral contraceptive for fibroid­related menorrhagia / [Sayed G.H., Zakherah M.S., El­Nashar S.A., Shaaban M.M.] // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2011. — Vol. 112. — P. 126­130. doi: 10.1016/j.ijgo.2010.08.009.

9. Soysal S. The efficacy of levonorgestrel­releasing intrauterine device in selected cases of myoma­related menorrhagia: a prospective controlled trial / Soysal S., Soysal M.E. // Gynecol. Obstet. Invest. — 2005. — Vol. 59. — P. 29­35.

10. Starczewski A. Intrauterine therapy with levonorgestrel releasing IUD of women with hypermenorrhea secondary to uterine fibroids / Starczewski A., Iwanicki M. // Ginekol. Pol. — 2000. — Vol. 71. — P. 1221­1225.

11. Wildemeersch D. The effect on menstrual blood loss in women with uterine fibroids of a novel «frameless» intrauterine levonorgestrel­releasing drug delivery system: a pilot study / Wildemeersch D., Schacht E. // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2002. — Vol. 102. — P. 74­79.

12. Freed M.M. Uterine artery embolization for fibroids: a review of current outcomes / Freed M.M., Spies J.B. // Semin. Reprod. Med. — 2010. — Vol. 28. — P. 235­241. doi: 10.1055/s­0030­1251480.

13. Uterine­artery embolization versus surgery for symptomatic uterine fibroids / [Edwards R.D., Moss J.G., Lumsden M.A. et al.] // N. Engl. J. Med. — 2007. — Vol. 356. — P. 360­370.

14. Magnetic resonance­guided focused ultrasound surgery / Al Hilli M.M., Stewart E.A. // Semin. Reprod. Med. — 2010. — Vol. 28. — P. 242­249. doi: 10.1055/s­0030­1251481.

15. Malone L.J. Myomectomy: recurrence after removal of solitary and multiple myomas / Malone L.J. // Obstet. Gynecol. — 1969. — Vol. 34. — P. 200­203.

16. Cermik D. Coordinated regulation of HOX gene expression in myometrium and uterine leiomyoma / Cermik D., Arici A., Taylor H.S. // Fertil. Steril. — 2002. — Vol. 78. — P. 979­984.

17. Immunohistochemical analysis of oestrogen receptors, progesterone receptors and Ki­67 in leiomyoma and myometrium during the menstrual cycle and pregnancy / [Kawaguchi K., Fujii S., Konishi I. et al.] // Virchows Arch. A. Pathol. Anat. Histopathol. — 1991. — Vol. 419. — P. 309­315.

18. Mitotic activity in uterine leiomyomas during the menstrual cycle / [Kawaguchi K., Fujii S., Konishi I. et al.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1989. — Vol. 160. — P. 637­641.

19. Rosati P. Longitudinal evaluation of uterine myoma growth during pregnancy. A sonographic study / Rosati P., Exacoustos C., Mancuso S. // J. Ultrasound. Med. — 1992. — Vol. 11. — P. 511­515.

20. Patterns of growth of uterine leiomyomas during pregnancy. A prospective longitudinal study / [Aharoni A., Reiter A., Golan D. et al.] // Br. J. Obstet. Gynaecol. — 1988. — Vol. 95. — P. 510­513.

21. Pregnancy­related changes in the size of uterine leiomyomas / [Neiger R., Sonek J.D., Croom C.S., Ventolini G.] // J. Reprod. Med. — 2006. — Vol. 51. — P. 671­674.

22. Volume change of uterine myomas during pregnancy: do myomas really grow? / [Hammoud A.O., Asaad R., Berman J. et al.] // Invasive. Gynecol. — 2006. — Vol. 13. — P. 386­390.

23. Mixson W.T. Response of fibromyomas to a progestin / Mixson W.T., Hammond D.O. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1961. — Vol. 82. — P. 754­760.

24. Proliferative activity of human uterine leiomyoma cells as measured by automatic image analysis / [Lamminen S., Rantala I., Helin H. et al.] // Gynecol. Obstet. Invest. — 1992. — Vol. 34. — P. 111­114.

25. An evaluation of the effect of gonadotropin­releasing hormone analogs and medroxyprogesterone acetate on uterine leiomyomata volume by magnetic resonance imaging: a prospective, randomized, double blind, placebo­controlled, crossover trial / [Carr B.R., Marshburn P.B., Weatherall P.T. et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1993. — Vol. 76. — P. 1217­1223.

26. Long­term medical therapy for leiomyomata uteri: a prospective, randomized study of leuprolide acetate depot plus either oestrogen­progestin or progestin «add­back» for 2 years / [Friedman A.J., Daly M., Juneau­Norcross M. et al.] // Hum. Reprod. — 1994. — Vol. 9. — P. 1618­1625.

27. A prospective, randomized trial of gonadotropin­releasing hormone agonist plus estrogen­progestin or progestin «add­back» regimens for women with leiomyomata uteri / [Friedman A.J., Daly M., Juneau­Norcross M. еt al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1993. — Vol. 76. — P. 1439­1445.

28. Fong Y.F. Effect of the levonorgestrel­releasing intrauterine system on uterine myomas in a renal transplant patient / Fong Y.F., Singh K. // Contraception. — 1999. — Vol. 60. — P. 51­53.

29. Use of a levonorgestrel­releasing intrauterine system to treat bleeding related to uterine leiomyomas / [Grigorieva V., Chen­Mok M., Tarasova M., Mikhailov A.] // Fertil. Steril. — 2003. — Vol. 79. — P. 1194­1198.

30. Treatment of menorrhagia with the levonorgestrel releasing intrauterine system: effects on ovarian function and uterus / [Tasci Y., Caglar G.S., Kayikcioglu F. et al.] // Arch. Gynecol. Obstet. — 2009. — Vol. 280. — 39­42. doi: 10.1007/s00404­008­0871­5.

31. Downregulated progesterone receptor A and B coinciding with successful treatment of endometrial hyperplasia by the levonorgestrel impregnated intrauterine system / [Orbo A., Arnes M., Pettersen I. et al.] // Acta Obstet. Gynecol. Scand. — 2010. — Vol. 89. — P. 1438­1446.

32. Jarvela I. The effect of a levonorgestrel­releasing intrauterine system on uterine artery blood flow, hormone concentrations and ovarian cyst formation in fertile women / Jarvela I., Tekay A., Jouppila P. // Hum. Reprod. — 1998. — Vol. 13. — P. 3379­3383.

33. Levonorgestrel inhibits proliferation and induces apoptosis in uterine leiomyoma cells / [Xu Q., Qiu L., Zhu L. et al.] // Contraception. — 2010. — Vol. 82. — P. 301­308. doi: 10.1016/j.contraception.2010.03.002.

34. Low­dose mifepristone in treatment of uterine leiomyoma: a randomised double­blind placebo­controlled clinical trial / [Baga­ria M., Suneja A., Vaid N.B. et al.] // J. Obstet. Gynaecol. — 2009. — Vol. 49. — 77­83. doi: 10.1111/j.1479­828X.2008.00931.x.

35. Low­dose mifepristone for uterine leiomyomata / [Eisinger S.H., Meldrum S., Fiscella K. et al.] // Obstet. Gynecol. — 2003. — Vol. 101. — P. 243­250.

36. Mifepristone for treatment of uterine leiomyoma. A prospective randomized placebo­controlled trial / [Engman M., Granberg S., Williams A.R. et al.] // Hum. Reprod. — 2009. — Vol. 24. — P. 1870­189. doi: 10.1093/humrep/dep100.

37. Feng C. Improved quality of life is partly explained by fewer symptoms after treatment of fibroids with mifepristone / Feng C., Meldrum S., Fiscella K. // Int. J. Gynaecol. Obstet. — 2010. — Vol. 109. — P. 121­124. doi: 10.1016/j.ijgo.2009.11.019.

38. Effect of mifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size: a randomized controlled trial / [Fiscella K., Eisinger S.H., Meldrum S. et al.] // Obstet. Gynecol. — 2006. — Vol. 108. — P. 1381­1387.

39. Regression of uterine leiomyomata in response to the antiprogesterone RU 486 / [Murphy A.A., Kettel L.M., Morales A.J. et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1993. — Vol. 76. — P. 513­517.

40. Regression of uterine leiomyomata to the antiprogesterone RU486: dose­response effect / [Murphy A.A., Morales A.J., Kettel L.M., Yen S.S.] // Fertil. Steril. — 1995. — Vol. 64. — P. 187­190.

41. The effects of RU 486 and leuprolide acetate on uterine artery blood flow in the fibroid uterus: a prospective, randomized study / [Reinsch R.C., Murphy A.A., Morales A.J., Yen S.S.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1994. — Vol. 170. — P. 1623­1627.

42. Twelvemonth safety and efficacy of low­dose mifepristone for uterine myomas / [Eisinger S.H., Bonfiglio T., Fiscella K. et al.] // J. Minim. Invasive Gynecol. — 2005. — Vol. 12. — P. 227­233.

43. A randomized, controlled trial of asoprisnil, a novel selective progesterone receptor modulator, in women with uterine leiomyomata / [Chwalisz K., Larsen L., Mattia­Goldberg C. et al.] // Fertil. Steril. — 2007. — Vol. 87(6). — P. 1399­1412.

44. Effects of the selective progesterone receptor modulator asoprisnil on uterine artery blood flow, ovarian activity, and clinical symptoms in patients with uterine leiomyomata scheduled for hysterectomy / [Wilkens J., Chwalisz K., Han C. et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2008. — Vol. 93. — P. 4664­71. doi: 10.1210/jc.2008­1104.

45. A novel selective progesterone receptor modulator asoprisnil (J867) inhibits proliferation and induces apoptosis in cultured human uterine leiomyoma cells in the absence of comparable effects on myometrial cells / [Chen W., Ohara N., Wang J. et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006. — Vol. 91. — P. 1296­1304.

46. Selective progesterone receptor modulator asoprisnil down­regulates collagen synthesis in cultured human uterine leiomyoma cells through up­regulating extracellular matrix metalloproteinase inducer / [Morikawa A., Ohara N., Xu Q. et al.] // Hum. Reprod. — 2008. — Vol. 23. — P. 944­951. doi: 10.1093/humrep/den025.

47. Comparative effects of SPRM asoprisnil (J867) on proliferation, apoptosis, and the expression of growth factors in cultured uterine leiomyoma cells and normal myometrial cells / [Ohara N., Morikawa A., Chen W. et al.] // Reprod. Sci. — 2007. — Vol. 14. — P. 20­27. doi: 10.1177/1933719107311464.

48. A novel selective progesterone receptor modulator asoprisnil activates tumor necrosis factor­related apoptosis­inducing ligand (TRAIL)­mediated signaling pathway in cultured human uterine leiomyoma cells in the absence of comparable effects on myometrial cells / [Sasaki H., Ohara N., Xu Q. et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 616­623.

49. Effect of asoprisnil on uterine proliferation markers and endometrial expression of the tumour suppressor gene, PTEN / [Wilkens J., Williams A.R., Chwalisz K. et al.] // Hum. Reprod. — 2009. — Vol. 24. — P. 1036­1044. doi: 10.1093/humrep/den494

50. Selective progesterone receptor modulator asoprisnil induces endoplasmic reticulum stress in cultured human uterine leiomyoma cells / [Xu Q., Ohara N., Liu J. et al.] // Am. J. Physiol. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 293. — P. 1002­1011.

51. Progesterone receptor modulator CDB­2914 down­regulates vascular endothelial growth factor, adrenomedullin and their receptors and modulates progesterone receptor content in cultured human uterine leiomyoma cells / [Xu Q., Ohara N., Chen W. et al.] // Hum. Reprod. — 2006. — Vol. 21. — P. 2408­2416.

52. Progesterone receptor modulator CDB­2914 induces extracellular matrix metalloproteinase inducer in cultured human uterine leiomyoma cells / [Xu Q., Ohara N., Liu J. et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 2008. — Vol. 14. — P. 181­191. doi: 10.1093/molehr/gan004.

53. Progesterone receptor modulator CDB­2914 down­regulates proliferative cell nuclear antigen and Bcl­2 protein expression and up­regulates caspase­3 and poly(adenosine 5’­diphosphate­ribose) polymerase expression in cultured human uterine leiomyoma cells / [Xu Q., Takekida S., Ohara N. et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — Vol. 90. — P. 953­961.

54. Effects of levonorgestrel­releasing IUS and progesterone receptor modulator PRM CDB­2914 on uterine leiomyomas / [Maruo T., Ohara N., Matsuo H. et al.] // Contraception. — 2007. —Vol. 75. — P. 99­103.

55. CDB­2914 for uterine leiomyomata treatment: a randomized controlled trial / [Levens E.D., Potlog­Nahari C., Armstrong A.Y. et al.] // Obstet. Gynecol. — 2008. — Vol. 111. — P. 1129­1136. doi: 10.1097/AOG.0b013e3181705d0e.

56. Spitz I.M. Clinical utility of progesterone receptor modulators and their effect on the endometrium / Spitz I.M. // Curr. Opin. Obstet. Gynecol. — 2009. — Vol. 21. — P. 318­324. doi: 10.1097/GCO.0b013e32832e07e8.

57. The effects of the selective progesterone receptor modulator asoprisnil on the morphology of uterine tissues after 3 months treatment in patients with symptomatic uterine leiomyomata / [Williams A.R., Critchley H.O., Osei J. et al.] // Hum. Reprod. — 2007. — Vol. 22(6). — P. 1696­1704.

58. The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators / [Mutter G.L., Bergeron C., Deligdisch L. et al.] // Mod. Pathol. — 2008. — Vol. 21. — P. 591­598. doi: 10.1038/modpathol.2008.19.

59. Horne F.M. Progesterone receptor modulators and the endometrium: changes and consequences / Horne F.M., Blithe D.L. // Hum. Reprod. Update. — 2007. — Vol. 13. — P. 567­580.

60. Effect of long­term treatment with low­dose mifepristone on the endometrium / [Baird D.T., Brown A., Critchley H.O. et al.] // Hum. Reprod. — 2003. — Vol. 18. — P. 61­68.

61. Effects of daily low dose mifepristone on endometrial maturation and proliferation / [Cameron S.T., Critchley H.O., Thong K.J. et al.] // Hum. Reprod. — 1996. — Vol. 11. — P. 2518­2526.

62. Low­dose mifepristone inhibits endometrial proliferation and up­regulates androgen receptor / [Narvekar N., Cameron S., Critchley H.O. et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2004. — Vol. 89. — P. 2491­2497.

63. Endometrial effects of a single early luteal dose of the selective progesterone receptor modulator CDB­2914 / [Stratton P., Levens E.D., Hartog B. et al.] // Fertil. Steril. — 2010. — Vol. 93. — P. 2035­2041. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.12.057.

64. The nuclear receptor superfamily: the second decade / [Mangelsdorf D.J., Thummel C., Beato M. et al.] // Cell. — 1995. — Vol. 83. — P. 835­839.

65. Robinson­Rechavi M. The nuclear receptor superfamily / Robinson­Rechavi M., Escriva Garcia H., Laudet V. // J. Cell. Sci. — 2003. — Vol. 116. — P. 585­586.

66. Marelli G. Estrogen and progesterone receptors in leiomyomas and normal uterine tissues during reproductive life / Marelli G., Codegoni A.M., Bizzi A. // Acta Eur. Fertil. — 1989. — Vol. 20. — P. 19­22.

67. Oestrogen and progesterone receptor concentrations in leiomyoma and normal myometrium / [Sadan O., van Iddekinge B., van Gelderen C.J. et al.] // Ann. Clin. Biochem. — 1987. — Vol. 24 (Pt 3). — P. 263­267.

68. Transdominant suppression of estrogen receptor signaling by progesterone receptor ligands in uterine leiomyoma cells / [Hodges L.C., Houston K.D., Hunter D.S. et al.] // Mol. Cell. Endocrinol. — 2002. — Vol. 196. — P. 11­20.

69. Adenovirus­mediated delivery of a dominant­negative estrogen receptor gene in uterine leiomyoma cells abrogates estrogen­ and progesterone­regulated gene expression / [Hassan M.H., Salama S.A., Arafa H.M. et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 3949­3957.

70. Progesterone is essential for maintenance and growth of uterine leiomyoma / [Ishikawa H., Ishi K., Serna V.A. et al.] // Endocrinology. — 2010. — Vol. 151. — P. 2433­2442. doi: 10.1210/en.2009­1225.

71. Aromatase expression in uterine leiomyomata is regulated primarily by proximal promoters I.3/II / [Imir A.G., Lin Z., Yin P. et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92. — P. 1979­1982.

72. High aromatase expression in uterine leiomyoma tissues of African­American women / [Ishikawa H., Reierstad S., Demura M. et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2009. — Vol. 94. — P. 1752­1756. doi: 10.1210/jc.2008­2327.

73. Shozu M. Aromatase and leiomyoma of the uterus / Shozu M., Murakami K., Inoue M. // Semin. Reprod. Med. — 2004. — Vol. 22. — P. 51­60.

74. Action of aromatase inhibitor for treatment of uterine leiomyoma in perimenopausal patients / [Hilario S.G., Bozzini N., Borsari R., Baracat E.C.] // Fertil. Steril. — 2009. — Vol. 91. — P. 240­243. doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.11.006.

75. A randomized, controlled clinical trial comparing the effects of aromatase inhibitor (letrozole) and gonadotropin­releasing hormone agonist (triptorelin) on uterine leiomyoma volume and hormonal status / [Parsanezhad M.E., Azmoon M., Alborzi S. et al.] // Fertil. Steril. — 2009. — Vol. 93. — P. 192­198. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.09.064.

76. Influence of the catechol­O­methyltransferase (COMT) codon 158 polymorphism on estrogen levels in women / [Worda C., Sator M.O., Schneeberger C. et al.] // Hum. Reprod. — 2003. — Vol. 18. — P. 262­266.

77. Catechol­omethyltransferase expression and 2­methoxyestradiol affect microtubule dynamics and modify steroid receptor signaling in leiomyoma cells / [Salama S.A., Kamel M.W., Botting S. et al.] // PLoS One. 2009. — Vol. 4. — P. 7356. doi: 10.1371/journal.pone.0007356.

78. 17­beta estradiol elicits an autocrine leiomyoma cell proliferation: evidence for a stimulation of protein kinase­dependent pathway / [Barbarisi A., Petillo O., Di Lieto A. et al.] // J. Cell. Physiol. — 2001. — Vol. 186. — P. 414­24.

79. Human uterine smooth muscle and leiomyoma cells differ in their rapid 17beta­estradiol signaling: implications for proliferation /[Nierth­Simpson E.N., Martin M.M., Chiang T.C. et al.] // Endocrinology. — 2009. — Vol. 150. — P. 2436­2445. doi: 10.1210/en.2008­0224.

80. Estrogen receptor alpha (ERalpha) phospho­serine­118 is highly expressed in human uterine leiomyomas compared to matched myometrium / [Hermon T.L., Moore A.B., Yu L. et al.] // Virchows Arch. — 2008. — Vol. 453. — P. 557­569. doi: 10.1007/s00428­008­0679­5.

81. Progesterone receptor contains a proline­rich motif that directly interacts with SH3 domains and activates c­Src family tyrosine kinases / [Boonyaratanakornkit V., Scott M.P., Ribon V. et al.] // Mol. Cell. — 2001. — Vol. 8. — P. 269­280.

82. Progesterone signaling in breast and endometrium / [Ballare C., Vallejo G., Vicent G.P. et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. — 2006. — Vol. 102. — P. 2­10.

83. Progestin effects on breast cancer cell proliferation, proteases activation, and in vivo development of metastatic phenotype all depend on progesterone receptor capacity to activate cytoplasmic signaling pathways / [Carnevale R.P., Proietti C.J., Salatino M. et al.] // Mol. Endocrinol. — 2007. — Vol. 21. — P. 1335­1358.

84. Effect of estrogen and inhibition of phosphatidylinositol­3 kinase on Akt and FOXO1 in rat uterus / [Lengyel F., Vertes Z., Kovacs K.A. et al.] // Steroids. — 2007. — Vol. 72. — P. 422­428.

85. Progestin activation of nongenomic pathways via cross talk of progesterone receptor with estrogen receptor beta induces proliferation of endometrial stromal cells / [Vallejo G., Ballare C., Baranao J.L. et al.] // Mol. Endocrinol. — 2005. — Vol. 19. — P. 3023­3037.

86. Progestins activate the AKT pathway in leiomyoma cells and promote survival / [Hoekstra A.V., Berry E., Lu Z. et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2009. — Vol. 94(5). — P. 1768­1774. doi: 10.1210/jc.2008­2093.

87. Differential expression of Akt/protein kinase B, Bcl­2 and Bax proteins in human leiomyoma and myometrium / [Kovacs K.A., Lengyel F., Kornyei J.L. et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. — 2003. — Vol. 87. — P. 233­240.

88. Involvement of FKHR (FOXO1) transcription factor in human uterus leiomyoma growth / [Kovacs K.A., Lengyel F., Wilhelm F. et al.] // Fertil. Steril. — 2010. — Vol. 94. — P. 1491­1495. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.07.1670.

89. Changes related to phosphatidylinositol 3­kinase/Akt signaling in leiomyomas: possible involvement of glycogen synthase kinase 3alpha and cyclin D2 in the pathophysiology / [Karra L., Shushan A., Ben­Meir A. et al.] // Fertil. Steril. — 2010. — Vol. 93. — P. 2646­2651. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.03.100.

90. Phosphorylation of PTEN (phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten) protein is enhanced in human fibromyomatous uteri / [Kovacs K.A., Lengyel F., Vertes Z. et al.] // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. — 2007. — Vol. 103. — P. 196­199.

91. Yin X.J. Requirements of phosphatidylinositol­3 kinase and mammalian target of rapamycin for estrogen­induced proliferation in uterine leiomyoma­ and myometrium­derived cell lines / Yin X.J., Wang G., Khan­Dawood F.S. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2007. — Vol. 196. — P. 1­5.

92. Molecular mechanisms involved in GnRH analogue­related apoptosis for uterine leiomyomas / [Bifulco G., Miele C., Pellicano M. et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 2004. — Vol. 10. — P. 43­48.

93. Zhu M.L. Androgen receptor and growth factor signaling cross­talk in prostate cancer cells / Zhu M.L., Kyprianou N. // Endocr. Relat. Cancer. — 2008. — Vol. 15. — P. 841­849. doi: 10.1677/ERC­08­0084.

94. Arpino G. Crosstalk between the estrogen receptor and the HER tyrosine kinase receptor family: molecular mechanism and clinical implications for endocrine therapy resistance / [Arpino G., Wiechmann L., Osborne C.K., Schiff R.] // Endocr. Rev. — 2008. — Vol. 29. — P. 217­233. doi: 10.1210/er.2006­0045.

95. Lange C.A. Integration of progesterone receptor action with rapid signaling events in breast cancer models / Lange C.A. // J. Steroid. Biochem. Mol. Biol. — 2008. — Vol. 108. — P. 203­212.

96. A low concentration of genistein induces estrogen receptor­alpha and insulin­like growth factor­I receptor interactions and proliferation in uterine leiomyoma cells / [Di X., Yu L., Moore A.B. et al.] // Hum. Reprod. — 2008. — Vol. 23. — P. 1873­1883. doi: 10.1093/humrep/den087.

97. Yu L. Receptor tyrosine kinases and their hormonal regulation in uterine leiomyoma / Yu L., Moore A.B., Dixon D. // Semin. Reprod. Med. — 2010. — Vol. 28(3). — P. 250­259. doi: 10.1055/s­0030­1251482.

98. Chegini N. Proinflammatory and profibrotic mediators: principal effectors of leiomyoma development as a fibrotic disorder / Chegini N. // Semin Reprod Med. — 2010. — Vol. 28(3). — P. 180­203. doi: 10.1055/s­0030­1251476.

99. Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases / Schlessinger J. // Cell. — 2000. — Vol. 103. — P. 211­225.

100. Activin­A and myostatin response and steroid regulation in human myometrium: disruption of their signalling in uterine fibroid /[Ciarmela P., Bloise E., Gray P.C. et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2011. — Vol. 96. — P. 755­765. doi: 10.1210/jc.2010­0501.

101. Transforming growth factor beta3 regulates the versican variants in the extracellular matrix­rich uterine leiomyomas / [Norian J.M., Malik M., Parker C.Y. et al.] // Reprod. Sci. — 2009. — Vol. 16(12). — P. 1153­1164. doi: 10.1177/1933719109343310.

102. Expression of insulin­like growth factors (IGFs) and IGF signaling: molecular complexity in uterine leiomyomas / [Peng L., Wen Y., Han Y. et al.] // Fertil. Steril. — 2009. — Vol. 91(6). — 2664­75. doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.10.083.

103. Growth advantage of human leiomyoma cells compared to normal smooth­muscle cells due to enhanced sensitivity toward insulin­like growth factor I / [Van der Ven L.T., Gloudemans T., Roholl P.J. et al.] // Int. J. Cancer. — 1994. — Vol. 59. — P. 427­434.

104. Vollenhoven B.J. Messenger ribonucleic acid expression of the insulin­like growth factors and their binding proteins in uterine fibroids and myometrium / Vollenhoven B.J., Herington A.C., Healy D.L. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1993. — Vol. 76. — P. 1106­1110.

105. Differential expression of receptor tyrosine kinases (RTKs) and IGF­I pathway activation in human uterine leiomyomas / [Yu L., Saile K., Swartz C.D. et al.] // Mol. Med. — 2008. — Vol. 14 (5–6). — P. 264­275. doi: 10.2119/2007­00101.Yu.

106. Arici A. Expression, menstrual cycle­dependent activation, and bimodal mitogenic effect of transforming growth factor­beta1 in human myometrium and leiomyoma / Arici A., Sozen I. // Am. J. Obstet. Gynecol. — 2003. — Vol. 188. — P. 76­83.

107. Platelet­derived growth factor C is upregulated in human uterine fibroids and regulates uterine smooth muscle cell growth / [Suo G., Jiang Y., Cowan B., Wang J.Y.] // Biol. Reprod. — 2009. — Vol. 81(4). — P. 749­758. doi: 10.1095/biolreprod.109.076869.

108. Lee B.S. Human leiomyoma smooth muscle cells show increased expression of transforming growth factor­beta 3 (TGF beta 3) and altered responses to the antiproliferative effects of TGF beta / Lee B.S., Nowak R.A. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86. — P. 913­920.

109. The AG1478 tyrosine kinase inhibitor is an effective suppressor of leiomyoma cell growth / [Shushan A., Rojansky N., Laufer N. et al.] // Hum. Reprod. — 2004. — Vol. 19. — P. 1957­1967.

110. Harrison­Woolrych M.L. Quantification of messenger ribonucleic acid for epidermal growth factor in human myometrium and leiomyomata using reverse transcriptase polymerase chain reaction / Harrison­Woolrych M.L., Charnock­Jones D.S., Smith S.K. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1994. — Vol. 78. — P. 1179­1184.

111. Up­regulation by progesterone of proliferating cell nuclear antigen and epidermal growth factor expression in human uterine leiomyoma / [Shimomura Y., Matsuo H., Samoto T., Maruo T.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1998. — Vol. 83. — P. 2192­2198.

112. A novel selective progesterone receptor modulator asoprisnil (J867) down­regulates the expression of EGF, IGF­I, TGFbeta3 and their receptors in cultured uterine leiomyoma cells / [Wang J., Ohara N., Wang Z. et al.] // Hum. Reprod. — 2006. — Vol. 21. — P. 1869­1877.

113. Progesterone down­regulates insulin­like growth factor­I expression in cultured human uterine leiomyoma cells / [Yamada T., Nakago S., Kurachi O. et al.] // Hum. Reprod. — 2004. — Vol. 19. — P. 815­821.

114. Insulin­like growth factor (IGF), IGF binding protein (IGFBP), and IGF receptor gene expression and IGFBP synthesis in human uterine leiomyomata / [Giudice L.C., Irwin J.C., Dsupin B.A. et al.] // Hum. Reprod. — 1993. — Vol. 8. — P. 1796­1806.

115. Ying Z. Dual actions of progesterone on uterine leiomyoma correlate with the ratio of progesterone receptor A:B / Ying Z., Weiyuan Z. // Gynecol. Endocrinol. — 2009. — Vol. 25(8). — P. 520­523. doi: 10.1080/09513590902972117.

116. Up­regulation by IGF­I of proliferating cell nuclear antigen and Bcl­2 protein expression in human uterine leiomyoma cells / [Gao Z., Matsuo H., Wang Y. et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2001. — Vol. 86. — P. 5593­5599.

117. Insulin­like growth factor I promotes leiomyoma cell growth in vitro / [Strawn E.Y. Jr., Novy M.J., Burry K.A., Bethea C.L.] // Am. J. Obstet. Gynecol. — 1995. — Vol. 172. — P. 1837­1843. discussion 1843­4.

118. Expression and functional analysis of platelet­derived growth factor in uterine leiomyomata / [Liang M., Wang H., Zhang Y. et al.] // Cancer Biol. Ther. — 2006. — Vol. 5. — P. 28­33.

119. Expression of the insulin­like and platelet­derived growth factor genes in human uterine tissues / [Boehm K.D., Daimon M., Gorodeski I.G., Ilan J.] // Mol. Reprod. Dev. — 1990. — Vol. 27. — P. 93­101.

120. Isolation and characterization of heparin­binding growth factors in human leiomyomas and normal myometrium / [Mangrulkar R.S., Ono M., Ishikawa M. et al.] // Biol. Reprod. — 1995. — Vol. 53. — P. 636­646.

121. Increased expression of platelet­derived growth factor C messenger ribonucleic acid in uterine leiomyomata / [Hwu Y.M., Li S.H., Lee R.K. et al.] // Fertil. Steril. — 2008. — Vol. 89(2). — P. 468­471.

122. Expression of proliferative and preapoptotic molecules in human myometrium and leiomyoma throughout the menstrual cycle / [Kayisli U.A., Berkkanoglu M., Kizilay G. et al.] // Reprod Sci. — 2007. — Vol. 14. — P. 678­686.

123. Suppression of transforming growth factor­beta (TGF beta) and TGF beta receptor messenger ribonucleic acid and protein expression in leiomyomata in women receiving gonadotropin­releasing hormone agonist therapy / [Dou Q., Zhao Y., Tarnuzzer R.W. et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1996. — Vol. 81. — P. 3222­3230.

124. The expression of transforming growth factor­betas and TGF­beta receptor mRNA and protein and the effect of TGF­beta s on human myometrial smooth muscle cells in vitro / [Tang X.M., Dou Q., Zhao Y. et al.] // Mol. Hum. Reprod. — 1997. — Vol. 3. — P. 233­240.

125. Chegini N. Regulation of transforming growth factor­beta1 expression by granulocyte macrophage­colony­stimulating factor in leiomyoma and myometrial smooth muscle cells / Chegini N., Tang X.M., Ma C. // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1999. — Vol. 84. — P. 4138­4143.

126. Preoperative treatment of uterine leiomyomas: clinical findings and expression of transforming growth factor­beta3 and connective tissue growth factor / [De Falco M., Staibano S., D’Armiento F.P. et al.] // J. Soc. Gynecol. Investig. — 2006. — Vol. 13. — P. 297­303.

127. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis / [Maruo T., Matsuo H., Samoto T. et al.] // Steroids. — 2000. — Vol. 65. — P. 585­592.

128. The selective progesterone receptor modulator CDB4124 inhibits proliferation and induces apoptosis in uterine leiomyoma cells / [Luo X., Yin P., Coon V.J. et al.] // Fertil. Steril. — 2010. — Vol. 93(8). — P. 2668­2673. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.11.031.

129. Matsuo H. Increased expression of Bcl­2 protein in human uterine leiomyoma and its up­regulation by progesterone / [Matsuo H., Maruo T., Samoto T.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 1997. — Vol. 82. — P. 293­299.

130. Progesterone receptor regulates Bcl­2 gene expression through direct binding to its promoter region in uterine leiomyoma cells / [Yin P., Lin Z., Cheng Y.H. et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2007. — Vol. 92(11). — P. 4459­4466.

131. Transcription factor KLF11 integrates progesterone receptor signaling and proliferation in uterine leiomyoma cells / [Yin P., Lin Z., Reierstad S. et al.] // Cancer Res. — 2010. — Vol. 70(4). — P. 1722­1730. doi: 10.1158/0008­5472.CAN­09­2612.

132. Progesterone and mifepristone regulate L­type amino acid transporter 2 and 4F2 heavy chain expression in uterine leiomyoma cells / [Luo X., Yin P., Reierstad S. et al.] // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2009. — Vol. 94(11). — P. 4533­4539. doi: 10.1210/jc.2009­1286.

133. Profiling and functional analyses of microRNAs and their target gene products in human uterine leiomyomas / [Zavadil J., Ye H., Liu Z. et al.] // PLoS One. — 2010. — Vol. 5(8). — e12362. doi: 10.1371/journal.pone.0012362

134. Pan Q. MicroRNA 21: response to hormonal therapies and regulatory function in leiomyoma, transformed leiomyoma and leiomyosarcoma cells / Pan Q., Luo X., Chegini N. // Mol. Hum. Reprod. — 2010. — Vol. 16(3). — 215­27. doi: 10.1093/molehr/gap093.

135. Kim J.J. The role of progesterone signaling in the pathogenesis of uterine leiomyoma / Kim J.J., Sefton E.C. // Mol. Cell. Endocrinol. — 2012. — Vol. 358(2). — P. 223­231. doi: 10.1016/j.mce.2011.05.044.


1.  Cramer SF, Patel A. The frequency of uterine leiomyomas. Am J Clin Pathol. 1990;94:435–8.

2.  Flynn M, Jamison M, Datta S, Myers E. Health care resource use for uterine fibroid tumors in the United States. Am J Obstet Gynecol. 2006;195:955–64.

3.  Peddada SD, Laughlin SK, Miner K, Guyon JP, Haneke K, Vahdat HL, Semelka RC, Kowalik A, Armao D, Davis B, Baird DD. Growth of uterine leiomyomata among premenopausal black and white women. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105:19887–92. doi: 10.1073/pnas.0808188105.  

4.  Kjerulff KH, Langenberg P, Seidman JD, Stolley PD, Guzinski GM. Uterine leiomyomas. Racial differences in severity, symptoms and age at diagnosis. J Reprod Med. 1996;41:483–90.

5.  Ross RK, Pike MC, Vessey MP, Bull D, Yeates D, Casagrande JT. Risk factors for uterine fibroids: reduced risk associated with oral contraceptives. Br Med J (Clin Res Ed) 1986;293:359–62.

6.  Chiaffarino F, Parazzini F, La Vecchia C, Chatenoud L, Di Cintio E, Marsico S. Diet and uterine myomas. Obstet Gynecol. 1999;94:395–8.

7.   Nagata C, Nakamura K, Oba S, Hayashi M, Takeda N, Yasuda K. Association of intakes of fat, dietary fibre, soya isoflavones and alcohol with uterine fibroids in Japanese women. Br J Nutr. 2009;101(10):1427–31.

8. Sayed GH, Zakherah MS, El-Nashar SA, Shaaban MM. A randomized clinical trial of a levonorgestrel-releasing intrauterine system and a low-dose combined oral contraceptive for fibroid-related menorrhagia. Int J Gynaecol Obstet. 2011;112:126–30. doi: 10.1016/j.ijgo.2010.08.009.

9. Soysal S, Soysal ME. The efficacy of levonorgestrel-releasing intrauterine device in selected cases of myoma-related menorrhagia: a prospective controlled trial. Gynecol Obstet Invest. 2005;59:29–35.

10. Starczewski A, Iwanicki M. Intrauterine therapy with levonorgestrel releasing IUD of women with hypermenorrhea secondary to uterine fibroids. Ginekol Pol. 2000;71:1221–5.

11. Wildemeersch D, Schacht E. The effect on menstrual blood loss in women with uterine fibroids of a novel “frameless” intrauterine levonorgestrel-releasing drug delivery system: a pilot study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2002;102:74–9.

12. Freed MM, Spies JB. Uterine artery embolization for fibroids: a review of current outcomes. Semin Reprod Med. 2010;28:235–41. doi: 10.1055/s-0030-1251480.

13.  Edwards RD, Moss JG, Lumsden MA, Wu O, Murray LS, Twaddle S, Murray GD. Uterine-artery embolization versus surgery for symptomatic uterine fibroids. N Engl J Med. 2007;356:360–70.

14. Al Hilli MM, Stewart EA. Magnetic resonance-guided focused ultrasound surgery. Semin Reprod Med. 2010;28:242–9. doi: 10.1055/s-0030-1251481.

15.  Malone LJ. Myomectomy: recurrence after removal of solitary and multiple myomas. Obstet Gynecol. 1969;34:200–3.

16.Cermik D, Arici A, Taylor HS. Coordinated regulation of HOX gene expression in myometrium and uterine leiomyoma. Fertil Steril. 2002;78:979–84.

17.  Kawaguchi K, Fujii S, Konishi I, Iwai T, Nanbu Y, Nonogaki H, Ishikawa Y, Mori T. Immunohistochemical analysis of oestrogen receptors, progesterone receptors and Ki-67 in leiomyoma and myometrium during the menstrual cycle and pregnancy. Virchows Arch A Pathol Anat Histopathol. 1991;419:309–15.

18.  Kawaguchi K, Fujii S, Konishi I, Nanbu Y, Nonogaki H, Mori T. Mitotic activity in uterine leiomyomas during the menstrual cycle. Am J Obstet Gynecol. 1989;160:637–41.

19.    Rosati P, Exacoustos C, Mancuso S. Longitudinal evaluation of uterine myoma growth during pregnancy. A sonographic study. J Ultrasound Med. 1992;11:511–5.

20.  Aharoni A, Reiter A, Golan D, Paltiely Y, Sharf M. Patterns of growth of uterine leiomyomas during pregnancy. A prospective longitudinal study. Br J Obstet Gynaecol. 1988;95:510–3.

21. Neiger R, Sonek JD, Croom CS, Ventolini G. Pregnancy-related changes in the size of uterine leiomyomas. J Reprod Med. 2006;51:671–4.

22. Hammoud AO, Asaad R, Berman J, Treadwell MC, Blackwell S, Diamond MP. Volume change of uterine myomas during pregnancy: do myomas really grow? J Minim Invasive Gynecol. 2006;13:386–90.

23.  Mixson WT, Hammond DO. Response of fibromyomas to a progestin. Am J Obstet Gynecol. 1961;82:754–60.

24.  Lamminen S, Rantala I, Helin H, Rorarius M, Tuimala R. Proliferative activity of human uterine leiomyoma cells as measured by automatic image analysis. Gynecol Obstet Invest. 1992;34:111–4.

25. Carr BR, Marshburn PB, Weatherall PT, Bradshaw KD, Breslau NA, Byrd W, Roark M, Steinkampf MP. An evaluation of the effect of gonadotropin-releasing hormone analogs and medroxyprogesterone acetate on uterine leiomyomata volume by magnetic resonance imaging: a prospective, randomized, double blind, placebo-controlled, crossover trial. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76:1217–23.

26. Friedman AJ, Daly M, Juneau-Norcross M, Gleason R, Rein MS, LeBoff M. Long-term medical therapy for leiomyomata uteri: a prospective, randomized study of leuprolide acetate depot plus either oestrogen-progestin or progestin 'add-back' for 2 years. Hum Reprod. 1994;9:1618–25.

27. Friedman AJ, Daly M, Juneau-Norcross M, Rein MS, Fine C, Gleason R, Leboff M. A prospective, randomized trial of gonadotropin-releasing hormone agonist plus estrogen-progestin or progestin “add-back” regimens for women with leiomyomata uteri. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76:1439–45.

28.    Fong YF, Singh K. Effect of the levonorgestrel-releasing intrauterine system on uterine myomas in a renal transplant patient. Contraception. 1999;60:51–3.

29. Grigorieva V, Chen-Mok M, Tarasova M, Mikhailov A. Use of a levonorgestrel-releasing intrauterine system to treat bleeding related to uterine leiomyomas. Fertil Steril. 2003;79:1194–8.

30. Tasci Y, Caglar GS, Kayikcioglu F, Cengiz H, Yagci B, Gunes M. Treatment of menorrhagia with the levonorgestrel releasing intrauterine system: effects on ovarian function and uterus. Arch Gynecol Obstet. 2009;280:39–42. doi: 10.1007/s00404-008-0871-5.

31. Orbo A, Arnes M, Pettersen I, Larsen K, Hanssen K, Moe B. Downregulated progesterone receptor A and B coinciding with successful treatment of endometrial hyperplasia by the levonorgestrel impregnated intrauterine system. Acta Obstet Gynecol Scand. 2010;89:1438–46.

32. Jarvela I, Tekay A, Jouppila P. The effect of a levonorgestrel-releasing intrauterine system on uterine artery blood flow, hormone concentrations and ovarian cyst formation in fertile women. Hum Reprod. 1998;13:3379–83.

33. Xu Q, Qiu L, Zhu L, Luo L, Xu C. Levonorgestrel inhibits proliferation and induces apoptosis in uterine leiomyoma cells. Contraception. 201;82:301–8. doi: 10.1016/j.contraception.2010.03.002.

34.  Bagaria M, Suneja A, Vaid NB, Guleria K, Mishra K. Low-dose mifepristone in treatment of uterine leiomyoma: a randomised double-blind placebo-controlled clinical trial. Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2009;49:77–83. doi: 10.1111/j.1479-828X.2008.00931.x.

35.Eisinger SH, Meldrum S, Fiscella K, le Roux HD, Guzick DS. Low-dose mifepristone for uterine leiomyomata. Obstet Gynecol. 2003;101:243–50.

36.  Engman M, Granberg S, Williams AR, Meng CX, Lalitkumar PG, Gemzell-Danielsson K. Mifepristone for treatment of uterine leiomyoma. A prospective randomized placebo controlled trial. Hum Reprod. 2009;24:1870–9. doi: 10.1093/humrep/dep100.  

37.  Feng C, Meldrum S, Fiscella K. Improved quality of life is partly explained by fewer symptoms after treatment of fibroids with mifepristone. Int J Gynaecol Obstet. 2010;109:121–4. doi: 10.1016/j.ijgo.2009.11.019.

38.  Fiscella K, Eisinger SH, Meldrum S, Feng C, Fisher SG, Guzick DS. Effect of mifepristone for symptomatic leiomyomata on quality of life and uterine size: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2006;108:1381–7.

39. Murphy AA, Kettel LM, Morales AJ, Roberts VJ, Yen SS. Regression of uterine leiomyomata in response to the antiprogesterone RU 486. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76:513–7.

40.  Murphy AA, Morales AJ, Kettel LM, Yen SS. Regression of uterine leiomyomata to the antiprogesterone RU486: dose-response effect. Fertil Steril. 1995;64:187–90.

41.  Reinsch RC, Murphy AA, Morales AJ, Yen SS. The effects of RU 486 and leuprolide acetate on uterine artery blood flow in the fibroid uterus: a prospective, randomized study. Am J Obstet Gynecol. 1994;170:1623–7. discussion 1627–8.

42.  Eisinger SH, Bonfiglio T, Fiscella K, Meldrum S, Guzick DS. Twelvemonth safety and efficacy of low-dose mifepristone for uterine myomas. J Minim Invasive Gynecol. 2005;12:227–33.

43. Chwalisz K, Larsen L, Mattia-Goldberg C, Edmonds A, Elger W, Winkel CA. A randomized, controlled trial of asoprisnil, a novel selective progesterone receptor modulator, in women with uterine leiomyomata. Fertil Steril. 2007;87(6):1399-412.

44.  Wilkens J, Chwalisz K, Han C, Walker J, Cameron IT, Ingamells S, Lawrence AC, Lumsden MA, Hapangama D, Williams AR, Critchley HO. Effects of the selective progesterone receptor modulator asoprisnil on uterine artery blood flow, ovarian activity, and clinical symptoms in patients with uterine leiomyomata scheduled for hysterectomy. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:4664–71. doi: 10.1210/jc.2008-1104.

45. Chen W, Ohara N, Wang J, Xu Q, Liu J, Morikawa A, Sasaki H, Yoshida S, Demanno DA, Chwalisz K, Maruo T. A novel selective progesterone receptor modulator asoprisnil (J867) inhibits proliferation and induces apoptosis in cultured human uterine leiomyoma cells in the absence of comparable effects on myometrial cells. J Clin Endocrinol Metab. 2006;91:1296–304.

46. Morikawa A, Ohara N, Xu Q, Nakabayashi K, DeManno DA, Chwalisz K, Yoshida S, Maruo T. Selective progesterone receptor modulator asoprisnil down-regulates collagen synthesis in cultured human uterine leiomyoma cells through up-regulating extracellular matrix metalloproteinase inducer. Hum Reprod. 2008;23:944–51. doi: 10.1093/humrep/den025.  

47. Ohara N, Morikawa A, Chen W, Wang J, DeManno DA, Chwalisz K, Maruo T. Comparative effects of SPRM asoprisnil (J867) on proliferation, apoptosis, and the expression of growth factors in cultured uterine leiomyoma cells and normal myometrial cells. Reprod Sci. 2007;14:20–7. doi: 10.1177/1933719107311464.

48. Sasaki H, Ohara N, Xu Q, Wang J, DeManno DA, Chwalisz K, Yoshida S, Maruo T. A novel selective progesterone receptor modulator asoprisnil activates tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL)-mediated signaling pathway in cultured human uterine leiomyoma cells in the absence of comparable effects on myometrial cells. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:616–23.

49.  Wilkens J, Williams AR, Chwalisz K, Han C, Cameron IT, Critchley HO. Effect of asoprisnil on uterine proliferation markers and endometrial expression of the tumour suppressor gene, PTEN. Hum Reprod. 2009;24:1036–44. doi: 10.1093/humrep/den494

50. Xu Q, Ohara N, Liu J, Nakabayashi K, DeManno D, Chwalisz K, Yoshida S, Maruo T. Selective progesterone receptor modulator asoprisnil induces endoplasmic reticulum stress in cultured human uterine leiomyoma cells. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2007;293:E1002–11.

51. Xu Q, Ohara N, Chen W, Liu J, Sasaki H, Morikawa A, Sitruk-Ware R, Johansson ED, Maruo T. Progesterone receptor modulator CDB-2914 down-regulates vascular endothelial growth factor, adrenomedullin and their receptors and modulates progesterone receptor content in cultured human uterine leiomyoma cells. Hum Reprod. 2006;21:2408–16.

52.  Xu Q, Ohara N, Liu J, Amano M, Sitruk-Ware R, Yoshida S, Maruo T. Progesterone receptor modulator CDB-2914 induces extracellular matrix metalloproteinase inducer in cultured human uterine leiomyoma cells. Mol Hum Reprod. 2008;14:181–91. doi: 10.1093/molehr/gan004.

53.  Xu Q, Takekida S, Ohara N, Chen W, Sitruk-Ware R, Johansson ED, Maruo T. Progesterone receptor modulator CDB-2914 down-regulates proliferative cell nuclear antigen and Bcl-2 protein expression and up-regulates caspase-3 and poly(adenosine 5'-diphosphate-ribose) polymerase expression in cultured human uterine leiomyoma cells. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:953–61.

54. Maruo T, Ohara N, Matsuo H, Xu Q, Chen W, Sitruk-Ware R, Johansson ED. Effects of levonorgestrel-releasing IUS and progesterone receptor modulator PRM CDB-2914 on uterine leiomyomas. Contraception. 2007;75:S99–103.

55.  Levens ED, Potlog-Nahari C, Armstrong AY, Wesley R, Premkumar A, Blithe DL, Blocker W, Nieman LK. CDB-2914 for uterine leiomyomata treatment: a randomized controlled trial. Obstet Gynecol. 2008;111:1129–36. doi: 10.1097/AOG.0b013e3181705d0e.

56. Spitz IM. Clinical utility of progesterone receptor modulators and their effect on the endometrium. Curr Opin Obstet Gynecol. 2009;21:318–24. doi: 10.1097/GCO.0b013e32832e07e8.

57. Williams AR, Critchley HO, Osei J, Ingamells S, Cameron IT, Han C, Chwalisz K. The effects of the selective progesterone receptor modulator asoprisnil on the morphology of uterine tissues after 3 months treatment in patients with symptomatic uterine leiomyomata. Hum Repod. 2007;22(6):1696-704.

58. Mutter GL, Bergeron C, Deligdisch L, Ferenczy A, Glant M, Merino M, Williams AR, Blithe DL. The spectrum of endometrial pathology induced by progesterone receptor modulators. Mod Pathol. 2008;21:591–8. doi: 10.1038/modpathol.2008.19.

59. Horne FM, Blithe DL. Progesterone receptor modulators and the endometrium: changes and consequences. Hum Reprod Update. 2007;13:567–80.

60. Baird DT, Brown A, Critchley HO, Williams AR, Lin S, Cheng L. Effect of long-term treatment with low-dose mifepristone on the endometrium. Hum Reprod. 2003;18:61–8.

61. Cameron ST, Critchley HO, Thong KJ, Buckley CH, Williams AR, Baird DT. Effects of daily low dose mifepristone on endometrial maturation and proliferation. Hum Reprod. 1996;11:2518–26.

62. Narvekar N, Cameron S, Critchley HO, Lin S, Cheng L, Baird DT. Low-dose mifepristone inhibits endometrial proliferation and up-regulates androgen receptor. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:2491–7.

63. Stratton P, Levens ED, Hartog B, Piquion J, Wei Q, Merino M, Nieman LK. Endometrial effects of a single early luteal dose of the selective progesterone receptor modulator CDB-2914. Fertil Steril. 2010;93:2035–41. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.12.057.

64.  Mangelsdorf DJ, Thummel C, Beato M, Herrlich P, Schutz G, Umesono K, Blumberg B, Kastner P, Mark M, Chambon P, Evans RM. The nuclear receptor superfamily: the second decade. Cell. 1995;83:835–9.

65. Robinson-Rechavi M, Escriva Garcia H, Laudet V. The nuclear receptor superfamily. J Cell Sci. 2003;116:585–6.

66.  Marelli G, Codegoni AM, Bizzi A. Estrogen and progesterone receptors in leiomyomas and normal uterine tissues during reproductive life. Acta Eur Fertil. 1989;20:19–22.

67. Sadan O, van Iddekinge B, van Gelderen CJ, Savage N, Becker PJ, van der Walt LA, Robinson M. Oestrogen and progesterone receptor concentrations in leiomyoma and normal myometrium. Ann Clin Biochem. 1987;24(Pt 3):263–7.

68.   Hodges LC, Houston KD, Hunter DS, Fuchs-Young R, Zhang Z, Wineker RC, Walker CL. Transdominant suppression of estrogen receptor signaling by progesterone receptor ligands in uterine leiomyoma cells. Mol Cell Endocrinol. 2002;196:11–20.

69.  Hassan MH, Salama SA, Arafa HM, Hamada FM, Al-Hendy A. Adenovirus-mediated delivery of a dominant-negative estrogen receptor gene in uterine leiomyoma cells abrogates estrogen- and progesterone-regulated gene expression. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:3949–57.

70.  Ishikawa H, Ishi K, Serna VA, Kakazu R, Bulun SE, Kurita T. Progesterone is essential for maintenance and growth of uterine leiomyoma. Endocrinology. 2010;151:2433–42. doi: 10.1210/en.2009-1225.

71.  Imir AG, Lin Z, Yin P, Deb S, Yilmaz B, Cetin M, Cetin A, Bulun SE. Aromatase expression in uterine leiomyomata is regulated primarily by proximal promoters I.3/II. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:1979–82.

72. Ishikawa H, Reierstad S, Demura M, Rademaker AW, Kasai T, Inoue M, Usui H, Shozu M, Bulun SE. High aromatase expression in uterine leiomyoma tissues of African-American women. J Clin Endocrinol Metab. 2009;94:1752–6. doi: 10.1210/jc.2008-2327.

73.  Shozu M, Murakami K, Inoue M. Aromatase and leiomyoma of the uterus. Semin Reprod Med. 2004;22:51–60.

74.  Hilario SG, Bozzini N, Borsari R, Baracat EC. Action of aromatase inhibitor for treatment of uterine leiomyoma in perimenopausal patients. Fertil Steril. 2009;91:240–3. doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.11.006.

75. Parsanezhad ME, Azmoon M, Alborzi S, Rajaeefard A, Zarei A, Kazerooni T, Frank V, Schmidt EH. A randomized, controlled clinical trial comparing the effects of aromatase inhibitor (letrozole) and gonadotropin-releasing hormone agonist (triptorelin) on uterine leiomyoma volume and hormonal status. Fertil Steril. 2009;93:192–8. doi: 10.1016/j.fertnstert.2008.09.064.

76. Worda C, Sator MO, Schneeberger C, Jantschev T, Ferlitsch K, Huber JC. Influence of the catechol-O-methyltransferase (COMT) codon 158 polymorphism on estrogen levels in women. Hum Reprod. 2003;18:262–6.

77. Salama SA, Kamel MW, Botting S, Salih SM, Borahay MA, Hamed AA, Kilic GS, Saeed M, Williams MY, Diaz-Arrastia CR. Catechol-omethyltransferase expression and 2-methoxyestradiol affect microtubule dynamics and modify steroid receptor signaling in leiomyoma cells. PLoS One. 2009;4:e7356. doi: 10.1371/journal.pone.0007356.

78. Barbarisi A, Petillo O, Di Lieto A, Melone MA, Margarucci S, Cannas M, Peluso G. 17-beta estradiol elicits an autocrine leiomyoma cell proliferation: evidence for a stimulation of protein kinase-dependent pathway. J Cell Physiol. 2001;186:414–24.

79. Nierth-Simpson EN, Martin MM, Chiang TC, Melnik LI, Rhodes LV, Muir SE, Burow ME, McLachlan JA. Human uterine smooth muscle and leiomyoma cells differ in their rapid 17beta-estradiol signaling: implications for proliferation. Endocrinology. 2009;150:2436–45. doi: 10.1210/en.2008-0224.

80.  Hermon TL, Moore AB, Yu L, Kissling GE, Castora FJ, Dixon D. Estrogen receptor alpha (ERalpha) phospho-serine-118 is highly expressed in human uterine leiomyomas compared to matched myometrium. Virchows Arch. 2008;453:557–569. doi: 10.1007/s00428-008-0679-5

81. Boonyaratanakornkit V, Scott MP, Ribon V, Sherman L, Anderson SM, Maller JL, Miller WT, Edwards DP. Progesterone receptor contains a proline-rich motif that directly interacts with SH3 domains and activates c-Src family tyrosine kinases. Mol Cell. 2001;8:269–80.

82.  Ballare C, Vallejo G, Vicent GP, Saragueta P, Beato M. Progesterone signaling in breast and endometrium. J Steroid Biochem Mol Biol. 2006;102:2–10.

83.  Carnevale RP, Proietti CJ, Salatino M, Urtreger A, Peluffo G, Edwards DP, Boonyaratanakornkit V, Charreau EH, Bal de Kier Joffe E, Schillaci R, Elizalde PV. Progestin effects on breast cancer cell proliferation, proteases activation, and in vivo development of metastatic phenotype all depend on progesterone receptor capacity to activate cytoplasmic signaling pathways. Mol Endocrinol. 2007;21:1335–58.

84.Lengyel F, Vertes Z, Kovacs KA, Kornyei JL, Sumegi B, Vertes M. Effect of estrogen and inhibition of phosphatidylinositol-3 kinase on Akt and FOXO1 in rat uterus. Steroids. 2007;72:422–8.

85. Vallejo G, Ballare C, Baranao JL, Beato M, Saragueta P. Progestin activation of nongenomic pathways via cross talk of progesterone receptor with estrogen receptor beta induces proliferation of endometrial stromal cells. Mol Endocrinol. 2005;19:3023–37.

86. Hoekstra AV SE, Berry E, Lu Z, Hardt J, Marsh E, Yin P, Clardy J, Chakravarti D, Bulun S, Kim JJ. Progestins activate the AKT pathway in leiomyoma cells and promote survival. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(5):1768-74. doi: 10.1210/jc.2008-2093.

87. Kovacs KA, Lengyel F, Kornyei JL, Vertes Z, Szabo I, Sumegi B, Vertes M. Differential expression of Akt/protein kinase B, Bcl-2 and Bax proteins in human leiomyoma and myometrium. J Steroid Biochem Mol Biol. 2003;87:233–40.

88. Kovacs KA, Lengyel F, Wilhelm F, Vertes Z, Sumegi B, Vertes M. Involvement of FKHR (FOXO1) transcription factor in human uterus leiomyoma growth. Fertil Steril. 2010;94:1491–5. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.07.1670.

89. Karra L, Shushan A, Ben-Meir A, Rojansky N, Klein BY, Shveiky D, Levitzki R, Ben-Bassat H. Changes related to phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling in leiomyomas: possible involvement of glycogen synthase kinase 3alpha and cyclin D2 in the pathophysiology. Fertil Steril. 2010;93:2646–51. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.03.100.

90. Kovacs KA, Lengyel F, Vertes Z, Kornyei JL, Gocze PM, Sumegi B, Szabo I, Vertes M. Phosphorylation of PTEN (phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome ten) protein is enhanced in human fibromyomatous uteri. J Steroid Biochem Mol Biol. 2007;103:196–9.

91. Yin XJ, Wang G, Khan-Dawood FS. Requirements of phosphatidylinositol-3 kinase and mammalian target of rapamycin for estrogen-induced proliferation in uterine leiomyoma- and myometrium-derived cell lines. Am J Obstet Gynecol. 2007;196:176 e1–5.

92.Bifulco G, Miele C, Pellicano M, Trencia A, Ferraioli M, Paturzo F, Tommaselli GA, Beguinot F, Nappi C. Molecular mechanisms involved in GnRH analogue-related apoptosis for uterine leiomyomas. Mol Hum Reprod. 2004;10:43–8.

93. Zhu ML, Kyprianou N. Androgen receptor and growth factor signaling cross-talk in prostate cancer cells. Endocr Relat Cancer. 2008;15:841–9. doi: 10.1677/ERC-08-0084.

94. Arpino G, Wiechmann L, Osborne CK, Schiff R. Crosstalk between the estrogen receptor and the HER tyrosine kinase receptor family: molecular mechanism and clinical implications for endocrine therapy resistance. Endocr Rev. 2008;29:217–33. doi: 10.1210/er.2006-0045.

95.  Lange CA. Integration of progesterone receptor action with rapid signaling events in breast cancer models. J Steroid Biochem Mol Biol. 2008;108:203–12.

96. Di X, Yu L, Moore AB, Castro L, Zheng X, Hermon T, Dixon D. A low concentration of genistein induces estrogen receptor-alpha and insulin-like growth factor-I receptor interactions and proliferation in uterine leiomyoma cells. Hum Reprod. 2008;23:1873–83. doi: 10.1093/humrep/den087.

97. Yu L, Moore AB, Dixon D. Receptor tyrosine kinases and their hormonal regulation in uterine leiomyoma. Semin Reprod Med. 2010; 28(3):250-9. doi: 10.1055/s-0030-1251482.

98.  Chegini N. Proinflammatory and profibrotic mediators: principal effectors of leiomyoma development as a fibrotic disorder. Semin Reprod Med. 2010; 28(3):180-203. doi: 10.1055/s-0030-1251476.

99. Schlessinger J. Cell signaling by receptor tyrosine kinases. Cell. 2000;103:211–25.

100.  Ciarmela P, Bloise E, Gray PC, Carrarelli P, Islam MS, De Pascalis F, Severi FM, Vale W, Castellucci M, Petraglia F. Activin-a and myostatin response and steroid regulation in human myometrium: disruption of their signalling in uterine fibroid. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96:755–65. doi: 10.1210/jc.2010-0501.

101.  Norian JM, Malik M, Parker CY, Joseph D, Leppert PC, Segars JH, Catherino WH. Transforming growth factor beta3 regulates the versican variants in the extracellular matrix-rich uterine leiomyomas. Reprod Sci. 2009;16(12):1153–64. doi: 10.1177/1933719109343310.

102. Peng L, Wen Y, Han Y, Wei A, Shi G, Mizuguchi M, Lee P, Hernando E, Mittal K, Wei JJ. Expression of insulin-like growth factors (IGFs) and IGF signaling: molecular complexity in uterine leiomyomas. Fertil Steril. 2009; 91(6):2664-75. doi: 10.1016/j.fertnstert.2007.10.083.

103. van der Ven LT, Gloudemans T, Roholl PJ, van Buul-Offers SC, Bladergroen BA, Welters MJ, Sussenbach JS, den Otter W. Growth advantage of human leiomyoma cells compared to normal smooth-muscle cells due to enhanced sensitivity toward insulin-like growth factor I. Int J Cancer. 1994;59:427–34.

104. Vollenhoven BJ, Herington AC, Healy DL. Messenger ribonucleic acid expression of the insulin-like growth factors and their binding proteins in uterine fibroids and myometrium. J Clin Endocrinol Metab. 1993;76:1106–10.

105. Yu L, Saile K, Swartz CD, He H, Zheng X, Kissling GE, Di X, Lucas S, Robboy SJ, Dixon D. Differential expression of receptor tyrosine kinases (RTKs) and IGF-I pathway activation in human uterine leiomyomas. Mol Med. 2008; 14(5-6):264-75. doi: 10.2119/2007-00101.Yu.

106. Arici A, Sozen I. Expression, menstrual cycle-dependent activation, and bimodal mitogenic effect of transforming growth factor-beta1 in human myometrium and leiomyoma. Am J Obstet Gynecol. 2003;188:76–83.

107. Suo G, Jiang Y, Cowan B, Wang JY. Platelet-derived growth factor C is upregulated in human uterine fibroids and regulates uterine smooth muscle cell growth. Biol Reprod. 2009; 81(4):749-58. doi: 10.1095/biolreprod.109.076869.

108. Lee BS, Nowak RA. Human leiomyoma smooth muscle cells show increased expression of transforming growth factor-beta 3 (TGF beta 3) and altered responses to the antiproliferative effects of TGF beta. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:913–20.

109. Shushan A, Rojansky N, Laufer N, Klein BY, Shlomai Z, Levitzki R, Hartzstark Z, Ben-Bassat H. The AG1478 tyrosine kinase inhibitor is an effective suppressor of leiomyoma cell growth. Hum Reprod. 2004;19:1957–67.

110.  Harrison-Woolrych ML, Charnock-Jones DS, Smith SK. Quantification of messenger ribonucleic acid for epidermal growth factor in human myometrium and leiomyomata using reverse transcriptase polymerase chain reaction. J Clin Endocrinol Metab. 1994;78:1179–84.

111.  Shimomura Y, Matsuo H, Samoto T, Maruo T. Up-regulation by progesterone of proliferating cell nuclear antigen and epidermal growth factor expression in human uterine leiomyoma. J Clin Endocrinol Metab. 1998;83:2192–8.

112.  Wang J, Ohara N, Wang Z, Chen W, Morikawa A, Sasaki H, DeManno DA, Chwalisz K, Maruo T. A novel selective progesterone receptor modulator asoprisnil (J867) down-regulates the expression of EGF, IGF-I, TGFbeta3 and their receptors in cultured uterine leiomyoma cells. Hum Reprod. 2006;21:1869–77.

113. Yamada T, Nakago S, Kurachi O, Wang J, Takekida S, Matsuo H, Maruo T. Progesterone down-regulates insulin-like growth factor-I expression in cultured human uterine leiomyoma cells. Hum Reprod. 2004;19:815–21.

114.  Giudice LC, Irwin JC, Dsupin BA, Pannier EM, Jin IH, Vu TH, Hoffman AR. Insulin-like growth factor (IGF), IGF binding protein (IGFBP), and IGF receptor gene expression and IGFBP synthesis in human uterine leiomyomata. Hum Reprod. 1993;8:1796–806.

115. Ying Z, Weiyuan Z. Dual actions of progesterone on uterine leiomyoma correlate with the ratio of progesterone receptor A:B. Gynecol Endocrinol. 2009; 25(8):520-3. doi: 10.1080/09513590902972117.

116. Gao Z, Matsuo H, Wang Y, Nakago S, Maruo T. Up-regulation by IGF-I of proliferating cell nuclear antigen and Bcl-2 protein expression in human uterine leiomyoma cells. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5593–9.

117. Strawn EY, Jr., Novy MJ, Burry KA, Bethea CL. Insulin-like growth factor I promotes leiomyoma cell growth in vitro. Am J Obstet Gynecol. 1995;172:1837–43. discussion 1843–4.

118. Liang M, Wang H, Zhang Y, Lu S, Wang Z. Expression and functional analysis of platelet-derived growth factor in uterine leiomyomata. Cancer Biol Ther. 2006;5:28–33.

119.  Boehm KD, Daimon M, Gorodeski IG, Sheean LA, Utian WH, Ilan J. Expression of the insulin-like and platelet-derived growth factor genes in human uterine tissues. Mol Reprod Dev. 1990;27:93–101.

120. Mangrulkar RS, Ono M, Ishikawa M, Takashima S, Klagsbrun M, Nowak RA. Isolation and characterization of heparin-binding growth factors in human leiomyomas and normal myometrium. Biol Reprod. 1995;53:636–46.

121.  Hwu YM, Li SH, Lee RK, Tsai YH, Yeh TS, Lin SY. Increased expression of platelet-derived growth factor C messenger ribonucleic acid in uterine leiomyomata. Fertil Steril. 2008;89(2):468–71.

122. Kayisli UA, Berkkanoglu M, Kizilay G, Senturk L, Arici A. Expression of proliferative and preapoptotic molecules in human myometrium and leiomyoma throughout the menstrual cycle. Reprod Sci. 2007;14:678–86.

123. Dou Q, Zhao Y, Tarnuzzer RW, Rong H, Williams RS, Schultz GS, Chegini N. Suppression of transforming growth factor-beta (TGF beta) and TGF beta receptor messenger ribonucleic acid and protein expression in leiomyomata in women receiving gonadotropin-releasing hormone agonist therapy. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81:3222–30.

124. Tang XM, Dou Q, Zhao Y, McLean F, Davis J, Chegini N. The expression of transforming growth factor-beta s and TGF-beta receptor mRNA and protein and the effect of TGF-beta s on human myometrial smooth muscle cells in vitro. Mol Hum Reprod. 1997;3:233–40

125. Chegini N, Tang XM, Ma C. Regulation of transforming growth factor-beta1 expression by granulocyte macrophage-colony-stimulating factor in leiomyoma and myometrial smooth muscle cells. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:4138–43.

126. De Falco M, Staibano S, D'Armiento FP, Mascolo M, Salvatore G, Busiello A, Carbone IF, Pollio F, Di Lieto A. Preoperative treatment of uterine leiomyomas: clinical findings and expression of transforming growth factor-beta3 and connective tissue growth factor. J Soc Gynecol Investig. 2006;13:297–303.

127. Maruo T, Matsuo H, Samoto T, Shimomura Y, Kurachi O, Gao Z, Wang Y, Spitz IM, Johansson E. Effects of progesterone on uterine leiomyoma growth and apoptosis. Steroids. 2000;65:585–92.

128. Luo X, Yin P, Coon VJ, Cheng YH, Wiehle RD, Bulun SE. The selective progesterone receptor modulator CDB4124 inhibits proliferation and induces apoptosis in uterine leiomyoma cells. Fertil Steril. 2010; 93(8):2668-73. doi: 10.1016/j.fertnstert.2009.11.031.

129.    Matsuo H, Maruo T, Samoto T. Increased expression of Bcl-2 protein in human uterine leiomyoma and its up-regulation by progesterone. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:293–9.

130. Yin P, Lin Z, Cheng YH, Marsh EE, Utsunomiya H, Ishikawa H, Xue Q, Reierstad S, Innes J, Thung S, Kim JJ, Xu E, Bulun SE. Progesterone receptor regulates Bcl-2 gene expression through direct binding to its promoter region in uterine leiomyoma cells. J Clin Enocrinol Metab. 2007;92(11):4459–66.

131. Yin P, Lin Z, Reierstad S, Wu J, Ishikawa H, Marsh EE, Innes J, Cheng Y, Pearson K, Coon J.S.t., Kim JJ, Chakravarti D, Bulun SE. Transcription factor KLF11 integrates progesterone receptor signaling and proliferation in uterine leiomyoma cells. Cancer Res. 2010;70(4):1722-30. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-09-2612.

132.    Luo X, Yin P, Reierstad S, Ishikawa H, Lin Z, Pavone ME, Zhao H, Marsh EE, Bulun SE. Progesterone and mifepristone regulate L-type amino acid transporter 2 and 4F2 heavy chain expression in uterine leiomyoma cells. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94(11):4533-9. doi: 10.1210/jc.2009-1286.

133. Zavadil J, Ye H, Liu Z, Wu J, Lee P, Hernando E, Soteropoulos P, Toruner GA, Wei JJ. Profiling and functional analyses of microRNAs and their target gene products in human uterine leiomyomas. PLoS One. 2010; 5(8):e12362. doi: 10.1371/journal.pone.0012362

134.  Pan Q, Luo X, Chegini N. microRNA 21: response to hormonal therapies and regulatory function in leiomyoma, transformed leiomyoma and leiomyosarcoma cells. Mol Hum Reprod. 2010; 16(3):215-27. doi: 10.1093/molehr/gap093.

135. Kim JJ, Sefton EC. The role of progesterone signaling in the pathogenesis of uterine leiomyoma. Mol Cell Endocrinol. 2012;358(2):223-31. doi: 10.1016/j.mce.2011.05.044.


Back to issue