Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (478) 2013 (тематический номер)

Проблема коморбидной патологии в последние годы приобретает особую актуальность, о чем, с одной стороны, свидетельствует ее неуклонный рост, а с другой — возникающие трудности в подборе комплексной терапии. В связи с этим изучение общих звеньев патогенеза различных заболеваний внутренних органов приобретает особую актуальность. В последние годы в патогенезе заболеваний как желудочно­кишечного тракта (ЖКТ), в первую очередь язвенной болезни (ЯБ) и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), так и сердечно­сосудистой системы (ССС) — артериальной гипертензии (АГ) и ишемической болезни сердца (ИБС) особую роль отводят мелатонину [1–5].

Мелатонин — гормон эпифиза, открытый А. Лернером в 1958 году. Установлено, что как первые его зачатки появляются у эмбриона на 6–7­й неделе беременности, так и рецепторы к мелатонину в центральных и периферических тканях появляются на ранних стадиях развития [6]. С периода новорожденности и раннего детства секреторная активность эпифиза нарастает и в возрасте 10–40 лет достигает максимальной степени, после чего наступает спад [7]. Известно, что мелатонин (N­ацетил­5­метокситриптамин) — это индол, индуцируемый эпифизом преимущественно из триптофана. Согласно исследованиям на животных in vitro [8], удалось установить, что этот механизм регуляции синтеза мелатонина эпифизом инициируется при связывании норадреналина ­адренергическими рецепторами с последующей активацией эпифизарной аденилатциклазы, увеличением количества циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), связыванием и новым синтезом NАТ (N­ацетилтрансферазы) или ее активатора. Дополнительные стимулы для синтеза мелатонина поступают из VIRергических нейронов, которые достигают эпифиза через его стебель и опосредуют свое действие через опиоиды, которые связываются с L­рецепторами, и через активацию гипофизарного аденилатциклаза­активирующего полипептида. В эпифизе синтезированный мелатонин не накапливается, а сразу путем пассивной диффузии поступает из пинеалоцитов в кровоток и доставляется ко всем органам, включая центральную нервную систему (ЦНС). У животных мелатонин обнаруживается в значительных количествах в разных участках коры головного мозга, мозжечка, таламусе и паравентрикулярных ядрах гипоталамуса. Не исключено, как считает R. Reiter (1993), что в ЦНС мелатонин попадает через цереброспинальную жидкость, так как в экспериментах на крысах он обнаружил, что концентрация мелатонина в ЦНС при его цереброспинальном введении была в сто раз выше, чем при введении мелатонина в кровоток.

Кроме эпифиза синтез гормона осуществляется сетчаткой и цилиарным телом глаза [9], а также органами желудочно­кишечного тракта. Присутствие мелатонина определено во всех отделах ЖКТ животных и человека, от пищевода до прямой кишки, с максимумом в слизистом слое и в меньшем количестве — в подслизистом и мышечном слоях [10].

Предположительным местом синтеза мелатонина в ЖКТ являются энтерохромаффинные клетки (ЕС­клетки), в которых выявлено присутствие фермента гидроксииндол­O­метилтрансферазы (HIOMT), осуществляющего трансформацию N­ацетил­серотонина в мелатонин. Экспериментально на животных выявлено, что количество мелатонина в тканях ЖКТ примерно в 400 раз превышает его содержание в эпифизе в ночное время [3]. Однако вклад мелатонина, продуцирующегося в ЖКТ, в объем циркулирующего в крови мелатонина невелик, так как около 90 % мелатонина, поступающего из тканей ЖКТ в портальную вену, метаболизируется уже на первом пассаже через печень. Большая часть (80 %) мелатонина в крови производится эпифизом. Уровень мелатонина в крови подвержен значительным колебаниям, обусловленным действием таких факторов, как пол, возраст, сон, свет, температура окружающей среды, смена фаз менструального цикла у женщин и воздействие электромагнитных полей [11].

Ритм продукции мелатонина носит циркадианный характер. Доказано, что уровень мелатонина начинает повышаться в вечерние часы, достигает максимума ночью, за 1–2 часа до пробуждения, а его минимальная циркуляция определяется в утренние часы. Днем, при обычном ритме жизни, продукция мелатонина очень низкая. Данные о дневной­ночной разнице в содержании мелатонина в ЖКТ с максимумом в ночное время имеются в работах. Ряд авторов [7] также считает, что ведущим корректором регуляции продукции мелатонина, осуществляемой супрахиазматическим ядром гипоталамуса, является фотопериод, который, в свою очередь, выполняет основополагающую роль сезонных перестроек организма, благодаря чему сохраняется здоровье человека без развития депрессивных состояний.

Наряду с мелатонином, продуцируемым эпифизом, ритм продукции которого регулируется светопериодом, регулятором синтеза и секреции мелатонина тканями ЖКТ может служить прием пищи и ее состав [10]. В частности, как считает автор [3], ограничение пищи ведет к значительному увеличению мелатонина в энтерохромаффинных клетках ЖКТ, что обусловлено его нейтрализующим влиянием на свободные радикалы, интенсивно образующиеся в ЖКТ и других органах при голодании или ограничении пищи. Все эти факторы имеют важное значение в механизме развития и течения патологических состояний ЖКТ. При пероральной нагрузке фармакологическими дозами L­триптофана в дневные часы в эксперименте на животных и у людей определено достоверное повышение уровня мелатонина в циркуляции по отношению к контролю, сравнимое с ночным пиком продукции.

Мелатонин не накапливается в эпифизе, а сразу путем массивной диффузии поступает из пинеалоцитов в кровоток. Это объясняется малым размером молекулы и наличием у мелатонина гидрофильных и липофильных свойств [12]. Полупериод жизни мелатонина в крови зависит от его диффузии в тканях и жидкостях организма, а также от его метаболизма печенью и составляет 28,4 мин. Гидроксилированные метаболиты мелатонина выделяются с мочой преимущественно в виде сульфатов, в меньшей степени — в виде глюкуронидов, концентрация которых соответствует уровню мелатонина в сыворотке крови [13].

На сегодняшний день также известно, что мелатонин опосредует свои эффекты преимущественно гуморальным путем. Однако для него определены и другие пути, в частности нейрогуморальный, пара­ и аутокринный. Причем мелатонин, синтезируемый в ЖКТ, оказывает свое действие паракринным путем, а эпифизарный мелатонин — гуморальным и нейрокринным. Исследования биоритмологических функций мелатонина позволили определить, что он является не только мессенджером основного эндогенного ритма, генерируемого супрахиазматическим ядром гипоталамуса, но также и корректором этого эндогенного ритма относительно ритмов окружающей среды. Следовательно, любые изменения его продукции, выходящие за рамки нормальных физиологических колебаний, способны привести к рассогласованию как собственно биологических ритмов организма между собой, так и ритмов организма с ритмами окружающей среды. Как внутренний, так и внешний десинхроноз может стать причиной различных патологических состояний и сопровождать заболевания внутренних органов [2]. Наряду с этим некоторые авторы [14] считают, что мелатонин является биологическим модулятором настроения, сна, сексуальной активности. Регуляторное воздействие осуществляется через рецепторы, являющиеся G­протеином. Впервые рецепторы к мелатонину в головном мозге и хвостовой артерии крыс были открыты M. Vismanathan в 1990 году. В настоящее время у млекопитающих выделены и клонированы два вида рецепторов — MEL­1 и MEL­2. Рецепторы MEL­1 делятся на MEL­1А, MEL­1В и MEL­1С. Эти рецепторы расположены в эндотелии сосудов, сердца, головном мозге, почках, сетчатке и периферических тканях. Рецепторы MEL­2 изучены меньше и выявляются только в периферических тканях. Число рецепторов регулируется патофизиологическим путем и зависит от возраста и физиологического состояния организма. С возрастом количество рецепторов уменьшается [15]. По данным авторов, изменение количества рецепторов зависит от циркадианного ритма. Взаимодействие мелатонина с рецепторами происходит в присутствии цАМФ, фосфолипазы С и гуанилатциклазы.

Центральная регуляция мелатонина внутренних органов происходит через супрахиазматические ядра, которые являются внутренними часами организма. Разрушение этих ядер в эксперименте на крысах приводило к нарушению циркадианного ритма артериального давления и моторной активности ЖКТ, нормализующихся при введении экзогенного мелатонина. Нашими исследованиями [16–18], согласующимися с другими авторами [13], было установлено, что в сосудах, содержащих эндотелий, вазодилатация осуществляется путем взаимодействия мелатонина с рецепторами, а при отсутствии эндотелия — через вазоактивные вещества — простациклин и оксид азота или за счет изменения кальциевого баланса, блокирования гладкомышечных Са⁺⁺­каналов, а также за счет угнетения активности норадреналина, агрегации тромбоцитов, подавления выделения серотонина, нарушения перекисного окисления липидов (ПОЛ).

В последнее десятилетие появились данные об экспериментальных исследованиях на животных и добровольцах, касающиеся роли мелатонина в регуляции функций ЖКТ. В частности, некоторые авторы в экспериментах на крысах показали, что пинеалэктомия приводит к исчезновению межпищеварительных ритмических сокращений толстой и тонкой кишок животных, а введение мелатонина восстанавливает ритмику миоэлектрических комплексов. Кроме того, доказано, что функция мелатонина тесно связана с деятельностью нервной системы. В частности, по мнению автора, мелатонин ингибирует постсинаптический сигнал.

Это играет важную роль в патогенезе болезней сердечно­сосудистой системы, поскольку нарушениям со стороны нервной системы как в патогенезе, так и при обострении данной группы заболеваний отводится видное место.

Мелатонин оказывает также прямое действие на иммунную систему ЖКТ, блокирует клеточную пролиферацию и, ингибируя рост бактерий и других микроорганизмов, предупреждает их чрезмерное развитие.

Нашими исследованиями [16–18] было показано, что мелатонин оказывает прямое регулирующее действие на перистальтику желудка и кишечника, стимулируя (высокие дозы) или ингибируя (низкие дозы) гладкую мускулатуру ЖКТ. Аналогичное действие он оказывает на гладкую мускулатуру кровеносных сосудов, изменяя их проницаемость. Мелатонин регулирует процессы всасывания в кишечнике, транспорт воды, электролитов, действует на Са⁺⁺­, К⁺­, Nа⁺­каналы, участвует в регуляции активности различных гормонов и биогенных аминов, вырабатываемых в ЖКТ. По данным эксперимента на морских свинках было установлено, что мелатонин наряду с прямым действием на мембраны мышечных клеток способен оказывать ингибирующее действие на холинергические никотиновые каналы клеток подслизистых нервных сплетений ЖКТ, подтверждая тем самым наличие нейрокринного пути воздействия мелатонина на моторику ЖКТ.

В литературе также известно, что мелатонин ингибирует моторику отделов ЖКТ, стимулированную различными агентами — серотонином, карбахолом, хлористым калием, и что действие мелатонина на мышечное сокращение опосредуется различными механизмами, включающими связывание с собственными рецепторами, серотонинингибирующими рецепторами [10] и регуляцию активности Са⁺⁺­каналов и Са⁺⁺­активируемых К⁺­каналов клеточных мембран. Более того, в наших работах [16–18] было показано, что между мелатонином и серотонином на уровне как взаимной регуляции синтеза и секреции этих гормонов, так и взаиморегулирования их эффектов имеется тесная взаимосвязь [10].

Состояние моторики ЖКТ и ее нарушение играет важную роль и в течении сердечно­сосудистой патологии, становясь нередко пусковым звеном в обострении ИБС или АГ, и в то же время сами эти заболевания могут приводить к нарушению моторно­эвакуаторной функции ЖКТ.

Эта сбалансированная система «мелатонин — серотонин» определялась как в ЦНС, так и в ЖКТ, и подобно системе «ацетилхолин — норадреналин» оказывала существенное влияние на моторику ЖКТ на паракринном уровне. Поэтому некоторые ученые считают, что отсутствие ритмической продукции мелатонина, так же как и присутствующий дисбаланс между серотонином и мелатонином, является одной из причин возникновения вечерней кишечной колики у новорожденных, совпадающей по времени с пиком секреции серотонина. Не меньший интерес вызывают исследования взаимодействия мелатонина и гастрина. В условиях эксперимента было замечено, что вызываемое гастрином ускорение пролиферации клеток слизистой оболочки и активация моторики ЖКТ полностью блокируются, поскольку, как считают авторы, мелатонин ингибирует эффект гастрина, связываясь с рецепторами к гастрину, и блокирует их. Одновременно выявленный факт разнонаправленного влияния мелатонина и гастрина на внутриклеточное содержание цАМФ клеток слизистой оболочки ЖКТ является, по мнению авторов, объективным подтверждением возможного существования системы «гастрин — мелатонин». Дополнительную информацию в решение этой проблемы вносят исследования, проведенные на эпифизах цыплят и уток, в которых обнаружено стимулирующее влияние гистамина на образование цАМФ, что послужило основанием для предположения о важной роли гистамина в регуляции активности эпифиза, в том числе секреции мелатонина, строго зависящей от уровня цАМФ.

В экспериментальных исследованиях на животных было доказано, что мелатонин способен предотвращать развитие экспериментальных язв в желудке. На моделях ишемических язв желудка у крыс некоторые исследователи продемонстрировали, что интрагастральное введение мелатонина животным способствовало снижению язвообразования, уменьшению размеров язв и одновременно приводило к достоверному снижению концентрации свободных радикалов в плазме крови и увеличению кровотока в стенке желудка. При моделировании у крыс язвы желудка 40% раствором этанола было продемонстрировано, что введение мелатонина также существенно снижало частоту возникновения язв, ускоряло кровоток в стенке желудка крыс.

По данным ряда авторов [2], эффективность мелатонина в предотвращении язвенных дефектов как на предыдущих моделях язв, так и на модели с использованием нестероидных средств, связана с его антиоксидантным действием, стимуляцией синтеза PGE₂ слизистой желудка и улучшением микроциркуляции. Кроме того, показано, что противоязвенный эффект мелатонина на модели язв при искусственно созданном десинхронизме с помощью инвертированного светопериода является одновременно наглядным подтверждением того, что роль мелатонина в патогенетических механизмах ЯБ и ее сезонных обострениях вполне обоснована. Полным подтверждением этому служат исследования, при которых доказано, что дополнительное введение мелатонина больным ЯБ способствует увеличению степени и количества дифференцированных покровных и главных клеток, умеренному дифференцированию париетальных клеток в слизистой оболочке антрального отдела желудка у больных ЯБДК.

На сегодняшний день также установлено, что мелатонин, являясь универсальным синхронизатором эндогенных биологических ритмов и их адаптогеном, одновременно является одним из мощных эндогенных антиоксидантов. В частности, в исследовании in vitro было выявлено, что мелатонин обладает выраженной активностью не только в плане инактивации ОН, но и достаточно сильной антиоксидантной активностью в отношении пероксильного радикала RОО [11].

Это представляет большой интерес при изучении патогенеза ИБС и АГ, в котором, как известно, видное место отводится оксидативному стрессу. Причем сами эти заболевания, участвуя в его механизмах, способствуют формированию или обострению заболеваний ЖКТ.

В эксперименте на новорожденных крысах авторы доказали, что мелатонин, по их мнению, обладает протективными свойствами также и в отношении как свободнорадикального повреждения протеинов, так и свободного прерывания процессов ПОЛ. Причем мелатонин в два раза активнее в плане инактивации радикала ROO, чем витамин Е. Более того, ученые в экспериментах in vitro установили, что наряду с высокой антиоксидантной активностью самого мелатонина его метаболит 6­гидроксимелатонин, образующийся при метаболизме в печени, проявляет наиболее выраженный антиоксидантный эффект в отношении ПОЛ, чем сам мелатонин. Мелатонин, обладая антиоксидантными свойствами, способен стимулировать глутатионпероксидазу, которая ускоряет превращение редуцированного глутатиона в его оксидированную форму, а это значит, что мелатонин может изменить течение процессов ПОЛ в любой клетке человеческого организма, что играет большую роль в течении заболеваний как ЖКТ, так и сердечно­сосудистой системы.

Учитывая все вышеизложенное и тот факт, что мелатонин оказывает огромное влияние на многие факторы, которые имеют прямое отношение к патогенезу ЯБ желудка и двенадцатиперстной кишки, ГЭРБ, и приняв во внимание еще и тот момент, что мелатонин обладает уникальными возможностями антистрессорного эффекта, логично предположить, что нарушения как количественной продукции мелатонина, так и ее ритма могут стать пусковым механизмом, приводящим на начальных этапах к возникновению десинхронизма, за которым следует возникновение органической патологии. То есть сам факт нарушения продукции мелатонина может стать причиной различных заболеваний ЖКТ, и прежде всего ЯБ, а также ИБС и АГ.

Показано, что мелатонин является одним из регуляторов клеточной пролиферации слизистой желудочно­кишечного тракта. Причем эффект этого корригирующего действия тесно связан с физиологической дозой мелатонина. Как сообщается, концентрация мелатонина в перфузате, аналогично его дневному уровню в кровотоке, вызывает угнетение пролиферативной активности клеток, а его концентрация, характерная для ночного уровня в кровотоке, стимулирует клеточную пролиферацию. Одним из механизмов реализации этого эффекта мелатонина на клеточную пролиферацию, как доказано в эксперименте на модели язв у крыс, может служить его стимулирующее действие на продукцию простагландинов Е₂ (Pg₂E), участвующих в местных процессах защиты слизистой гастродуоденальной зоны от повреждающего действия кислотно­пептической агрессии желудочного сока.

Отмечая положительные свойства мелатонина при коррекции психосоматических нарушений у путешественников, развившихся при перелете через несколько часовых поясов, исследователи установили, что назначение мелатонина должно быть обязательно продумано, особенно продуманно следует подходить к вопросу о времени его назначения в суточном, недельном и годовом цикле, потому что даже небольшие различия во времени могут приводить к существенному несоответствию полученных результатов [7].

Изучение особенностей сезонной продукции мелатонина имеет большое значение для изучения заболеваний сердца и сосудов, подверженных, как известно, метеорологическим воздействиям.

Одновременно с этим остаются до конца не исследованными особенности содержания мелатонина у больных ЯБ в разные сезоны и связь его уровня с весенне­осенним обострением ЯБ, хотя рядом работ, в том числе и собственных [16–18], были показаны сезонные особенности содержания мелатонина. Остаются неизученными и особенности содержания мелатонина при впервые выявленной язве желудка и ДПК, а также при коморбидной патологии ЖКТ и ССС.

Большой интерес представляет исследование мелатонина как одного из механизмов реализации психосоматических нарушений в патогенезе заболеваний ЖКТ и ССС, что было продемонстрировано в ряде работ, в том числе сотрудниками нашей кафедры [19].

Таким образом, мелатонин и его роль в регуляции ЖКТ, сердца и сосудов, патогенезе гастроэнтерологических и сердечно­сосудистых заболеваний остаются еще полностью не раскрытыми и требуют дальнейшего углубленного изучения, особенно при коморбидной патологии.