Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Emergency medicine" 6 (53) 2013

Back to issue

Иммунный дистресс как патогенетически и танатогенетически значимый синдром при тяжелом сепсисе и септическом шоке: клинико-патоморфологическое обоснование ранней заместительной иммунокоррекции

Authors: Нестеренко А.Н. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Medicine of emergency, Surgery

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Выполнено ретроспективное когортное исследование 67 пациентов, умерших вследствие тяжелого сепсиса и септического шока, в рамках нерандомизированного когортного контролируемого обсервационного клинического исследования 208 пациентов Донецкого областного территориального медицинского объединения (январь 1995 г. — апрель 2010 г.) с тяжелым сепсисом (167 чел.) и септическим шоком (41 чел.). Клинико-патоморфологический анализ танатогенеза сепсиса позволил подтвердить существование трех фаз его течения, считать иммунный дистресс одним из ключевых звеньев патогенеза, развития органных дисфункций и танатогенеза сепсиса, обосновать целесообразность проведения ранней заместительной иммунокоррекции препаратами внутривенных иммуноглобулинов как компонента алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии сепсиса. Лечение по разработанному алгоритму позволило статистически значимо в сравнении с контролем снизить риски и шансы летального исхода у 82 пациентов основной группы с тяжелым хирургическим сепсисом (p = 0,038): относительный риск (ОР) = 1,76 (95% доверительный интервал (ДИ) 1,06–2,92); снижение абсолютного риска (САР) = 15,74 % (95% ДИ 2,0–28,7 %); NNT (number needed to treat — число больных, которых нужно лечить) = 6,4 (95% ДИ 3,5–50,1); отношение шансов (ОШ) = 0,46 (95% ДИ 0,23–0,91), χ2 = 5,28 > χ2крит. = 3,84 (контроль — 85 человек) и у 21 пациента основной группы с септическим шоком (p = 0,046): ОР = 2,28 (95% ДИ 1,08–4,81), САР = 36,43 % (95% ДИ 6,0–58,9 %); NNT = 2,7 (95% ДИ 1,7–16,8); OШ = 0,23 (95% ДИ 0,06–81), p = 0,043; χ2 = 4,10 > χ2крит. = 3,84 (контроль — 20 человек).

Виконано ретроспективне когортне дослідження 67 пацієнтів, які померли внаслідок тяжкого сепсису й септичного шоку, у межах нерандомізованого когортного контрольованого обсерваційного клінічного дослідження 208 пацієнтів Донецького обласного територіального медичного об’єднання (січень 1995 р. — квітень 2010 р.) із тяжким сепсисом (167 осіб) і септичним шоком (41 особа). Клініко-патоморфологічний аналіз танатогенезу сепсису дозволив підтвердити існування трьох фаз його перебігу, вважати імунний дистрес однією з ключових ланок патогенезу, розвитку органних дисфункцій і танатогенезу сепсису, обґрунтувати доцільність проведення ранньої замісної імунокорекції препаратами внутрішньовенних імуноглобулінів як компонента алгоритму екстреної цілеспрямованої органопротективної терапії сепсису. Лікування за розробленим алгоритмом дозволило статистично значуще порівняно з контролем знизити ризики й шанси летального кінця у 82 пацієнтів основної групи з тяжким хірургічним сепсисом (p = 0,038): відносний ризик (ВР)  = 1,76 (95% ДІ 1,06–2,92); зниження абсолютного ризику (ЗАР) = 15,74 % (95% ДІ 2,0–28,7 %); NNT (number needed to treat — кількість хворих, яких потрібно лікувати) = 6,4 (95% ДІ 3,5–50,1); відношення шансів (ВШ) = 0,46 (95% ДІ 0,23–0,91), χ2 = 5,28 > χ2крит. = 3,84 (контроль — 85 осіб) та у 21 пацієнта основної групи з септичним шоком (p = 0,046): ВР = 2,28 (95% ДІ 1,08–4,81), ЗАР = 36,43 % (95% ДІ 6,0–58,9 %); NNT = 2,7 (95% ДІ 1,7–16,8); ВШ = 0,23 (95% ДІ 0,06–0,81; p = 0,043; χ2 = 4,10 > χ2крит. = 3,84 (контроль — 20 осіб).

The authors carried out retrospective cohort study of 67 patients who died due to severe sepsis and septic shock, as part of a non-randomized observational cohort controlled clinical study of 208 patients of Donetsk regional clinical territorial medical association (January 1995 — April 2010 ) with severe sepsis (167 persons) and septic shock (41 persons). Clinical and pathomorphological analysis of sepsis thanatogenesis enabled to confirm the existence of three phases of its course, to consider immune distress as one of the key links of pathogenesis, the development of organ dysfunction and sepsis thanatogenesis, to justify the appropriateness of the early replacement immunocorrection with intravenous immunoglobulin preparations as a component of the algorithm for emergency goal-directed organoprotective therapy of sepsis. Treatment according to designed algorithm made it possible statistically significant decrease, in comparison with the controls, of risks and the chances of fatal outcome in 82 patients of the study group with severe surgical sepsis (p = 0.038): relative risk (RR) = 1.76 (95% confidence interval (CI) 1.06–2.92); absolute risk reduction (ARR) = 15.74 % (95% CI 2.0–28.7 %); number needed to treat (NNT) = 6.4 (95% CI 3.5–50.1); odds ratio (OR) = 0.46 (95% CI 0.23–0.91), χ2 = 5.28 > χ2crit. = 3.84 (control — 85 patients), and in 21 patients from the study group with septic shock (p = 0.046): RR = 2.28 (95% CI 1.08–4.81), ARR = 36.43 % (95% CI 6.0–58.9 %); NNT = 2.7 (95% CI 1.7–16.8); OR = 0.23 (95% CI 0.06–0.81), p = 0.043;
χ2 = 4.10 > χ2crit. = 3.84 (control — 20 patients).


Keywords

тяжелый сепсис, септический шок, клинико-патоморфологический анализ танатогенеза сепсиса, стадии сепсиса, иммунный дистресс, ранняя заместительная иммунокоррекция, внутривенные иммуноглобулины.

тяжкий сепсис, септичний шок, клініко-патоморфологічний аналіз танатогенезу сепсису, стадії сепсису, імунний дистрес, рання замісна імунокорекція, внутрішньовенні імуноглобуліни.

severe sepsis, septic shock, clinical and pathomorphological analysis of thanatogenesis of sepsis, stages of sepsis, immune distress, early replacement immunocorrection, intravenous immunoglobulins.

Значительные успехи фундаментальных медицинских наук — иммунологии, клинической физиологии, микробиологии в изучении молекулярно­клеточных механизмов развития системной воспалительной реакции на инфекцию, разработка и внедрение прогрессивных методов диагностики, оперативных вмешательств, интенсивной терапии, мощных противомикробных препаратов, продвинутых технологий органной поддержки тем не менее оставляют сепсис в числе нерешенных проблем современной цивилизации. Сепсис продолжает входить в первую десятку самых затратных для системы здравоохранения нозологий и ведущих причин смерти даже в экономически развитых странах (A. Lever, 2007; R.M. Andrews, 2008; R. Daniel, 2011). Неудовлетворительные результаты лечения сепсиса предопределены не только глобальным ростом антибиотикорезистентности клинически значимых госпитальных патогенов, вплоть до панрезистентности, но и абсолютно очевидной дисфункцией системы иммунитета человеческой популяции. Кризис антибактериальных препаратов, не позволяющий в ближайшем будущем рассчитывать на появление принципиально новых антимикробных препаратов, активных в отношении проблемных госпитальных грамотрицательных штаммов [1, 5, 10, 12–15, 23, 27]; несостоятельность привлекательной, но, по сути, механистической идеи антицитокиновой терапии — использования антагонистов PAF BN 52021, растворимых рецепторов IL­1, антител к фактору некроза опухоли  (ФНО­); возникновение в 2004 году новой парадигмы, уточняющей приоритеты в патогенезе и интенсивной терапии (ИТ) сепсиса на основании теорий микроциркуляторно­митохондриального дистресс­синдрома и DAMPs/PAMPs — danger­/pathogen­associated molecular patterns; исключение после проведенного в 2011 году исследования PROWESS SHOCK из рекомендаций к применению при сепсисе рекомбинантного человеческого активированного протеина С (rhAPC), позиционируемого с 2001 г. в качестве эффективного препарата для патогенетического лечения сепсиса и септического шока (СШ) [1, 2, 5, 12, 14, 15, 20–22, 24, 27, 30], вызвали возрождение интереса клиницистов к давно известным в медицине препаратам донорских иммуноглобулинов для внутривенного введения (ВВИГ) [2–9, 11, 16, 17, 28, 29]. В последней версии SSC Guidelines 2012 ведущие мировые эксперты по вопросам диагностики и лечения сепсиса предлагают не использовать ВВИГ у взрослых пациентов с тяжелым сепсисом (ТС) или септическим шоком в связи с «маломасштабностью и методологическими недостатками» большинства проведенных исследований эффективности ВВИГ при сепсисе, а также «неубедительностью полезности применения ВВИГ с позиций доказательной медицины» [27]. При этом эксперты игнорируют ряд масштабных метаанализов, проведенных специалистами Кохрейновской группы, основанных на исследованиях эффективности ВВИГ с участием 8856 (M.M. Alejandria et al., 2002) и 2621 пациента (Turgeon A.F. et al., 2007) и др., которые убедительно доказывают высокую эффективность ВВИГ при сепсисе [4–9, 11, 16, 17, 19, 22, 28, 29]. Вместе с тем эксперты­составители SSC Guidelines 2012 абсолютно обоснованно заявляют о необходимости проведения крупных многоцентровых исследований для объективной оценки эффективности поликлональных препаратов ВВИГ у пациентов с сепсисом [27].

Указанные факты, а также безосновательное, на уровне фобии, неприятие подавляющим большинством отечественных научных работников­исследователей и практических врачей препаратов донорских иммуноглобулинов для внутривенного введения — одних из ведущих препаратов заместительной иммунокоррекции при тяжелых вирусных, бактериальных инфекциях, тяжелом сепсисе и септическом шоке, побудили нас выполнить данное исследование.

Цель работы — обосновать показания к заместительной иммунокоррекции препаратами донорских иммуноглобулинов для внутривенного введения в комплексе патогенетически ориентированной экстренной целенаправленной органопротективной терапии пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком.

Материал и методы

Выполнено нерандомизированное когортное контролируемое обсервационное клиническое исследование 208 пациентов, которые находились на лечении в Донецком областном клиническом территориальном медицинском объединении с января 1995 по апрель 2010 г. по поводу ТС, в том числе с развитием СШ. Проведено параллельное нерандомизированное ретроспективное когортное аналитическое исследование 67 пациентов, умерших вследствие ТС и СШ (табл. 1). Причинами сепсиса у 67 умерших были: перитонит — у 42, гнойники брюшной полости — у 5, флегмона забрюшинного пространства — у 7, диабетическая флегмона/гангрена нижних конечностей — у 8 пациентов; уросепсис диагностирован у 5 пациентов. При аутопсии патоморфологические признаки органных дисфункций отмечены у всех, признаки септического шока — у 19 из 67 умерших. Прижизненно состояние шока определяли по шкале P.E. Spronk с соавт. (2005). Диагностика сепсиса, ТС, СШ проводилась согласно определениям и рекомендациям SCCM/ESICM/ACCP/ATC/SIS ISDC [18]. Прогнозирование исхода в течение первых суток после постановки диагноза сепсиса, ТС, СШ осуществляли по APACHE II, динамику органной дисфункции оценивали по SOFA. Всем 208 пациентам проводили: инфузионно­трансфузионную, антибактериальную терапию; респираторную, вазопрессорную, инотропную поддержку, хирургическую санацию очага инфекции. У 105 пациентов контрольной группы (подгрупп ТСК­СШК) отмечены те или иные несоответствия принципам ИТ сепсиса, изложенным в SSC Guidelines 2008 [13]. У 103 пациентов основной группы (подгруппам ТСО­СШО) проводили лечебный комплекс по протоколу MUST [25] с позиций разработанного автором алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии [4–7], включавшего не только раннюю диагностику сепсиса, определение его фазы, предполагаемых осложнений, хирургическую санацию очага инфекции, проведение ранней целенаправленной (EGDT) инфузионно­трансфузионной, ранней антибактериальной, вазопрессорной, инотропной, метаболической, детоксикационной, нутритивной ИТ [5, 7], но и выполнение ранней заместительной иммунокоррекции отечественными препаратами ВВИГ III поколения (Биовен­моно®) [4–7]. В комплексе ИТ ТС и СШ Биовен­моно® применяли в течение 1–3 суток с введением препарата в виде 5% раствора в количестве от 50 до 250 мл в сутки. Предпочтение отдавали введению препарата инфузоматом со скоростью 1–1,5 мл/мин. В отсутствие инфузомата проводили внутривенное капельное введение с использованием инфузионных систем с регулятором скорости «Эксадроп», стандартных систем для трансфузии препаратов крови. На этапах лечения осуществляли: мониторинг показателей гемодинамики, температуры тела, частоты дыханий, темпа диуреза; контроль клинических, биохимических, иммунологических показателей, микробиологическое исследование крови, отделяемого ран, дренажей. Сотрудниками кафедры патоморфологии Донецкого национального медицинского университета — доцентом Б.Б. Брук и ассистентом Ю.К. Гульковым — выполнены патоморфологические исследования внутренних органов 67 умерших.

Статистическая обработка проведена с использованием лицензионных пакетов: MedStat v. 4. MS 000070­06.07.2009, Microsoft Office (X15­74884) for Windows® 7 Home Basic OA CIS & GE (BA 68­05421 A 00346­0EM­8992752­50013), SPSS for Windows (v. 13). Для описания количественных клинико­лабораторных показателей были применены оценки: объема выборок, медианы выборок, ошибки медианы, I и ІІІ квартилей [Me ± m (QI­QIII)]; левых и правых границ 95% доверительного интервала (ДИ), оценки медианы, минимального и максимального значений по выборкам. Использованы непараметрические критерии оценки статистической значимости отличий сравниваемых показателей. При сравнении групп пациентов (контрольная/основная) были использованы расчеты относительного риска, отношения шансов развития события (смерти), абсолютного риска развития смерти в пределах 95% ДИ; для оценки эффективности лечения применяли расчеты снижения абсолютного риска развития смерти, а также числа больных, которых нужно лечить [26]. Статистически значимыми считали отличия при условии погрешности, которая не превышает 5 % (p < 0,05). Группа здоровых — доноры­добровольцы.

Результаты и их обсуждение

На основании гипотезы R. Bone (1996) о фазах течения сепсиса, разделяемой ведущими сепсисологами (J.C. Schefold с соавт., 2008; Patrick Honore с соавт., 2008 и др.), ретроспективно 67 умерших были разделены на 3 группы/когорты в зависимости от того, в какую фазу сепсиса наступил exitus letalis. В качестве лабораторных критериев фаз сепсиса — провоспалительной (SIRS), иммунопаралича (CARS) и переходной между SIRS и CARS фазы MARS — использовали концентрации лейкоцитов и моноцитов (Мнц) периферической крови (табл. 2).

Первичный очаг сепсиса в подавляющем большинстве наблюдений локализовался в брюшной полости (табл. 1), далее следовали мягкие ткани и мочевой тракт.

Отмечена стойкая тенденция к этиологическому доминированию поли­ и панрезистентных госпитальных штаммов, высеваемых из отделяемого ран, дренажей брюшной полости пациентов, часто наблюдали ассоциации из 2–4 патогенов в клинически значимых ( 106 КОЕ) концентрациях. При манифестной клинической картине сепсиса ТС и СШ посевы крови были положительными лишь в 4,6–12,5 % случаев [4–7].

Развитие полиорганных нарушений (ПОН) отмечено у всех 67 умерших. Выявлены ведущие клинические синдромы, определяющие тяжесть состояния всех 208 исследованных пациентов — и выживших, и умерших. Доминировали нарушения гемодинамики: тахикардия, артериальная гипотония; при развитии СШ — критическая артериальная гипотония, резистентная к инфузионной терапии, требующая длительного введения симпатомиметиков и глюкокортикостероидов (среднее АД < 65–70 мм рт.ст.) со статистически значимым в сравнении со здоровыми (N): увеличением концентрации лактата, пирувата, активности лактатдегидрогеназы с нарастанием избытка лактата, нарушением энергетического обмена и развитием гипоэргоза — понижением концентрации АТФ в эритроцитах (рис. 1), снижением сатурации кислородом венозной крови (SvО2).

Проба «бледного пятна» — время наполнения капилляров кожи при этом увеличивалось до 5–11 секунд с критическим нарушением микроциркуляции и развитием в ряде случаев феномена Sanarelli­Shwartzman (рис. 2).

Темп диуреза снижался до 0,2–0,35 мл/кг/ч вплоть до развития олигоанурии. Инфекционно­воспалительный эндотоксикоз клинически проявлялся токсико­гипоксической, дисциркуляторной энцефалопатией со статистически значимым в сравнении с N увеличением лейкоцитарного индекса интоксикации (ЛИИ), концентрации молекул средней массы (МСМ): МСМ238, МСМ254, МСМ260, МСМ280 (рис. 3);

гиперкатаболическим/гиперметаболическим синдромом, выраженными нарушением трофического статуса с гиперазотемией, гипопротеинемией, гипоальбуминемией (рис. 4),

дислипидемией, дисбалансом соотношения процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы (рис. 5).

Приведенные суррогатные маркеры микроциркуляторно­митохондриального дистресса убедительно доказывают роль этого синдрома в патогенезе сепсиса, ТС и СШ [2, 4–7].

У умерших в провоспалительную фазу сепсиса (SIRS) отмечены статистически значимые в сравнении с N: гиперлейкоцитоз, абсолютные моноцитоз, нейтрофилез с увеличением отношения нейтрофилов/моноцитов (табл. 2); гиперсекреция фагоцитами и эндотелиоцитами провоспалительных цитокинов (IL­8, ФНО­), активных форм кислорода и азота — рост интенсивности хемилюминесценции лейкоцитов (ХЛЛ) и концентрации метаболитов оксида азота — mNO (рис. 6), то есть увеличение концентрации в крови субстратов, повреждающих эндотелий [4–7].

У умерших в провоспалительную фазу сепсиса (SIRS) в венозной крови отмечено статистически значимое в сравнении с N: снижение концентрации комплемента, редукция общего пула лимфоцитов со снижением концентраций CD16 (NK)абс; СD25абс — лимфоцитов, экспрессирующих рецепторы к IL­2; СD22абс — B­лимфоцитов (конечная стадия дифференцировки которых — плазматические клетки, синтезирующие иммуноглобулины); снижение концентрации IgG, IgM, IgA и повышение концентрации маркера апоптоза лимфоцитов СD95абс, ЦИК, анафилотоксина С3а комплемента, повреждающего эндотелий (рис. 7–9) [4–7].

Патоморфологически у умерших в провоспалительную фазу сепсиса (SIRS) выявлены: повреждение эндотелия — набухание, десквамация, очаговая пролиферация эндотелиоцитов; нарушения микроциркуляции в виде стазов и сладжей эритроцитов, фибринных тромбов, лейкостазов.

Наиболее часто эти изменения определялись в сосудах мозга, легких, реже — миокарда, печени, почек (рис. 10: A­F; рис. 11: D, F).

Проявления ПОН у умерших в провоспалительную фазу сепсиса SIRS характеризовались циркуляторно­дистрофическими и некробио­тическими изменениями в органах. Отмечалось неравномерное кровенаполнение органов с очаговыми диапедезными кровоизлияниями в миокарде, почках, ткани мозга, легких, надпочечниках.

Единственный орган, получающий 100 % сердечного выброса венозной крови, оттекающей из очагов инфекции, — легкие — были первой мишенью каскада ПОН при ТС и СШ. Морфологическим эквивалентом клинических проявлений сепсис­индуцированного острого легочного повреждения были гистологические изменения — полнокровие, отек, очаги эмфиземы и дисателектазов, ателектазы, а также интерстициальный и альвеолярный отек легких (рис. 11: А, В). Можно предположить, что это связано в том числе с недостаточностью сурфактантной системы в условиях нарушения липидного обмена при сепсисе. В ряде случаев выявлялись мелкоочаговые кровоизлияния, сегментоядерная инфильтрация, пневмонические фокусы, утолщение и инфильтрация межальвеолярных перегородок нейтрофилами и макрофагами, периваскулярная лимфоцитарная инфильтрация, фибриновые тромбы в сосудах легких (рис. 11: С­F).

Важное танатогенетическое значение при ТС, особенно при СШ, имели нарушения трофики миокарда. Морфологическим эквивалентом клинической картины септической токсической дисметаболической миокардиопатии была выраженная вакуольная дистрофия в миокарде, в половине случаев — с фрагментацией кардиомиоцитов (рис. 12: А­D).

Массивность токсической микробной нагрузки при СШ вследствие тяжелого абдоминального сепсиса клинически проявлялась развитием дисфункции почек и печени. Морфологическим эквивалентом клинических проявлений инфекционно­воспалительного эндотоксикоза были гистологические изменения органов детоксикации: зернистая и вакуольная дистрофия эпителия канальцев почек с очаговым, а в случае СШ — распространенным тубулонекрозом (рис. 13: А, B); межуточный гепатит, дистрофия печени, дискомплексация печеночных балок в печени с вакуольной и жировой дистрофией (рис. 13: C, D), а в случаях СШ — с очагами некроза гепатоцитов.

Одним из самых ранних критериев диагностики ТС и СШ были нервно­психические нарушения. Морфологическим эквивалентом проявлений токсико­гипоксической, дисциркуляторной энцефалопатии при ТС и СШ были гистологические изменения головного мозга: периваскулярный, перицеллюлярный отек, венозное полнокровие, периваскулярные скопления лейкоцитов, выраженные дистрофические изменения нейронов; диапедезные кровоизлияния в мозг, лейкостаз и диапедезные кровоизлияния в мягкой мозговой оболочке с отложением гемосидерина (рис. 14: A­D); лейкостазы, набухание и десквамация эндотелия в сосудах микроциркуляторного русла мозга (рис. 10: A­C). Отек головного мозга считали одним из наиболее танатогенетически значимых ­осложнений ХС.

У умерших при явлениях СШ в провоспалительную фазу сепсиса SIRS в 75 % случаев отмечено негнойное интерстициальное воспаление в органах. Лимфогистиоцитарная инфильтрация выявлена в 70 % случаев в межальвеолярных перегородках и строме легких (рис. 11: А, C, E), часто с периваскулярным расположением инфильтратов и примесью единичных полиморфноядерных лейкоцитов; в 65 % случаев в портальных трактах печени, иногда и внутри долек печени; в 60 % — в строме почек (рис. 13: E, F); в 20 % случаев — в миокарде, в единичных наблюдениях — в ткани мозга, поджелудочной железы и надпочечников. Иногда выявлялся пролиферативный гломерулонефрит, что расценивали как результат иммунологической реакции.

Лишь в 25 % случаев у умерших от СШ в провоспалительной стадии сепсиса SIRS отмечался септико­пиемический вариант течения сепсиса с развитием очагов гнойного воспаления, чаще — в легких, почках, печени, реже — в поджелудочной железе, ткани мозга, плевре и перикарде. Как правило, очаги гнойного воспаления характеризовались некрозом экссудата с формированием острых абсцессов.

У умерших в провоспалительную фазу сепсиса SIRS отмечены резко выраженные гиперпластические процессы в костном мозге и селезенке. Так, в костном мозге в 80 % случаев наблюдали выраженную гиперплазию преимущественно миелоидного ростка кроветворения (рис. 15: A). В 16 % случаев отмечена выраженная гиперплазия всех трех ростков кроветворения. В селезенке во всех случаях отмечена редукция лимфоидных фолликулов различной степени выраженности, отсутствие центров размножения фолликулов, резкая гиперплазия красной пульпы с распространенным миелозом, а в ряде случаев и лейкоцитозом. В отдельных наблюдениях — явления плазматизации и скопления макрофагов в синусах селезенки (рис. 15: A­D). В лимфоузлах ни в одном случае не отмечено фолликулярной гиперплазии. Фолликулы, как правило, были мелкими, без центров размножения. В отдельных наблюдениях — плазматизация и гистиоцитоз синусов (рис. 15: E). Макрофагальная реакция была выражена нерезко — в 25 % наблюдений определялась очаговая макрофагально­десквамативная реакция альвеолярного эпителия (рис. 15: F), в единичных наблюдениях — в синусах селезенки и лимфоузлов.

Когорта умерших в стадию MARS была разделена на 3 подгруппы в зависимости от содержания циркулирующих Мнц. Их процент (Мнц%) и абсолютное (Мнцабс) количество достоверно отличалось как в сравнении с N, так и между тремя подгруппами MARS и группами SIRS и CARS (табл. 2). Выявлены статистически значимые разнонаправленные тенденции изменений: интенсивности ХЛЛ, концентраций IL­8, ФНО­, Мнц% и Мнцабс (рис. 6), что позволило нам квалифицировать этот феномен и эту стадию как «иммунодефект» [2, 4–6].

В стадию MARS в костном мозге у 85 % умерших отмечена нерезко выраженная очаговая гиперплазия миелоидных клеток, в селезенке — резкая редукция лимфоидных фолликулов, мелкие очаги миелоидного кроветворения, уменьшение количества плазмоцитов в красной пульпе (рис. 16).

В некоторых наблюдениях отмечалось увеличение количества бластов в красной пульпе и синусах селезенки — нарушение дифференцировки бластов. В лимфоузлах выявлена выраженная редукция лимфоидных фолликулов без центров размножения, уменьшение количества лимфоцитов в корковой зоне, синусовый гистиоцитоз. Макрофагальная реакция более выражена по сравнению со стадией SIRS. Набухание, десквамация, пролиферация эндотелия выявлены менее чем у 25 % умерших в стадию MARS по сравнению с 80 % в группе SIRS. У половины умерших в стадию MARS отмечена септикопиемия — очаги гнойного воспаления с абсцедированием в легких, печени, реже — в почках и миокарде; у других 50 % — негнойное интерстициальное воспаление. У умерших в стадию MARS выявлена бóльшая распространенность и интенсивность некробиотических процессов в паренхиме органов в сравнении со стадией SIRS.

У умерших в стадию CARS концентрации в крови моноцитов (Мнц%, Мнцабс), лимфоцитов (Лфц%, Лфцабс), СD22абс, СD3абс, СD25абс, CD16(NK)абс, комплемента, HLA­DRабс, IL­8, ФНО­, уровень интенсивности ХЛЛ были статистически значимо ниже групп N, SIRS и MARS при статистически значимом снижении концентраций IgA, IgM, IgG в сравнении с N и группой SIRS (рис. 6–8), что характеризует эту стадию как иммунопаралич.

Клинически «поздняя» стадия сепсиса — иммунопаралич/CARS — проявлялась выраженной иммуносупрессией, патоморфологически — слабовыраженными гиперпластическими процессами в кроветворных органах (рис. 17).

В 33,3 (3) % наблюдений гиперпластическая реакция костного мозга полностью отсутствовала, в 66,6 (6) % она проявлялась единичными очагами гиперплазии миелоидных клеток. В селезенке отмечена резкая редукция миелоидных фолликулов, вплоть до полной атрофии. В 40 % случаев в красной пульпе наблюдались немногочисленные мелкие скопления кроветворных клеток лимфоидного ряда без явлений миелоидной метаплазии. У остальных 60 % пациентов, умерших в стадию CARS, гиперпластические процессы в селезенке вообще отсутствовали. В лимфоузлах отмечено истощение лимфоидной ткани, в единичных случаях — синусовый гистиоцитоз. Макрофагальная реакция в легких практически отсутствовала, а в лимфоузлах и селезенке отмечалась лишь в единичных наблюдениях, но была минимальной (рис. 17). У умерших в стадию CARS существенных изменений со стороны эндотелия сосудов не отмечалось. При CARS в 75 % случаев, чаще, чем при стадиях SIRS и MARS, системная воспалительная реакция на фоне несостоятельности иммунного ответа вследствие вторичной микробной инвазии протекала с развитием гнойного миокардита, перикардита, острых абсцессов печени, почек; гнойной пневмонии с абсцедированием (рис. 18).

Таким образом, полученные нами данные позволяют считать правомочным выделение трех фаз течения сепсиса: провоспалительную фазу (иммунотоксикоз, SIRS), переходную фазу (иммунодефект, MARS) и фазу иммунопаралича (CARS) [3–8]. Клиническая картина сепсиса, характер изменений лабораторных показателей иммунитета и патоморфологические изменения иммунокомпетентных органов пациентов, умерших вследствие тяжелого сепсиса и септического шока, позволяют расценивать состояние иммунитета при сепсисе как иммунный дистресс — неспецифический клинический синдром нарушения механизмов врожденного и адаптивного иммунитета с дисфункцией как иммунокомпетентных органов, так и клеток иммунного реагирования: фагоцитов, антигенпрезентирующих клеток, лимфоцитов, с дискоординацией их межклеточных взаимодействий, дисбалансом в системе про­ и противовоспалительных цитокинов, в субпопуляционном составе лимфоцитов и изменением окислительного метаболизма фагоцитов. Иммунный дистресс следует считать одним из ключевых звеньев патогенеза сепсиса, развития органных дисфункций и танатогенеза сепсиса. В условиях микроциркуляторно­митохондриального, метаболического и иммунного дистрессов, эндотоксикоза при сепсисе невозможно обеспечить адекватное микробной нагрузке функционирование как врожденного (фагоцитоз), так и адаптивного иммунитета (распознавание, презентацию антигена; межклеточную кооперацию; гуморальный иммунный ответ в условиях гипопротеинемии при снижении числа клеток, синтезирующих антитела­иммуноглобулины). Во все фазы сепсиса абсолютно показана, патогенетически целесообразна заместительная иммунокоррекция путем применения в комплексе ИТ готовых донорских иммуноглобулинов для внутривенного введения, обладающих способностью: 1) связывать и элиминировать антигены, в первую очередь бактерий и вирусов, нейтрализовать экзотоксины грамположительных бактерий и эндотоксины грамотрицательных бактерий с увеличением клиренса эндотоксина; 2) снижать возможности вирусов к пенетрации в клетки, а бактерий — к эпителиальной адгезии, инвазии и миграции; 3) к опсонизации распознанных микробов, облегчая их фагоцитоз нейтрофилами и макрофагами; 4) к модуляции продукции цитокинов, медиаторов воспаления — к угнетению гиперпродукции и нейтрализации провоспалительных цитокинов; 5) к модуляции каскада комплемента за счет нейтрализации его компонентов, повреждающих эндотелий; 6) к замедлению активации эндотелиоцитов, предупреждая тем самым эндотелиальную дисфункцию и развитие ПОН [3, 9, 11, 16, 17, 19, 29].

Ранняя заместительная иммунокоррекция препаратом иммуноглобулин человека жидкий для внутривенного введения III поколения (Биовен­моно®) в комплексе разработанного нами алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии пациентов с тяжелым сепсисом и септическим шоком [4–7] позволила статистически значимо улучшить результаты лечения. Так, в группах пациентов с тяжелым хирургическим сепсисом — в основной (82 пациента) в сравнении с контрольной группой (85 пациентов) относительный риск летального исхода составил 1,76 (95% ДИ 1,06–2,92), р = 0,038; cнижение абсолютного риска летального исхода составило 15,74 % (95% ДИ 2,0–28,7 %), р = 0,038, при числе больных, которых необходимо лечить, равном 6,4 (95% ДИ 3,5–50,1), р = 0,038; отношение шансов летального исхода составило 0,46 (95% ДИ 0,23–0,91), p = 0,038, 2 = 5,28 > 2крит. = 3,84. В группах пациентов с септическим шоком — основной (21 пациент) и контрольной (22 пациента) относительный риск летального исхода составил 2,28 (95% ДИ 1,08–4,81), p = 0,046; cнижение абсолютного риска летального исхода — 36,43 % (95% ДИ 6,0–58,9 %), p = 0,046, при числе больных, которых необходимо лечить, 2,7 (95% ДИ 1,7–16,8), p = 0,046; отношение шансов летального исхода составило 0,23 (95% ДИ 0,06–0,81), p = 0,043; 2 = 4,10 > 2крит. = 3,84.

Выводы

Иммунный дистресс следует считать одним из ключевых звеньев патогенеза сепсиса, развития органных дисфункций и танатогенеза сепсиса.

Ранняя заместительная иммунокоррекция препаратами донорских иммуноглобулинов для внутривенного введения патогенетически обоснована и показана в качестве компонента экстренной целенаправленной органопротективной терапии тяжелого сепсиса и септического шока.

Необходимо дальнейшее изучение эффективности иммуноглобулинов для внутривенного введения при сепсисе путем проведения методологически выверенных с позиций доказательной медицины многоцентровых исследований в масштабах всей Украины.


Bibliography

1. Актуальные вопросы диагностики и лечения сепсиса в Украине у взрослых пациентов в свете основных положений Международного Руководства по лечению тяжелого сепсиса и септического шока (пересмотр 2012 года): практические рекомендации: Пер. с англ. / Под ред. А.Н. Нестеренко // Медицина неотл. состояний. — 2013. — № 5 (52). — С. 37­52.

2. Бахтеева Т.Д., Шано В.П., Нестеренко А.Н. и др. Концепция иммунного дистресса в интенсивной терапии критических состояний // Біль, знебол. і інтенс. тер. — 2002. — № 2(д). — С. 56­59.

3. Иммуноглобулины и иммуноглобулинотерапия: монография / Казмирчук В.Е., Мальцев Д.В. — К., 2010. — 208 с.

4. Нестеренко А.Н. Внутривенные иммуноглобулины в неотложной терапии септического шока: клинико­патоморфологическое обоснование целесообразности применения // Острые и неотложные состояния в практике врача. — 2010. — № 4. — С. 57­71; http://urgent.health­ua.com/article/347.html

5. Нестеренко А.Н. Принципы диагностики и интенсивной терапии хирургического сепсиса: Дис... д­ра мед. наук: 14.01.30. — Донецк, 2011. — 415 с.

6. Нестеренко А.Н. Заместительная иммунокоррекция при хирургическом сепсисе: осознание патогенетической целесообразности // Медицина неотл. состояний. — 2011. — № 7–8 (38–39). — С. 123­130; http://urgent.mif­ua.com/archive/issue­23748/article­24327/

7. Патогенетическое обоснование алгоритма экстренной целенаправленной органопротективной терапии хирургического сепсиса / А.Н. Нестеренко, Т.И. Воробьева, Е.Д. Якубенко, Т.И. Колесникова // Укр. журнал хірургії. — 2013. — № 1. — С. 69­78; http://www.mif­ua.com/archive/article/35308

8. Almansa R., Wain J., Tamayo E. et al. Immunological monitoring to prevent and treat sepsis // Crit. Care. — 2013. — № 17. — 109.

9. Berlot G., Bacer B., Piva M. et al. Immunoglobulins in sepsis // Advances in sepsis. — 2007. — Vol. 6, № 2. — P. 41­46.

10. Boomer J.S., Shuherk­Shaffer J., Hotchkiss R.S., Green J.M. A prospective analysis of lymphocyte phenotype and function over the course of acute sepsis // Crit. Care. — 2012. — № 16. — R112; http://ccforum.com/content/16/3/R112

11. Cavazzuti I.C., Rinaldi L.R., Donno L.D. et al. Early use of immunoglobulin in septic shock // Critical Care. — 2010. — № 14 (Suppl. 1). — P. 25; http://ccforum.com/content/14/S1/P25

12. Cuthbertson B.H., Elders A., Hall S. et al. Mortality and quality of life in the five years after severe sepsis // Crit. Care. — 2013. — № 17. — R70; http://ccforum.com/content/17/2/R70

13. Dellinger R.P., Levy M.M., Carlet J.M. et al. Surviving Sepsis Campaign: international guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008 // Intensive Care Med. — 2008. — Vol. 34, № 1. — P. 17­60.

14. Hotchkiss R.S., Coopersmith C.M., McDunn J.E., Ferguson T.A. The sepsis seesaw: tilting toward immunosuppression // Nat. Med. — 2009. — 15. — 496­497.

15. Kantari C., Pederzoli­Ribeil M., Witko­Sarsat V. The role of neutrophils and monocytes in innate immunity // Contrib. Microbiol. — 2008. — Vol. 15. — P. 118­146; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18511859

16. Kreymann K.G., de Heer G., Nierhaus A., Kluge S. Use of polyclonal immunoglobulins as adjunctive therapy for sepsis or septic shock // Crit. Care Med. — 2007. — Vol. 35, № 12. — P. 2677­2685; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18074464

17. Laupland K.B., Kirkpatrick A.W., Delaney A. Polyclonal intravenous immunoglobulin for the treatment of severe sepsis and septic shock in critically ill adults: a systematic review and meta­analysis // Crit. Care Med. — 2007. — Vol. 35, № 12. — P. 2686­92.

18. Levy M.M., Marshall J.C., Fink M.P. et al. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATC/SIS International Sepsis Definitions Conference // Crit. Care Med. — 2003. — Vol. 31, № 4. — P. 1250­1256.

19. Liumbruno G., Bennardello F., Lattanzio A. et al. Recommendations for the use of albumin and immunoglobulins // Blood Transfus. — 2009. — № 7. — P. 216­34.

20. Marshall J.C. Sepsis: rethinking the approach to clinical research // J. Leukoc. Biol. — 2008. — Vol. 83. — P. 471­482; http://www.jleukbio.org

21. Monserrat J., Pablo R. de, Diaz­Martín D. Early alterations of B cells in patients with septic shock // Crit. Care. — 2013. — № 17. — R105; http://ccforum.com/content/17/3/R105

22. Payen D., Monneret G., Hotchkiss R. Immunotherapy — a potential new way forward in the treatment of sepsis // Crit. Care. — 2013. — № 17. — 118.

23. Quenot J.­P., Binquet C., Kara F. et al. The epidemiology of septic shock in French intensive care units: the prospective multicenter cohort EPISS study // Crit. Care. — 2013. — № 17. — R65; http://ccforum.com/content/17/2/R65

24. Schefold J.C., Hasper D., Volk H.D., Reinke P. Sepsis: Time has come to focus on the later stages // Med. Hypotheses. — 2008. — Vol. 71. — P. 203­208; https://childrenshospital.org/cfapps/research/data_admin/Site2275/securepages/Documents/Schefold_2008_Medical­Hypotheses.pdf

25. Shapiro N.I., Howell M., Talmor D. et al. Implementation and Outcomes of the Mutliple Urgent Sepsis Therapies (MUST) Protocol // Crit. Care Med. — 2006. — Vol. 34, № 4. — P. 1025­1032.

26. Spitalnic S. Risk Assessment II: Odds Ratio // Hospital Physician. — 2006. — № 1. — P. 23­26.

27. Surviving Sepsis Campaign: International Guidelines for Management of Severe Sepsis and Septic Shock: 2012 / R.P. Dellinger, M.M. Levy, A. Rhodes et al. // Crit. Care Med. — 2013. — Vol. 41, № 2. — P. 580­637; http://www.sccm.org/Documents/SSC­Guidelines.pdf

28. Turgeon A.F., Hutton B., Fergusson D.A. et al. Meta­analysis: intravenous immunoglobulin in critically ill adult patients with sepsis // Ann. Intern. Med. — 2007. — Vol. 146, № 3. — P. 193­203; http://annals.org/article.aspx?volume=146&page=193

29. Werdan K., Pilz G., Bujdoso O. et al. Score­based immunoglobulin G therapy of patients with sepsis: The SBITS study // Crit. Care Med. — 2007. — Vol. 35, № 12. — P. 2693­2701.

30. Xiao H., Siddiqui J., Remick D.G. Mechanisms of Mortality in Early and Late Sepsis // Infection and Immunity. — 2006. — Vol. 74, № 9. — P. 5227­5235; http://iai.asm.org/content/74/9/5227.long

Similar articles

Authors: Нестеренко А.Н. Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Emergency medicine" 7-8 (38-39) 2011
Date: 2012.01.12
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency
How expedient is the use of immunoglobulins for sepsis and septic shock?
Authors: Мальцева Л.А.(1), Мосенцев Н.Ф.(2), Базиленко Д.В.(1), Лисничая В.Н.(2)
(1) — ГУ «Днепропетровская медицинская академия», г. Днепр, Украина
(2) — КУ «Днепропетровская областная клиническая больница им. И.И. Мечникова», г. Днепр, Украина

"Emergency medicine" №4(91), 2018
Date: 2018.08.09
Categories: Medicine of emergency
Sections: Clinical researches
Intravenous Immunoglobulins: Mechanism of Action and Limitations of Clinical Application in Pediatrics
Authors: Mokiia-Serbina S.O. - State Institution «Dnipropetrovsk Medical Academy of the Ministry of Healthcare of Ukraine», Dnipropetrovsk, Ukraine
"Child`s Health" 1 (69) 2016
Date: 2016.04.14
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual

Back to issue