Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (478) 2013 (тематический номер)

Back to issue

К вопросу об этиологии неспецифического язвенного колита и болезни крона

Authors: Элина-Гирич А.А. - Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького

Categories: Gastroenterology

Sections: Specialist manual

print version


В последнее время большой интерес у клиницистов и ученых всего мира вызывают воспалительные заболевания кишечника (ВЗК), что обусловлено стремительным ростом данной патологии, многообразием ее клинической картины, а также затруднительной дифференциальной диагностикой основных представителей ВЗК — неспецифического язвенного колита (НЯК) и болезни Крона (БК) [1, 2, 5, 20]. Из­за хронического рецидивирующего течения НЯК и БК, частого развития кишечных осложнений, а также системных проявлений качество жизни данных больных значительно снижено [2, 4, 7]. При назначении медикаментозной терапии пациентам с НЯК и БК основными задачами являются достижение длительной ремиссии, предупреждение и устранение осложнений, повышение качества жизни больных и предотвращение оперативного вмешательства [5–7, 9, 19, 20].

Несмотря на многочисленные исследования, НЯК и БК относятся к заболеваниям с неизученным этио­патогенезом, что затрудняет диагностику и влияет на эффективность проводимого лечения [1, 2, 4, 7, 9]. По данным литературы, общим в этиологии неспецифического язвенного колита и болезни Крона является генетическая предрасположенность, дисбаланс иммунной регуляции, а также влияние предрасполагающих факторов. Причем определенные факторы являются более значимыми в развитии НЯК, другие же повышают риск возникновения БК [5, 7, 14, 16, 20, 28, 33].


Внушительное количество исследований за последние десятилетия улучшили наше понимание роли генов в развитии ВЗК. Генетическая теория подтверждается частым возникновением НЯК и БК у кровных родственников [5, 13, 21]. Особенно четко это прослеживается у пациентов с болезнью Крона, возникшей в молодом и юношеском возрасте, при которой частота семейных случаев достигает 37 %. Другим подтверждением наследственной предрасположенности является выявление у больных ВЗК антигенов гистосовместимости HLA B5, DR2, DRB1*1502, CTLA4 и др. [3, 32–34]. Наиболее изучен ген IBD1, ответственный за предрасположенность к БК в одном из локусов 16­й хромосомы и получивший название NOD2/CARD15. Около 20 % больных с БК, преимущественно с тонкокишечной локализацией воспалительного процесса и тяжелым течением заболевания, имеют мутацию данного гена. Однако мутация NOD2/CARD15 обнаружена также у 4 % здоровых индивидуумов. Это свидетельствует о том, что выявление у человека данного гена говорит о предрасположенности к БК, но не всегда определяет развитие заболевания [5, 16, 23, 24, 31]. Были установлены другие многочисленные локусы, повышающие восприимчивость к БК, такие как CCR6, IL12B, STAT3, JAK2, LRRK2, CDKAL1 и PTPN22 [11].

Генетическая предрасположенность к неспецифическому язвенному колиту является менее значимой, чем к болезни Крона. Без сомнения, система HLA также ассоциируется с развитием НЯК. Изучение в больших группах хорошо подобранных пациентов показало, что локус DR2 HLA имел высокую связь с НЯК и не был связан с БК. Кроме того, обнаружены маркеры предрасположенности, такие как: DRB1, IL23R, DLG5, MDR­1 и TLR [15, 18, 30].

Некоторые авторы предполагают, что определенные гены повышают риск развития одной нозологии, снижая при этом риск развития другой. Так, среди японского населения гаплотип HLA­Cw*1202­B*5201­DRB1*1502 повышает восприимчивость к НЯК и снижает — к БК [29]. Следует отметить, что ВЗК являются полиэтиологической патологией и одной мутации генов недостаточно для того, чтобы вызвать заболевание. При этом отсутствие мутации не гарантирует, что человек не заболеет ВЗК.

Иммунологические исследования свидетельствуют, что основные различия в иммунопатогенезе БК и НЯК состоят в различных нарушениях функции Т­клеток слизистой оболочки кишки. У пациентов с БК обнаруживают повышенное число активированных Т­лимфоцитов, особенно тех, которые выполняют цитотоксическую роль и выделяют провоспалительные цитокины, вызывая в дальнейшем различные тканевые повреждения [17]. При НЯК, напротив, реактивность Т­клеток понижена, вплоть до полной анергии [8].

Системное поражение органов при НЯК и БК наталкивает на мысль об аутоиммунной природе данных заболеваний. БК характеризуется формированием гранулем в подслизистом слое кишечной стенки, содержащих большое количество иммунокомпетентных клеток. Кроме того, аутоиммунное поражение сопровождается появлением значительного количества аутоантител к антигенам пищи и компонентам естественной бактериальной флоры содержимого кишки. То есть иммунная система рассматривает данные факторы как чужеродные, что приводит к инфильтрации кишечной стенки лейкоцитами и развитию хронической воспалительной реакции с изъязвлением слизистой оболочки при НЯК и более глубоких слоев — при БК [5, 7, 25, 27, 32].

В настоящее время продолжает обсуждаться инфекционная теория возникновения ВЗК. С учетом схожести клинической картины БК и туберкулеза кишечника, локализации воспалительного процесса, однотипности осложнений, а также наличия гранулем основным возможным возбудителем БК считается Mycobacterium tuberculosis. Однако отсутствие микобактерий туберкулеза в гранулемах, отрицательная проба Манту и безуспешные попытки противотуберкулезного лечения свидетельствуют о нетуберкулезной природе данного заболевания. Сторонники вирусной этио­логии развития БК говорят об этиологической роли вируса кори, который способен вызывать сосудистые нарушения в стенке кишечника, таким образом определяя своеобразие клинической картины. Данная теория также не имеет научного подтверждения, так как поиски специфического возбудителя пока остаются безрезультатными [25, 28].

Особую роль в возникновении ВЗК многие авторы отводят нарушению микробиоценоза толстого кишечника и развитию дисбиоза, своевременное лечение которого демонстрирует положительный клинический эффект. Увеличение количества бактериальной флоры, в частности эшерихий и иерсиний, оказывает местное токсическое и аллергическое влияние, а также способствует развитию неиммунного воспаления толстой кишки. Кроме того, продукты метаболизма кишечной микрофлоры и синтезируемые ауто­АТ к структурным элементам слизистой оболочки оказывают повреждающее воздействие на кишечную стенку [4, 5, 27].

 В последних научных исследованиях центральную роль в развитии дисбиоза кишечника при БК отводят Faecalibacterium prausnitzii, бактерии­комменсалу, снижение количества которой наблюдается у всех больных БК, даже в стадии ремиссии, и ассоциируется с развитием обострения воспалительного процесса [22]. Согласно Machiels, количество Faecalibacterium prausnitzii коррелирует также со степенью активности заболевания. Следует подчеркнуть, что инфекционные влияния и дисбактериоз кишечника играют более важную роль при БК, чем при НЯК [5, 25, 28].

Установлено, что для развития ВЗК, помимо генетической предрасположенности и иммунологических нарушений, необходимо воздействие предрасполагающих факторов [5]. Наиболее последовательная ассоциация обнаружена у такого фактора, как курение, которое повышает риск развития болезни Крона, обладая при этом протекторным эффектом в отношении неспецифического язвенного колита [14, 26]. При этом доказано, что у лиц, бросивших курить, риск возникновения НЯК повышается на 70 % по сравнению с теми, кто никогда не курил [12]. Триггерным фактором манифестации и/или обострения ВЗК также можно считать бесконтрольное применение лекарственных препаратов, в частности антибиотиков, неселективных нестероидных противовоспалительных средств и оральных контрацептивов [5]. Дискутируется также роль аппендэктомии в возникновении ВЗК, которая, по мнению некоторых исследователей, является протекторным фактором для НЯК [4]. При определенных обстоятельствах стресс может провоцировать обострение уже существующего заболевания, однако роль психологических факторов остается противоречивой. Учитывая ухудшение экологической обстановки не только в Украине, но и в мире в целом, ученые относят к триггерным механизмам развития ВЗК неблагоприятные условия окружающей среды, а также профессиональные вредности [1, 5, 7].

Развитие рецидива воспалительного процесса, в большей степени при НЯК, часто связывают с нарушением характера питания, в частности недостаточным количеством растительной клетчатки в рационе, употреблением в пищу аллергенов, таких как кофе, цитрусовые, рыба, молоко и др. Кроме того, дополнительную аллергизацию организма могут вызывать всевозможные пищевые добавки, химические консерванты и красители, которые содержатся в подавляющем большинстве продуктов питания, способствуя таким образом возникновению рецидивов заболевания [5, 10].

Таким образом, несмотря на отсутствие четких представлений об этиологии и патогенезе ВЗК, очевидно, что под влиянием генетической предрасположенности и постоянного воздействия различных экзогенных и эндогенных факторов развивается иммунологический дисбаланс, приводящий к возникновению и хронизации воспалительного процесса. При этом предрасполагающие факторы развития и обострения НЯК и БК различны, что следует учитывать при выборе тактики ведения данной категории больных.


Bibliography

1. Белоусова Е.А. Язвенный колит и болезнь Крона. — Тверь: ООО «Издательство «Триада», 2002. — 128 с.

2. Воспалительные заболевания кишечника: современные аспекты диагностики и лечения / М.А. Ливзан, М.А. Макейкина // Гастроэнтерология. — 2010. — № 2.

3. Григорьева Г.А., Мешалкина Н.Ю. Болезнь Крона. — М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2007. — 184 с.

4. Диагностика и лечение заболеваний пищеварительного тракта / А.Э. Дорофеев. — Донецк: Норд­Пресс, 2009. — 366 с.

5. Дорофеев А.Э., Звягинцева Т.Д., Харченко Н.В. Заболевания кишечника. — Горловка: Ліхтар, 2010. — 532 с.

6. Парфенов А.И. Основные направления и перспективы лечения воспалительных заболеваний кишечника // Тер. арх. — 2007. — Т. 8. — С. 5­8.

7. Халиф И.Л., Лоранская И.Д. Воспалительные заболевания кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона): клиника, диагностика и лечение. — М.: Миклош, 2004. — 88 с.

8. A functional role of flip in conferring resistance of Crohn’s disease lamina propria lymphocytes to FAS­mediated apoptosis / Monteleone I., Monteleone G., Fina D. et al. // Gastroenterology. — 2006. — Vol. 130, № 2. — P. 389­397, 229.

9. Advances in therapeutic approaches to ulcerative colitis and Crohn’s disease / Hanauer S.B., Richter J. // Current Gastroenterology Reports. — 2005. — Vol. 7. — Р. 477­84.

10. Amre D.K., D’Souza S., Morgan K., Seidman G., Lambrette P., Grimard G. et al. Imbalances in dietary consumption of fatty acids, vegetables, and fruits are associated with risk for Crohn’s disease in children // Am. J. Gastroenterol. — 2007 Sep. — 102 (9). — 2016­25).

11. Barrett J.C., Hansoul S., Nicolae D.L., Cho J.H., Duerr R.H., Rioux J.D. et al. Genome­wide association defines more than 30 distinct susceptibility loci for Crohn’s disease // Nat. Genet. — 2008 Aug. — 40 (8). — 955­62.

12. Beaugerie L., Massot N., Carbonnel F., Cattan S., Gendre J.P., Cosnes J. Impact of cessation of smoking on the course of ulcerative colitis // Am. J. Gastroenterol. — 2001. — 96. — 2113­6.

13. Bengtson M.B., Solberg I.C., Aamodt G., Jahnsen J., Moum B., Vatn M.H. Relationships between inflammatory bowel disease and perinatal factors: both maternal and paternal disease are related to preterm birth of offspring // Inflamm. Bowel. Dis. — 2010 May. — 16 (5). — 847­55.

14. Birrenbach T., Bocker U. Inflammatory bowel di­sease and smoking: a review of epidemiology, pathophysio­logy, and therapeutic implications // Inflamm. Bowel. Dis. — 2004. — 10. — 848­59.

15. Brant S.R., Panhuysen C.I., Nicolae D., Reddy D.M., Bonen D.K., Karaliukas R. et al. MDR1 Ala893 polymorphism is associated with inflammatory bowel di­sease // Am. J. Hum. Genet. — 2003. — 73. — 1282­92.

16. CARD15/NOD2 mutational analysis and genotype­phenotype correlation in 612 patients with inflammatory bowel disease / Lesage S., Zouali H., Cezard J.P. et al. // Am. J. Hum. Genet. — 2002. — № 70. — P. 845­857.

17. CD4+CD25 bright T cells in human intestinal lamina propria as regulatory cells / Makita S., Kanai T., Oshima S. et al. // J. Immunol. — 2004. — Vol. 173, № 5. — P. 3119­3130.

18. Cho J.H., Weaver C.T. The genetics of inflammatory bowel disease // Gastroenterology. — 2007. — 133. — 1327­1339.

19. Clark M., Colombel J.F., Feagan B.C. et al. American Gastroenterological Association consensus development conference on the use of biologics in the treatment of inflammatory bowel disease, June 21–23, 2006 // Gatroenterology. — 2007. — Vol. 133. — P. 312­339.

20. Dignass A., Van Assche G., Lindsay et al. The se­cond European evidence­based Consensus on the diagnosis and management Crohn’s disease // J. Crohn’s & Colitis. — 2010. — Vol. 4/1. — P. 29­62.

21. Dissection of the inflammatory bowel disease trans­criptome using genome­wide cDNA microarrays / Costello C.M., Mah N., Hasler R. et al. // PLoS Med. — 2005. — Vol. 2, № 8. — P. 199.

22. Faecalibacterium prausnitzii is an anti­inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. September 8, 2008. Retrieved 2008­10­21.

23. Hampe J., Grebe J., Nikolaus S., Solberg C., Croucher P.J., Mascheretti S. et al. Association of NOD2 (CARD 15) genotype with clinical course of Crohn’s disease: a cohort study // Lancet. — 2002 May 11. — 359 (9318). — 1661­5.

24. Hugot J.P., Chamaillard M., Zouali H., Lesage S., Cezard J.P., Belaiche J. et al. Association of NOD2 leucine­rich repeat variants with susceptibility to Crohn’s disease // Nature. — 2001 May 31. — 411 (6837). — 599­603.

25. Irving P.M., Gibson P.R. Infections and IBD // Nat. Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol. — 2008. — Vol. 5 (1). — P. 18­27.

26. Mahid S.S., Minor K.S., Soto R.E., Hornung C.A., Galandiuk S. Smoking and inflammatory bowel disease: a meta­analysis // Mayo Clin. Proc. — 2006. — 81. — 1462­71.

27. Molecular characterization of rectal mucosa­associated bacterial flora in inflammatory bowel disease / Mylonaki M., Rayment N.B., Rampton D.S. et al. // Inflamm. Bowel. Dis. — 2005. — Vol. 11, № 5. — P. 481­487.

28. Ohkusa T., Nomura T., Sato N. The role of bacterial infection in the pathogenesis of inflammatory bowel di­sease // Intern. Med. — 2004. — Vol. 43, № 7. — P. 534­539.

29. Okada Y., Yamazaki K., Umeno J., Takahashi A., Kumasaka N., Ashikawa K. et al. HLA­Cw*1202­B*5201­DRB1*1502 haplotype increases risk for ulcerative colitis but reduces risk for Crohn’s disease // Gastroenterology. — 2011 Sep. — 141 (3). — 864­871.e1­5

30. Potocnik U., Ferkolj I., Glavac D., Dean M. Polymorphisms in multidrug resistance 1 (MDR1) gene are associated with refractory Crohn disease and ulcerative colitis // Genes. Immun. — 2004. — 5. — 530­9.

31. The contribution of NOD2 gene mutations to the risk and site of disease in inflammatory bowel disease/ Cuthbert A.P., Fisher S.A., Mirza M.M. et al. // Gastroentero­logy. — 2002. — № 122. — P. 867­874.

32. Thoreson R., Cullen J.J. Pathophysiology of inflammatory bowel disease: an overview // Surg. Clin. North Am. — Jun 2007. — 87 (3). — 575­85.

33. Tsianos E.V., Katsanos K.H., Tsianos V.E. Role of genetics in the diagnosis and prognosis of Crohn’s disease // World J. Gastroenterol. — 2012 Jan 14. — 18 (2). — 105­18.

34. Vermeire S. Review article: genetic susceptibility and application of genetic testing in clinical management of inflammatory bowel. disease // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2006. — 24 (Suppl. 3). — 2­10.


Back to issue