Газета «Новости медицины и фармации» 17 (471) 2013

Современная терапия повреждений и заболеваний опорно­двигательного ­аппарата предусматривает возможность селективного действия на ткани, мульти­модальный эффект и необходимость учета фаз развития воспаления в очаге болезни и способов доставки к нему лекарственных веществ. И заслуженной популярностью пользуется применение в комплексе лечения топических средств, содержащие гепарин.

Гепарин стали применять с начала ХХ века для лечения хронической венозной недостаточности. В 1928 году были подробно описаны его свойства и химический состав [1]. Известно, что гепарин — это гликозаминогликан, состоящий из неразветвленной полисахаридной цепочки, в который входят аминосахар и уроновая кислота. Он имеет высокую кислотность и отрицательный заряд, что опосредует его связь с белками и обеспечивает определенные биохимические функции. Одной из таких функций гепарина является предотвращение свертывания крови. Свободный гепарин создает комплексы с антитромбином III и активирует его, что, в свою очередь, ингибирует все сериновые протеазы в коагуляционном каскаде. В результате этого блокируется тромбин, ферментативная активность факторов IX, X, XI, XII, плазмина и калликреина.

Наряду с антикоагулянтным эффектом гепарин обладает противовоспалительным действием, что связано с ингибированием активации и хемотаксического ответа иммунных клеток, а также влиянием на медиаторы воспаления (цитокины). С одной стороны, он снижает уровень противовоспалительных цитокинов TNF­, IL­1, IL­6, IL­8, IL­12 [3], с другой стороны, повышает уровень цитокинов, ограничивающих воспаление, таких как IL­10 [3]. Кроме этого, экспериментальные данные свидетельствуют о способности гепарина участвовать в формировании оксида азота, ограничивающего воспаление и положительно влияющего на сосудистый эндотелий (Tyrell et al.). Гепарин может оказывать и непосредственное действие на воспалительные клетки: лимфоциты, нейтрофилы, моноциты, мастоциты, ослабляя их активацию и миграцию в ткань. Дополнительным воздействием гепарина на воспаление является его антикомплементарная активность. По данным E. Elsayed, R.C. Becker (2003), гепарин снижает уровень комплемента, оказывая влияние как на классический, так и на альтернативные пути его каскада [2].

Противовоспалительная активность гепарина была подтверждена в исследованиях in vitro [4, 5], в многочисленных опытах на животных с экспериментальным тромбозом, менингитом, ишемией/реперфузионным повреждением, колитом [6–8], а также в клинических испытаниях при ревматоидном артрите, астме, аллергическом воспалении, воспалительных заболеваниях кишечника, постфлебитическом синдроме, остром подкожном флебите и экспериментально индуцированном воспалении [9–13].

Следует отметить позитивное воздействие гепарина на эндотелиальную функцию сосудов и систему микроциркуляции. Это объясняется антикоагулянтной активностью гепарина, вследствие чего снижается вязкость крови и поддерживается определенный венозный поток и ламинарное связывающее напряжение. Нормальный уровень последнего помогает сохранять эндотелиальную функцию и обеспечивает защитное воздействие на стенку сосуда. Соответственно снижение вязкости крови приводит к улучшению перфузии вен и всей микрососудистой системы, что способствует уменьшению отека.

В дополнение к противовоспалительному воздействию, клинический опыт лечения ожогов выявил реэпителиальные и неоангиогенетические свойства гепарина [14, 15]. Установлено, что гепарин, применяемый в исследованиях парентерально и местно, облегчал боль, ингибировал формирование тромба и воспаления, восстанавливал поток крови и улучшал регенерацию тканей [16–19].

На сегодняшний день известно, что проникновение гепарина в ткани является дозозависимым процессом. Так, при входном уровне гепарина в геле 300 МЕ/г в подкожную клетчатку попадает лишь 0,9 МЕ/г действующего вещества. Увеличение концентрации до 1000 МЕ/г приводит к повышению его концентрации в подкожной клетчатке до 7,2 МЕ/г. Таким образом, наиболее эффективным из гепаринсодержащих местных форм является гель Лиотон 1000. Благодаря оригинальной основе Лиотон 1000 проникает глубоко в ткани, создавая тем самым терапевтическую концентрацию препарата уже через 1–1,5 часа, достаточную для локального эффекта, но не влияющую на систему коагуляции в целом [20].

Ведущим показанием к использованию геля Лиотон 1000 является профилактика и лечение одного из самых частых осложнений варикозной болезни — тромбофлебита подкожных вен. Данный аспект применения достаточно изучен и имеет обширную доказательную базу.

В 2008 году А.Н. Кузнецовым и соавт. [21] было проведено открытое проспективное исследование по изучению эффективности и безопасности применения геля Лиотон 1000 у пациентов с варикозной болезнью. В нем приняли участие 48 пациентов в возрасте от 20 до 60 лет, страдающие варикозной болезнью только одной нижней конечности (клинический класс С2 по СЕАР — без трофических расстройств и визуально определяемого отека). Обязательным условием включения в группу служило наличие одного или нескольких субъективных симптомов заболевания: боль, тяжесть, утомляемость в икроножных мышцах, ощущение отечности, ночные судороги. Основным требованием было отсутствие регулярного компрессионного и медикаментозного лечения заболевания в течение предшествующих 2 месяцев. Субъективные симптомы оценивали по визуально­аналоговой шкале. В качестве методов объективного контроля за состоянием конечности использовали фотоплетизмографию и волюметрию.

Пациент начинал лечение, которое проводили в режиме монотерапии гелем Лиотон 1000, не используя ни эластических компрессионных изделий, ни пероральных флеботропных средств. На пораженную конечность ежедневно 2 раза в сутки наносили гель Лиотон 1000 по 4–5 см и слегка массирующими движениями растирали по коже дистальных отделов голени и в проекции массива икроножных мышц. Общая продолжительность лечения составила 30 дней.

Результаты исследования свидетельствовали, что курсовое использование геля Лиотон 1000 позволяет добиться купирования частых симптомов венозного застоя — боли, тяжести, утомляемости и ощущения отечности. Как частота выявления, так и выраженность этих признаков уменьшилась в 1,5–2 раза. Объективные методы исследования зафиксировали увеличение времени возвратного кровенаполнения конечности. Отдельно стоить обратить внимание на тот факт, что объем нижних конечностей остался без изменения, то есть не было зафиксировано нарастания отечности.

Таким образом, исследование подтвердило эффективность использования геля Лиотон 1000 при лечении хронической венозной недостаточности. Во всех случаях была продемонстрирована положительная динамика и хорошая переносимость препарата.

Эффективность лечения гелем Лиотон 1000 отмечена в исследовании А.А. Баешко и соавт. [23] у 43 пациентов с хронической венозной недостаточностью. У 18 из них течение варикозной болезни было осложнено острым тромбофлебитом. Длительность заболевания варьировала от 2 до 40 лет. При осмотре нижних конечностей отмечались трофические расстройства в виде гиперпигментации и индуративного целлюлита. Гель Лиотон 1000 применялся пациентами в течение 30 дней, согласно требованиям инструкции. Помимо местной терапии больным рекомендовали соблюдение режима, направленного на улучшение венозного оттока. Пациентам с острым тромбофлебитом попутно назначали нестероидные противовоспалительные препараты.

Больных обследовали в динамике на 14–21­е и 30–45­е сутки. После проведенного лечения положительный результат был получен у 39 (91 %) пациентов из 43 пролеченных. Уже спустя 7–10 дней от начала лечения пациенты отмечали улучшение состояния: исчезали боли, парестезии, судороги и чувство дискомфорта в ногах. Для оценки отечного синдрома проводили измерение маллеолярного объема — окружности голени на уровне лодыжек. Установлено, что после проведенного лечения гелем Лиотон 1000 он снизился в среднем на 1,3 см³.

Таким образом, гель Лиотон 1000 обеспечивал уменьшение выраженности симптомов венозного воспалительного процесса, приводя к ремиссии основных проявлений болезни, вызывающих нарушение функции конечности и ограничение трудоспособности. Особенно эффективным Лиотон 1000 был у больных с острым тромбофлебитом, что можно объяснить местным противовоспалительным и противоотечным эффектом гепарина. В процессе лечения отмечалась быстрая положительная динамика: уменьшалась выраженность болевого синдрома, гиперемия, отек кожи в области воспаленных вен [23].

Успешное применение геля Лиотон 1000 в профилактике и лечении флебитов отмечено в исследовании О.А. Тарабрина и соавт. (2011). В группе пациентов, применяющих данный препарат с профилактической целью, было отмечено достоверное снижение возникновения флебитов на 18 %. В другом исследовании, проведенном В.В. Грубник и А.В. Смирновым (2010), показано, что Лиотон 1000 уменьшает не только частоту возникновения случаев флебитов и тромбозов, но и продолжительность уже возникших флебитов [20].

В исследовании В.М. Орел и соавт. (2013) на базе кафедры анестезиологии и ИТ НМАПО им. П.Л. Шупика была изуче­на эффективность препарата Лиотон 1000 гель для профилактики и лечения флебитов, возникших вследствие катетеризации периферических вен. В нем приняли участие 84 пациента, 54 составили группу исследования, 30 — контрольную группу. Технические характеристики катетеризации периферических вен были идентичными в обеих группах. Не было достоверных различий в антропометрических, анамнестических данных, а также в продолжительности и составе инфузионной терапии. Препарат Лиотон 1000 гель применяли соответственно инструкции. На кожу наносили 2 см геля из тюбика, затем легкими круговыми движениями втирали его в кожу. Клинические проявления флебита оценивали по шкале C.P. De Angelis et al. (1985).

Результаты исследования показали, что признаки флебита возникали в обеих группах соответственно у 21,8 и 22,5 % пациентов (р > 0,05) в среднем через 56,4 ± 7,1 ч после установления катетера. При возникновении признаков флебита канюлированной вены катетер удаляли. Лечение флебита проводили препаратом Лиотон 1000 гель в комплексе с наложением полуспиртового компресса. Лечение продолжали до полной регрессии клинической картины.

Отмечалось достоверное уменьшение частоты развития и выраженности проявлений тромбофлебитов у пациентов, использующих Лиотон 1000 гель (р = 0,004). На основании этого исследователи при­шли к выводу, что Лиотон 1000 гель является надежным средством профилактики и лечения флебитов при катетеризации периферических вен.

Применение геля Лиотон 1000 целесообразно в травматологической практике при лечении ушибов мягких тканей [24]. Помимо боли и отечности в этих случаях клинически значимым является кровоизлияние. Затруднение венозного оттока, нарушения сосудистой проницаемости приводят к изменению микроциркуляции в зоне ушиба, что может служить причиной развития посттравматического тромбофлебита или обострения патологии венозной системы. Изолированное применение геля Лиотон 1000 способно привести к значительному уменьшению или исчезновению боли через 3–5 дней у 48,4 % больных, а сочетанное применение ­Лиотон 1000 геля и Фастум геля — у 71,9 % в те же сроки [24]. Подобное действие было продемонстрировано и для отека в области травмы [24].

Положительный эффект топикальной терапии Лиотон 1000 гелем и Фастум гелем отмечен в исследовании В.Ю. Худобина и соавт. (2013), проведенном на базе НИИ травматологии и ортопедии ДонНМУ им. М. Горького у пациентов с остеоартрозом коленного сустава. В нем приняли участие 80 пациентов, разделенных на 2 равные группы. В 1­й группе (n = 40) к комплексному лечению добавляли местную терапию гелем Лиотон 1000 в сочетании с Фастум гелем. Во 2­й группе (n = 40) местная терапия проводилась Фастум гелем. Пациенты первой группы применяли гель Лиотон 1000 и Фастум гель в соотношении 1 : 1, кратность применения составляла 2 раза в сутки, длительность 10–14 дней. Результаты оценивались в первые трое суток, на 7, 10 и 14­е сутки. У пациентов 1­й группы явления воспалительного процесса стали регрессировать уже с 1­х суток, тогда как пациенты 2­й группы отмечали ощутимый эффект только на 2­е — 3­и сутки. Болевой синдром у пациентов 1­й группы уже к 3­м суткам снизился на 50 %.

У пациентов 1­й группы боль в суставе, гиперемия, отек периартикулярных тканей заметно регрессировали уже на 5­е сутки наблюдения, тогда как у пациентов 2­й группы такая картина наблюдалась лишь на 7­й день лечения. На 10­е и 12­е сутки отмечалось полное исчезновение гиперемии, однако инфильтрация и отечность периартикулярных тканей оставалась более выраженной у пациентов 2­й группы. На 14­е сутки суставы пациентов 1­й группы клинически выглядели здоровыми, тогда как у больных сравниваемой группы оставались инфильтративные явления. Авторы пришли к выводу, что более раннее регрессирование признаков воспаления у пациентов 1­й группы объясняется аддитивным противовоспалительным и противоотечным эффектами геля ­Лиотон 1000 и Фастум геля, так как помимо влияния на клеточные факторы воспаления и антикомплементарной активности гепарин модулирует активность и экспрессию гепариназы, что ­обусловливает ослабление экстравазации воспалительных клеток. Наряду с этим гель Лиотон 1000 способствует выработке оксида азота, улучшая перфузию микрососудов и усиливая микрососудистую функцию эндотелия.

На основании всего вышеперечисленного авторы сделали вывод, что локально­аппликационное применение геля Лиотон 1000 и Фастум геля в комплексном лечении больных с тяжелым течением остеоартроза коленного сустава является высокоэффективным, безопасным и снижает риск возникновения осложнений у лиц старшей возрастной группы и пожилых [25].

Таким образом, учитывая мультимодальное действие геля Лиотон 1000, его клиническую эффективность, возможность комбинации с другими гелевыми формами, подтвержденную многочисленными исследованиями, высокую безопасность и переносимость, данный препарат может с успехом назначаться в лечении заболеваний, сопровождающихся хронической венозной гиперемией, острыми тромбофлебитами, в том числе послеоперационными, а также при остеоартрозе, травмах, ушибах, отеках и гематомах.