Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (478) 2013 (тематический номер)

Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является актуальной проблемой современной гепатологии в связи с высокой распространенностью (до 20–30 % населения в развитых странах), трудностями диагностики и возможностью прогрессирования процесса. В то же время данные о распространенности этого заболевания в мире противоречивы, что связано с различиями в используемых критериях диагностики НАЖБП.

НАЖБП ассоциирована с сахарным диабетом (СД) 2­го типа, ожирением, инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией и дислипидемией и в настоящее время рассматривается как печеночная манифестация метаболического синдрома.

НАЖБП представлена двумя клиническими формами: стеатозом печени и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). Стеатоз печени имеет благоприятное течение, тогда как НАСГ характеризуется повреждением гепатоцитов, воспалением и фиброзом, который может прогрессировать и приводить к циррозу печени, печеночноклеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциноме. Установлено, что сочетание СД 2­го типа и НАСГ в 2–2,5 раза увеличивает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Клиническое течение НАЖБП изучено недостаточно, болезнь зачастую протекает бессимптомно. Биохимические показатели крови, отражающие состояние и функцию печени, могут быть в пределах нормальных значений, и единственным показателем, свидетельствующим о возможности развития стеатогепатита и прогрессировании заболевания, является повышение уровня сывороточных трансаминаз.

Увеличение активности цитолитических ферментов при НАСГ ассоциируется с риском возникновения фиброза и клинически значимым риском развития конечных стадий печеночной недостаточности. Учитывая возможность прогрессирования до стадии декомпенсированного цирроза печени, стеатогепатит в настоящее время рассматривают в качестве вероятной причины нарушения функции печени неясной этиологии, что обусловливает увеличение количества пациентов с терминальными стадиями заболеваний печени.

Визуализационные методы диагностики (ультра­звуковое исследование, компьютерная томография, магнитно­резонансная томография), несмотря на достаточно высокую информативность, не позволяют оценить наличие признаков стеатогепатита, степень его активности и стадию фиброзных изменений в печени.

Золотым стандартом диагностики фиброза печени являются пункционная биопсия и оценка тяжести фиброза по шкалам Knodell, Ishak и METAVIR. Значение пункционной биопсии печени в клинической практике неоднозначно. С одной стороны, только биопсия печени позволяет провести дифференциальную диагностику между стеатозом и стеатогепатитом, оценить стадию фиброза и на основании гистологических данных прогнозировать дальнейшее течение заболевания, а также исключить другие причины поражения печени. Однако пункционная био­псия печени имеет ряд диагностических ограничений, что позволило ряду авторов считать ее лучшим, но не золотым стандартом диагностики. Среди них выделяют:

— вариабельность результатов от 15 до 65 % за счет «ошибок попадания»;

— малые размеры биоптата, что обусловливает предпосылки для неправильной оценки материала. По данным некоторых авторов, 1–2 % биоптатов являются непригодными для морфологического исследования;

— невозможность динамического наблюдения за темпами прогрессирования фиброза печени;

— высокая стоимость исследования;

— частота осложнений при проведении пункционной биопсии печени, по данным разных авторов, колеблется от 0,75 до 13,6 %, состояний, угрожающих жизни пациентов, — 0,04–0,11 % случаев;

— частые отказы пациентов от биопсии из­за страха перед ее проведением (боль в месте прокола и побочные эффекты анестезии заставляют до 1/3 больных избегать биопсии печени).

Учитывая вышеизложенное, в настоящее время в клиническую практику внедряют неинвазивные методы диагностики фиброза печени с использованием биохимических показателей. Биомаркеры I класса, или прямые маркеры фиброгенеза, — вещества, непосредственно участвующие в процессах печеночного фиброгенеза (фрагменты коллагена, гликопротеиды, гликозаминогликаны, фиброгенные цитокины (ТФР­­1), ферменты синтеза и деградации внеклеточного матрикса, матриксные металлопротеиназы). Их диагностическая ценность активно исследуется, однако ограничение применения прямых биомаркеров фиброза в том, что они могут повышаться при системных воспалениях или почечной недостаточности. Маркеры II класса (непрямые или суррогатные биомаркеры фиброза) представляют собой биохимические шкалы и индексы, созданные на основе статистических методов с использованием показателей печеночных проб. Это традиционные сывороточные маркеры, характеризующие изменение функции печени и не обязательно отражающие изменения в клеточном матриксе или в профибротических клетках. Непрямые маркеры фиброза — вещества, высвобождаемые в кровь из­за воспалительного процесса, развивающегося в печени:

— аминотрансферазы АЛТ и АСТ;

— молекулы, синтезируемые, регулируемые или секретируемые печенью (аполипопротеин А1, альфа­2­макроглобулин, ферритин, гаптоглобин);

— факторы свертывания;

— холестерин и билирубин;

— маркеры патологий, которые возникают при повреждении функции печени, например инсулинорезистентность.

К широко известным тестам для определения фиброза относятся FibroIndex, Fibrotest, ActiTest, FibroMaxTest. Большинство из них были разработаны и апробированы у больных с хроническим вирусным гепатитом С и продемонстрировали недостаточную чувствительность и специфичность в отношении пациентов с другой патологией печени. FibroMaxTest имеет 5 различных алгоритмов обработки результатов: FibroTest (фиброз), ActiTest (вирусные гепатиты В и С), NashTest (НАСГ), AshTest (АСГ — алкогольный стеатогепатит), SteatoTest (стеатоз), который оценивает тяжесть фиброза, связанного с соответствующей этиологией. Диагностическая точность FibroMaxTest зависит: от гемолиза, который снижает уровень гаптоглобина, наличия синдрома Жильбера, инфекций, которые повышают уровни острофазовых белков. К недостаткам FibroMaxTest следует отнести высокую стоимость исследования и, как следствие, невозможность динамического наблюдения у большинства пациентов.

Одним из тестов, который возможно использовать в широкой клинической практике, является NAFLD fibrosis score (NFS) — неинвазивная система, идентифицирующая фиброз печени у пациентов с НАЖБП. Метод разработан в 2007 году P. Angulo et al. в клинике Мейо. Результаты теста оцениваются в цифровых значениях и координируются с широко используемыми шкалами гистологических индексов, применяемых для оценки выраженности патологического процесса.

Индекс NFS < –1,455 свидетельствует об отсутствии значительного фиброза (F₀–F₁ fibrosis). Значения в интервале от 1,455 до 0,675 являются неопределенными, так называемая «серая зона». Индекс NFS > 0,675 — предиктор фиброза (F₃–F₄ fibrosis).

Анализ исследования 733 пациентов с НАЖБП из нескольких центров показал, что при низком значении индекса NFS < –1,455 прогностическая ценность составляет 93 % для исключения и 88 % для наличия прогрессирующего фиброза печени. Течение НАЖБП при данном значении теста остается стабильным на протяжении многих лет и редко прогрессирует. При индексе NFS > 0,675 диагностическая значимость наличия прогрессирующего фиброза составила 90 и 82 % соответственно. Данная группа больных имеет более высокий риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Больные, вошедшие в «серую зону», требуют тщательного наблюдения и подбора терапии с последующим повторным проведением теста. В зависимости от качества проведенной терапии пациенты из «серой зоны» могут перейти в группу с минимальными проявлениями фиброза или иметь прогрессирование заболевания. Применение этой модели для популяционных исследований исключало биопсию печени у 75 % пациентов, достоверно прогнозировало степень фиброза у 90 % больных. Популяционными исследованиями в Восточной Азии продемонстрировали высокую точность определения стадий фиброза. В группах пациентов с НАЖБП в Японии и Китае эффективность индекса NFS составила 89 и 91 % соответственно. Тест также демонстрировал высокую точность, исключая фиброз в случае морбидного ожирения, среди лиц с НАЖБП, подвергшихся бариатрической хирургии, для исключения прогрессирующего фиброза (эффективность — 98, 87 и 88 % соответственно). По результатам последнего метаанализа диагностики НАЖБП с прогрессирующим фиброзом тест NFS показал высокие значения чувствительности и специфичности. Данный тест рекомендован экспертами некоторых стран в качестве теста первой линии.

Цель работы — изучение степени фиброза печени у пациентов с изолированным течением НАСГ и в сочетании с СД 2­го типа.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением находилось 50 больных в возрасте от 25 до 60 лет. У 29 (58 %) больных выявлен НАСГ с изолированным течением (первая группа), у 21 (42 %) НАСГ сочетался с СД 2­го типа (вторая группа).

У всех больных диагноз верифицирован с помощью инструментальных (УЗД) и клинико­лабораторных методов исследования. Для исключения вирусной этиологии поражения печени определяли маркеры гепатитов В и С методом ПЦР. Критериями исключения служили употребление алкоголя или токсических веществ в анамнезе, наличие аутоиммунных маркеров. Функциональное состояние печени оценивали по уровню общего билирубина и его фракций, активности щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, тимоловой пробы, результатам протеинограммы, липидного профиля. В качестве маркеров липидного обмена изучали содержание ­липопротеидов, триглицеридов, холестерина в сыворотке крови.

Индекс массы тела (ИМТ) был рассчитан по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост² (м²). Риск развития фиброза был рассчитан по формуле NFS.

Статистическую обработку результатов провели с использованием стандартного пакета программ Microsoft Excel с использованием t­критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Оценка антропометрических данных показала, что большинство исследуемых пациентов имели избыточную массу тела. Индекс массы тела был менее 25 кг/м² лишь у 17,5 % пациентов в группе с изолированным течением НАСГ и только у 5 % пациентов в группе с сочетанием НАСГ и СД 2­го типа. Тогда как ожирение 2­й степени наблюдалось у 7 и 50 % больных в каждой группе соответственно.

Показатели функционального состояния печени — АЛТ, АСТ, уровень общего билирубина и его фракций, тимоловой пробы, активности щелочной фосфатазы — у пациентов первой группы достоверно не отличались от аналогичных значений второй группы больных, хотя уровень аминотрансфераз был выше у пациентов с изолированным течением НАСГ.

При проведении NAFLD fibrosis score в первой группе больных отсутствие или минимальные проявления фиброза были выявлены у 72,4 % пациентов, тогда как у больных второй группы — у 66,6 % пациентов. В «серой зоне» находилось 20,8 и 23,8 % пациентов соответственно. Высокий риск развития фиброза печени был выявлен у 6,8 % больных НАСГ и у 9,6 % больных с сочетанием НАСГ и СД 2­го типа. Полученные результаты соответствуют литературным данным.

Риск развития фиброза при сочетании НАСГ с СД 2­го типа достоверно выше (p < 0,05), чем при изолированном течении НАСГ, что дополнительно подчеркивает системность и закономерность метаболических нарушений.

Заключение

Использование современного неинвазивного метода для диагностики раннего фиброза печени позволяет выделить 3 группы больных для оценки переходных состояний печени, развития и прогрессирования НАСГ, а также сочетанной патологии — НАСГ на фоне сахарного диабета 2­го типа. NAFLD fibrosis score улучшает диагностику заболевания, значительно снижает необходимость в проведении биопсии печени у ряда пациентов и позволяет проводить медикаментозную коррекцию на ранних стадиях развития фиброза печени для предотвращения прогрессирования заболевания.