Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (478) 2013 (тематический номер)

Back to issue

Диагностика фиброза печени при неалкогольном стеатогепатите

Authors: Глущенко С.В. - Харьковская медицинская академия последипломного образования

Categories: Gastroenterology

Sections: Clinical researches

print version


Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) является актуальной проблемой современной гепатологии в связи с высокой распространенностью (до 20–30 % населения в развитых странах), трудностями диагностики и возможностью прогрессирования процесса. В то же время данные о распространенности этого заболевания в мире противоречивы, что связано с различиями в используемых критериях диагностики НАЖБП.

НАЖБП ассоциирована с сахарным диабетом (СД) 2­го типа, ожирением, инсулинорезистентностью, артериальной гипертензией и дислипидемией и в настоящее время рассматривается как печеночная манифестация метаболического синдрома.

НАЖБП представлена двумя клиническими формами: стеатозом печени и неалкогольным стеатогепатитом (НАСГ). Стеатоз печени имеет благоприятное течение, тогда как НАСГ характеризуется повреждением гепатоцитов, воспалением и фиброзом, который может прогрессировать и приводить к циррозу печени, печеночноклеточной недостаточности и гепатоцеллюлярной карциноме. Установлено, что сочетание СД 2­го типа и НАСГ в 2–2,5 раза увеличивает риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Клиническое течение НАЖБП изучено недостаточно, болезнь зачастую протекает бессимптомно. Биохимические показатели крови, отражающие состояние и функцию печени, могут быть в пределах нормальных значений, и единственным показателем, свидетельствующим о возможности развития стеатогепатита и прогрессировании заболевания, является повышение уровня сывороточных трансаминаз.

Увеличение активности цитолитических ферментов при НАСГ ассоциируется с риском возникновения фиброза и клинически значимым риском развития конечных стадий печеночной недостаточности. Учитывая возможность прогрессирования до стадии декомпенсированного цирроза печени, стеатогепатит в настоящее время рассматривают в качестве вероятной причины нарушения функции печени неясной этиологии, что обусловливает увеличение количества пациентов с терминальными стадиями заболеваний печени.

Приоритетным направлением современной гастроэнтерологии и гепатологии являются разработка и внедрение методов ранней диагностики фиброза печени, поскольку стадия фиброза, некровоспалительная активность и степень стеатоза в значительной степени определяют лечебную тактику и прогноз заболевания.


Визуализационные методы диагностики (ультра­звуковое исследование, компьютерная томография, магнитно­резонансная томография), несмотря на достаточно высокую информативность, не позволяют оценить наличие признаков стеатогепатита, степень его активности и стадию фиброзных изменений в печени.

Золотым стандартом диагностики фиброза печени являются пункционная биопсия и оценка тяжести фиброза по шкалам Knodell, Ishak и METAVIR. Значение пункционной биопсии печени в клинической практике неоднозначно. С одной стороны, только биопсия печени позволяет провести дифференциальную диагностику между стеатозом и стеатогепатитом, оценить стадию фиброза и на основании гистологических данных прогнозировать дальнейшее течение заболевания, а также исключить другие причины поражения печени. Однако пункционная био­псия печени имеет ряд диагностических ограничений, что позволило ряду авторов считать ее лучшим, но не золотым стандартом диагностики. Среди них выделяют:

— вариабельность результатов от 15 до 65 % за счет «ошибок попадания»;

— малые размеры биоптата, что обусловливает предпосылки для неправильной оценки материала. По данным некоторых авторов, 1–2 % биоптатов являются непригодными для морфологического исследования;

— невозможность динамического наблюдения за темпами прогрессирования фиброза печени;

— высокая стоимость исследования;

— частота осложнений при проведении пункционной биопсии печени, по данным разных авторов, колеблется от 0,75 до 13,6 %, состояний, угрожающих жизни пациентов, — 0,04–0,11 % случаев;

— частые отказы пациентов от биопсии из­за страха перед ее проведением (боль в месте прокола и побочные эффекты анестезии заставляют до 1/3 больных избегать биопсии печени).

Учитывая вышеизложенное, в настоящее время в клиническую практику внедряют неинвазивные методы диагностики фиброза печени с использованием биохимических показателей. Биомаркеры I класса, или прямые маркеры фиброгенеза, — вещества, непосредственно участвующие в процессах печеночного фиброгенеза (фрагменты коллагена, гликопротеиды, гликозаминогликаны, фиброгенные цитокины (ТФР­­1), ферменты синтеза и деградации внеклеточного матрикса, матриксные металлопротеиназы). Их диагностическая ценность активно исследуется, однако ограничение применения прямых биомаркеров фиброза в том, что они могут повышаться при системных воспалениях или почечной недостаточности. Маркеры II класса (непрямые или суррогатные биомаркеры фиброза) представляют собой биохимические шкалы и индексы, созданные на основе статистических методов с использованием показателей печеночных проб. Это традиционные сывороточные маркеры, характеризующие изменение функции печени и не обязательно отражающие изменения в клеточном матриксе или в профибротических клетках. Непрямые маркеры фиброза — вещества, высвобождаемые в кровь из­за воспалительного процесса, развивающегося в печени:

— аминотрансферазы АЛТ и АСТ;

— молекулы, синтезируемые, регулируемые или секретируемые печенью (аполипопротеин А1, альфа­2­макроглобулин, ферритин, гаптоглобин);

— факторы свертывания;

— холестерин и билирубин;

— маркеры патологий, которые возникают при повреждении функции печени, например инсулинорезистентность.

К широко известным тестам для определения фиброза относятся FibroIndex, Fibrotest, ActiTest, FibroMaxTest. Большинство из них были разработаны и апробированы у больных с хроническим вирусным гепатитом С и продемонстрировали недостаточную чувствительность и специфичность в отношении пациентов с другой патологией печени. FibroMaxTest имеет 5 различных алгоритмов обработки результатов: FibroTest (фиброз), ActiTest (вирусные гепатиты В и С), NashTest (НАСГ), AshTest (АСГ — алкогольный стеатогепатит), SteatoTest (стеатоз), который оценивает тяжесть фиброза, связанного с соответствующей этиологией. Диагностическая точность FibroMaxTest зависит: от гемолиза, который снижает уровень гаптоглобина, наличия синдрома Жильбера, инфекций, которые повышают уровни острофазовых белков. К недостаткам FibroMaxTest следует отнести высокую стоимость исследования и, как следствие, невозможность динамического наблюдения у большинства пациентов.

Одним из тестов, который возможно использовать в широкой клинической практике, является NAFLD fibrosis score (NFS) — неинвазивная система, идентифицирующая фиброз печени у пациентов с НАЖБП. Метод разработан в 2007 году P. Angulo et al. в клинике Мейо. Результаты теста оцениваются в цифровых значениях и координируются с широко используемыми шкалами гистологических индексов, применяемых для оценки выраженности патологического процесса.

Индекс NFS < –1,455 свидетельствует об отсутствии значительного фиброза (F0–F1 fibrosis). Значения в интервале от 1,455 до 0,675 являются неопределенными, так называемая «серая зона». Индекс NFS > 0,675 — предиктор фиброза (F3–F4 fibrosis).

Анализ исследования 733 пациентов с НАЖБП из нескольких центров показал, что при низком значении индекса NFS < –1,455 прогностическая ценность составляет 93 % для исключения и 88 % для наличия прогрессирующего фиброза печени. Течение НАЖБП при данном значении теста остается стабильным на протяжении многих лет и редко прогрессирует. При индексе NFS > 0,675 диагностическая значимость наличия прогрессирующего фиброза составила 90 и 82 % соответственно. Данная группа больных имеет более высокий риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Больные, вошедшие в «серую зону», требуют тщательного наблюдения и подбора терапии с последующим повторным проведением теста. В зависимости от качества проведенной терапии пациенты из «серой зоны» могут перейти в группу с минимальными проявлениями фиброза или иметь прогрессирование заболевания. Применение этой модели для популяционных исследований исключало биопсию печени у 75 % пациентов, достоверно прогнозировало степень фиброза у 90 % больных. Популяционными исследованиями в Восточной Азии продемонстрировали высокую точность определения стадий фиброза. В группах пациентов с НАЖБП в Японии и Китае эффективность индекса NFS составила 89 и 91 % соответственно. Тест также демонстрировал высокую точность, исключая фиброз в случае морбидного ожирения, среди лиц с НАЖБП, подвергшихся бариатрической хирургии, для исключения прогрессирующего фиброза (эффективность — 98, 87 и 88 % соответственно). По результатам последнего метаанализа диагностики НАЖБП с прогрессирующим фиброзом тест NFS показал высокие значения чувствительности и специфичности. Данный тест рекомендован экспертами некоторых стран в качестве теста первой линии.

Цель работы — изучение степени фиброза печени у пациентов с изолированным течением НАСГ и в сочетании с СД 2­го типа.

Материалы и методы

Под нашим наблюдением находилось 50 больных в возрасте от 25 до 60 лет. У 29 (58 %) больных выявлен НАСГ с изолированным течением (первая группа), у 21 (42 %) НАСГ сочетался с СД 2­го типа (вторая группа).

У всех больных диагноз верифицирован с помощью инструментальных (УЗД) и клинико­лабораторных методов исследования. Для исключения вирусной этиологии поражения печени определяли маркеры гепатитов В и С методом ПЦР. Критериями исключения служили употребление алкоголя или токсических веществ в анамнезе, наличие аутоиммунных маркеров. Функциональное состояние печени оценивали по уровню общего билирубина и его фракций, активности щелочной фосфатазы, аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, тимоловой пробы, результатам протеинограммы, липидного профиля. В качестве маркеров липидного обмена изучали содержание ­липопротеидов, триглицеридов, холестерина в сыворотке крови.

Индекс массы тела (ИМТ) был рассчитан по формуле: ИМТ = масса тела (кг)/рост22). Риск развития фиброза был рассчитан по формуле NFS.

Статистическую обработку результатов провели с использованием стандартного пакета программ Microsoft Excel с использованием t­критерия Стьюдента.

Результаты и их обсуждение

Оценка антропометрических данных показала, что большинство исследуемых пациентов имели избыточную массу тела. Индекс массы тела был менее 25 кг/м2 лишь у 17,5 % пациентов в группе с изолированным течением НАСГ и только у 5 % пациентов в группе с сочетанием НАСГ и СД 2­го типа. Тогда как ожирение 2­й степени наблюдалось у 7 и 50 % больных в каждой группе соответственно.

Показатели функционального состояния печени — АЛТ, АСТ, уровень общего билирубина и его фракций, тимоловой пробы, активности щелочной фосфатазы — у пациентов первой группы достоверно не отличались от аналогичных значений второй группы больных, хотя уровень аминотрансфераз был выше у пациентов с изолированным течением НАСГ.

При проведении NAFLD fibrosis score в первой группе больных отсутствие или минимальные проявления фиброза были выявлены у 72,4 % пациентов, тогда как у больных второй группы — у 66,6 % пациентов. В «серой зоне» находилось 20,8 и 23,8 % пациентов соответственно. Высокий риск развития фиброза печени был выявлен у 6,8 % больных НАСГ и у 9,6 % больных с сочетанием НАСГ и СД 2­го типа. Полученные результаты соответствуют литературным данным.

Риск развития фиброза при сочетании НАСГ с СД 2­го типа достоверно выше (p < 0,05), чем при изолированном течении НАСГ, что дополнительно подчеркивает системность и закономерность метаболических нарушений.

Заключение

Использование современного неинвазивного метода для диагностики раннего фиброза печени позволяет выделить 3 группы больных для оценки переходных состояний печени, развития и прогрессирования НАСГ, а также сочетанной патологии — НАСГ на фоне сахарного диабета 2­го типа. NAFLD fibrosis score улучшает диагностику заболевания, значительно снижает необходимость в проведении биопсии печени у ряда пациентов и позволяет проводить медикаментозную коррекцию на ранних стадиях развития фиброза печени для предотвращения прогрессирования заболевания.


Bibliography

1. Бабак О.Я. Достижения и перспективы гастроэнтерологии / О.Я. Бабак // Сучасна гастроентерологія. — 2009. — № 6(50). — С. 6­25.

2. Бабак О.Я., Кравченко Н.А. Сывороточные биомаркеры и фибротесты в диагностике фиброза печени: недостатки и перспективы / О.Я. Бабак, Н.А. Кравченко // Сучасна гастроентерологія. — 2012. — № 3(65). — С. 71­80.

3. Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: стеатоз и неалкогольный стеатогепатит / П.О. Богомолов // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2004. — № 3. — С. 20­27.

4. Гастроэнтерология. Гепатология / Под ред. Николаса А. Буна, Ники Р. Колледжа и др.; пер. с англ. под ред. В.Т. Ивашкина. — М.: ООО «Рид Элсивер», 2009. — С. 152­154.

5. Звягинцева Т.Д. Современные подходы к лечению неалкогольного стеатогепатита / Т.Д. Звягинцева, А.И. Чернобай // Сучасна гастроентерологія. — 2009. — № 3(47). — С. 35­42.

6. Кособян Е.П. Современные концепции патогенеза неалкогольной жировой болезни печени / Е.П. Кособян, О.М. Смирнова // Сахарный диабет. — 2010. — № 1. — С. 55­64.

7. Лазебник Л.Б., Звенигородская Л.А. Метаболический синдром и органы пищеварения. — М.: Анахарсис, 2009. — 184 с.

8. Топильская Н.В. Неалкогольная жировая болезнь печени: критерии диагностики, клиническое течение и терапия // Инфекционные болезни. — 2010. — Т. 8, № 4. — С. 54­61.

9. Angulo P. The NAFLD Fibrosis Score: A Noninvasive System That Identifies Liver Fibrosis in Patients with NAFLD / P. Angulo, Jason M. Hui, G. Marchesini // Hepa­tology. — 2007. — № 4. — P. 846­854.

10. Bedossa P. Liver biopsy: the best, not the gold standard / P. Bedossa, F. Carrat // J. Hepatol. — 2009. — Vol. 50. — P. 1­3.

11. Cales P., Boursier J., Oberti F. et al. FibroMeters: a family of blood tests for liver fibrosis // Gastroenterol. Clin. Biol. — 2008. — Vol. 32, № 6, suppl. 1. — P. 40­51.

12. Cheung P. The impact of fat distribution on the severity of nonalcoholic fatty liver disease and the metabolic syndrome / P. Cheung, A. Kapoor, P. Puri [et al.] // Hepatology. — 2007. — № 46. — P. 1091­1100.

13. McNear S., Harrison S.A. Current Status of Therapy in Nonalcoholic Fatty Liver Disease // Ther. Adv. Gastroenterol. — 2009. — № 2(1). — P. 29­43.

14. Day C.P. Natural history of NAFLD: remarkably benign in the absence of cirrhosis // Gastroenterology. — 2005. — Vol. 129(1). — P. 375­8.

15. Fujii H., Enomoto M., Fukushima W. et al. Applicability of BARD score to japanese patients with NAFLD // Gut. — 2009. — Vol. 58. — P. 1566­1567.

16. McPherson S., Stewart S.F., Henderson E. et al. Simple noninvasive fibrosis scoring systems can reliably exclude advanced fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease // Gut. — 2010. — Vol. 59. — P. 1265­1269.

17. Prevalence of and risk factors for nonalcoholic fatty liver disease: the Dionysos nutrition and liverstudy / G. Bedogni, L. Miglioli, F. Masutti [et al.] // Hepato­logy. — 2005. — № 42(1). — Р. 44­52.

18. Sporea I. Why, who and how should perform liver biopsy in chronic liver diseases / I. Sporea, A. Popescu, R. Sirli // World J. Gastroenterol. — 2008. — № 14(21). — P. 3396­3402.

19. Wong V.W., Wong G.L., Chim A.M. et al. Validation of the NAFLD fibrosis score in a Chinese population with low prevalence of advanced fibrosis // Am. J. Gastroente­rol. — 2008. — Vol. 103. — P. 1682­1688.

Similar articles

The use of elastography in patients with chronic liver diseases
Authors: Журавлева Л.В., Огнева Е.В.
Харьковский национальный медицинский университет, г. Харьков, Украина

"Gastroenterology" Том 52, №2, 2018
Date: 2018.06.15
Categories: Gastroenterology
Sections: Specialist manual
Современные Методы определения фиброза печени
Authors: Диденко В.И. - ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепропетровск
"Gastroenterology" 2 (48) 2013
Date: 2013.06.19
Categories: Gastroenterology, Investigation methods
Sections: Clinical researches
Вопросы диагностики  неалкогольной жировой болезни печени  в подростковом возрасте
Authors: Пархоменко Л.К., Страшок Л.А., Ещенко А.В., Бузницкая Е.В. Харьковская медицинская академия последипломного образования, Украина
"Child`s Health" 7 (34) 2011
Date: 2013.01.03
Categories: Pediatrics/Neonatology

Back to issue