Газета "Новини медицини та фармації" 17(224) 2007
Повернутися до номеру
Роль ингибиторов протонной помпы в лечении гастрита
Рубрики: Гастроентерологія
Розділи: Довідник фахівця
Версія для друку
Заболевания органов пищеварения относятся к одним из самых распространенных внутренних болезней. Их доля составляет 9,3 % всех заболеваний, зарегистрированных в Украине (Н.Б. Губергриц, А.Н. Агибалов, Т.М. Белоконь, 2004).
За период с 1997 до 2002 г. уровень распространенности патологии органов пищеварения вырос в нашей стране на 24,7 %, а уровень заболеваемости — на 8,7 % (Ю.О. Филиппов, З.М. Шмигель, 2003). Эрозивно-язвенные заболевания гастродуоденальной зоны — одни из наиболее частых в терапевтической и гастроэнтерологической практике, причем они имеют тенденцию к учащению.
За тот же период распространенность язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в Украине увеличилась на 12,0 % — с 2239,7 до 2509,9 на 100 тыс. взрослых и подростков, достигая в ряде областей 3000–3020 на 100 тыс. населения (Ю.О. Филиппов, З.М. Шмигель, 2003).
Актуальность проблемы хронического гастрита обусловлена еще и его непосредственной связью с пептической язвой и раком желудка.
В отношении этиологии данного заболевания многие годы велись горячие споры между гастроэнтерологическими школами. Традиционно считалось, что причиной гастритов, язвы желудка и двенадцатиперстной кишки является либо дисбаланс соляной кислоты и пепсина, либо дефекты нервных окончаний или сосудов, окружающих желудок и двенадцатиперстную кишку. Кроме того, одним из решающих факторов в генезе гастрита считали стрессы. Выбор тактики лечения при этом подходе был соответствующим: выравнивался кислотно-основный баланс, рекомендовалось беречь нервы и соблюдать диету, а также бросить пить и курить. Польза таких мероприятий несомненна, однако лечение практически всех гастритов, за исключением, наверное, острого, было малоэффективным (П.А. Гуренкова, Н.К. Карнеш, М.А. Шолко, 2000).
Ситуация с открытым вопросом относительно четкой и доказанной причины гастрита сохранялась вплоть до конца двадцатого века. Значительный прорыв в выборе тактики лечения осуществили австралийские ученые Уоррен и Маршалл. Их заслуга состоит именно в доказательстве бактериальной природы львиной доли гастритов.
Австралийцы не впервые описали бактерии в желудке. Первенство в этом вопросе принадлежит немецкому ученому Г. Ботхеру, который в 1874 году описал спиралевидные бактерии в желудке собак.
В 1896 г. Х. Соломон доказал, что эти бактерии могут передаваться собакам и кошкам через мышей, а в 1906 г. В. Крейнитц описал спиралевидные бактерии у человека, получив их из желудка, пораженного карциномой. Тогда эти бактерии назвали спирохетами карциномы. В 1927 году датчанин Й. Фибигер, который вызвал рак желудка у мышей, скармливая им спирохеты, был удостоен Нобелевской премии. Однако и тогда эти бактерии не были выделены и идентифицированы.
Несмотря на то что в течение 130 лет ученые находили и описывали вредоносные желудочные бактерии, связывая их деятельность с гастроэнтерологическими заболеваниями и раком желудка, и даже описывали некоторые успехи лечения язвы пенициллином, инфекционная теория развития гастрита и язвенной болезни так и не получила распространения.
Отчасти это было связано с тем, что все открытия ограничивались описанием бактерий, отчасти — с тем, что не существовало хорошего оборудования для исследований. Но главным постулатом оставалось высказывание: «Нет кислоты — нет язвы».
Уоррен и Маршалл описали короткие спиралевидные бактерии с пятью жгутиками, прилипающие к поверхностному эпителию желудка непосредственно под слоем слизи. Присутствие бактерий, по клиническим наблюдениям, как правило, сопровождалось воспалительными процессами эпителия желудка, характерными для гастрита. Однако научной общественностью эта работа была принята в штыки. Известный научный журнал «Lancet» отказывал австралийским ученым в публикации данных, пока в дело не вмешался авторитетный патолог из Великобритании Мартин Скирроу, который воспроизвел в своей клинике опыты австралийцев.
Ученые продолжали клинические исследования, набирая все больше материала о связи Helicobacter pylori с гастритами и язвой желудка, предполагая, что лечить заболевания следовало бы антибактериальными препаратами.
Исследования австралийцев привели к выводу, что бактерии могут передаваться от человека к человеку через грязную посуду и даже поцелуи. Они проникают в желудок и там защищаются от его агрессивной среды, покрывая себя белковой оболочкой. Затем бактерии пробуравливаются сквозь слизистую желудка и прилипают к клеткам эпителия (Л.М. Гарникова, 2001). Под слоем слизи они чувствуют себя вольготно, поскольку полностью защищены от соляной кислоты. В комфортных условиях бактерии продуцируют токсины, которые, в свою очередь, приводят к воспалению клеток, а при длительном существовании — к некрозу клеток эпителия и язвенной болезни (Л.М. Гарникова, 2001).
Новые доказательства исследователей встречали в научной среде все то же недоверие. Австралийским ученым не поверили даже тогда, когда Барри Маршалл в лучших традициях ХIХ века выпил целую пробирку с Helicobacter pylori, вызвав гастрит. Впоследствии он за две недели вылечил его с помощью антибиотиков. Уоррен и Маршалл разработали специальные тесты, чувствительные к вредоносным бактериям, накопили массу клинических результатов, доказывающих связь между наличием Helicobacter pylori и развитием гастритов и язвенной болезни.
Примером широкомасштабного клинического исследования, подтверждающего гипотезу нынешних нобелевских лауреатов, может служить тестирование практически всего населения Бельгии на наличие Helicobacter pylori. Когда инфицированные этой бактерией люди были пролечены антибиотиками, уровень гастроэнтерологических заболеваний в стране практически сошел на нет.
По словам академика РАМН, директора клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко Московской медицинской академии имени И.М. Сеченова Владимира Ивашкина, открытие австралийских ученых коренным образом изменило подход к лечению гастрита и язвы. «Вы даже представить себе не можете, как мы рады, что Нобелевской премии удостоены Маршалл и Уоррен, — восклицает исполнительный директор Российской гастроэнтерологической ассоциации Елена Баранская. — Теперь-то наши коллеги наконец поверят, что лечить гастриты и язвенную болезнь нужно совсем другими методами!»
Итак, абсолютно доказано, что Helicobacter pylori является основным этиологическим фактором заболеваний гастродуоденальной зоны. Этот микроорганизм — причина 100 % случаев хронического антрального гастрита, 95 % случаев дуоденальных язв, 90 % случаев нелекарственных язв желудка, 60–70 % случаев рака желудка (Б.К. Нургалиева, Г.А. Хамидуллина, В.Т. Ивашкин, О.Ю. Бондаренко, 2005).
Классификация гастритов является многофакторной. Наиболее полной признана Сиднейская система. В настоящее время наряду с ее модифицированным вариантом используется классическая рабочая классификация, предложенная советским гастроэнтерологом С.М. Рыссом (1965–1966 гг.). С некоторыми дополнениями она и по сей день не утратила своей ценности.
Классификация гастритов:
1. Острый гастрит (ОГ):
— эндогенная форма (инфекционные поражения печени, интоксикации неинфекционного характера, полиорганная недостаточность и др.);
— экзогенная форма.
2. Хронический гастрит (ХГ):
— рабочая классификация ХГ (1965–1966 гг.) с изменениями (табл. 1);
— модифицированная Сиднейская система (1996 г.) (табл. 2).
Хронический гастрит относится к числу заболеваний, которым трудно дать однозначную клиническую характеристику. Нередки случаи, когда далеко зашедший атрофический гастрит, спровоцировавший глубокую депрессию желудочного сокоотделения, годами клинически себя не проявляет и оказывается как бы случайной находкой. И напротив, казалось бы, незначительные поражения, мало сказывающиеся на деятельности желудочной паренхимы, могут сопровождаться яркими субъективными расстройствами. Следовательно, между гистологической картиной и клиническими проявлениями нет убедительного соответствия (М.М. Боярский, А.П. Гарго, 2000).
Боль — наиболее частая жалоба больного хроническим гастритом. В процессе дифференциальной диагностики вначале необходимо определить орган, патология которого является причиной жалоб. Боль при патологии верхнего отдела пищеварительной системы (при болезнях пищевода, желудка, ДПК, поджелудочной железы, печени, желчного пузыря) локализована в эпигастрии. Боль в мезо- и гипогастрии, как правило, связана с патологией кишечника. Для определения точной локализации больному необходимо предложить встать и показать место, где он чувствует боль. При хроническом гастрите она обычно ощущается в центре эпигастрия (фундальный гастрит, пангастрит), но возможна и локализация в пилоробульбарной зоне (антральный гастрит).
Больной хроническим гастритом в его классическом варианте отмечает в семи случаях из десяти, что боль усиливается после приема любой пищи, особенно раздражающей. В одном случае из десяти больной говорит о том, что эта боль возникает натощак, двое больных из десяти говорят о том, что связи с приемом пищи они не видят (П.Р. Кузьмук, В.А. Аушкина, 1998).
Основными механизмами формирования боли считаются раздражение пораженной слизистой желудка и спастические сокращения привратника в ответ на любые воздействия. Если боль описывается как интенсивная, возникает преимущественно натощак или через 1,5–2 часа после еды и прием пищи или антацида ее прекращает (поздняя боль), следует предположить гастрит антрума. Обычно он поражает людей молодого возраста, часто — мужчин. Хорошее симптоматическое действие в таких случаях будут оказывать антисекреторные препараты, антациды, холинолитики.
Высока вероятность хеликобактерной этиологии этого заболевания. В некоторых случаях гастрит антрума может протекать под маской холецистита, вернее, дискинезии желчевыводящих путей. Последняя может вызываться патологической импульсацией из измененной антродуоденальной слизистой, избыточным выделением ею гастрина и холецистокинина (F.R. Howard, G. Gamos, Al. Shelbur, 2000).
При фундальном гастрите или пангастрите боль обычно возникает через 10–20 мин после еды. Она имеет ноющий характер, локализуется под мечевидным отростком либо по всему эпигастрию. Часто больные отмечают повышенную чувствительность к трудноперевариваемой, острой, кислой, пряной, непривычной пище. Ранние боли связывают с растягиванием пищей измененной слизистой фундального отдела желудка. Определенное место в ее формировании принадлежит также спастическим сокращениям желудочной мускулатуры. Малохарактерна связь болей с движениями: ходьбой, сгибанием тела, бегом. Возможно сочетание ранних и поздних болей.
Таким образом, при хроническом гастрите прием пищи (особенно грубой, острой) или переедание (в отличие от дуоденитов) вызывает и усиливает боль в эпигастрии, а не ослабляет ее.
Синдром желудочной диспепсии представляет собой комплекс ощущений в виде тошноты, тяжести, чувства переполнения, дискомфорта, усиливающихся, как правило, после еды и локализованных в эпигастрии.
Рвота носит эпизодический характер и связана с такими нарушениями пищевого поведения, как длительный перерыв в еде, прием значительного количества лекарств, курение, употребление кофе и т.д. Рвота приносит облегчение. Упорная, многократная рвота всегда является поводом для поиска более серьезных болезней органов пищеварения (хронический панкреатит, язвенная болезнь, рак и т д.) (F.R. Howard, G. Gamos, Al. Shelbur, 2000).
Аппетит и масса тела обычно не меняются. Редко наблюдаются значительные ограничения в приеме пищи, на которые идут некоторые больные из-за усиления болей после еды, что приводит к похудению. Обычно похудение составляет не более 10 % от исходной массы тела за 3 мес. Серьезные нарушения питания встречаются редко, а именно у больных с глубокой атрофией желудочной паренхимы или с некоторыми нечасто наблюдающимися формами хронического гастрита. Поэтому значительное похудение заставляет предполагать синдром нарушенного пищеварения и всасывания, хронический панкреатит, рак органов пищеварения либо неврогенную анорексию (М.М. Боярский, А.Е. Бухтиярова, 1998).
У больного с хроническим гастритом врач нередко сталкивается с монотонностью болевого синдрома, в том числе с постоянным его характером, абсолютно не зависящим от каких-либо внешних явлений, и отсутствием какого-либо положительного эффекта от приема лекарств. С другой стороны, нередки избыточность и необычность симптомов, красочные описания боли, использование литературных сравнений, эпитетов, метафор («жжет», «горит огнем», «опоясывает раскаленным обручем», «боль адская, невыносимая, ужасная» и т.д.) (А.Е. Бухтиярова, 1995).
Эти ситуации зачастую говорят о наличии у больного как сопутствующего или основного состояния, так и психосоматической патологии, ипохондрии или депрессии (маскированная депрессия) (А.П. Гарго, Л.Г. Петрович, 1999). Больные отмечают у себя чувство тревожности, сниженное настроение, нарушение сна, зябкость, потливость. Возможны элементы канцерофобий в настроении и поведении больного.
Достаточно часто врач видит, что в системе личностных ценностей больного центральное место занимают проблемы его здоровья. Это уже ипохондрия. Этот психопатологический «крест» гастроэнтерологических больных существенно усложняет задачу их лечения. Излишне чувствительные люди, особенно невротики, предъявляют жалобы, интенсивность которых находится в явном несоответствии с тяжестью гастрита (А.П. Гарго, Л.П. Петрович, 1999).
По результатам оценки секреторной способности желудка выделяют:
1) хронический гастрит с сохраненной или повышенной секреторной функцией (чаще наблюдается у лиц молодого возраста, сопровождается изжогой, отрыжкой кислым, запорами, болью натощак; общий статус не страдает);
2) хронический гастрит с пониженной секреторной функцией;
3) хронический гастрит с выраженной секреторной недостаточностью (вплоть до анацидности).
Два последних вида гастрита чаще встречаются у пожилых, для них характерны дефицит массы тела, анемия (железо- или В12-дефицитная), отрыжка воздухом, тухлым, тошнота, снижение толерантности к пищевой нагрузке (то есть избирательность в еде, например отказ от мяса).
Резюмируя все описанное, следует отметить, что клетки слизистой желудка имеют высокую регенераторную способность (5–7 дней), для чего должен быть обеспечен высокий уровень обменных процессов в организме. Быстрее всего регенерируют самые низкодифференцированные слизеобразующие клетки, непривередливые к условиям существования. Высокоорганизованные клетки, продуцирующие гастрин, HCl и пепсиноген, чувствительны к окружающим условиям (прежде всего к пище), регенерируют медленнее по сравнению с клетками, продуцирующими слизь. При повреждении главных и обкладочных клеток дефект заполняется размножением добавочных клеток. Однако ввиду их низкой дифференцировки снижается секреторная способность слизистой желудка, вплоть до ахилии, и развивается атрофия слизистой (потеря клетками слизистой оболочки желудка своей функции и замена их низкодифференцированными клетками), что может сопровождаться раковой трансформацией. При лечении хронических гастритов нужно помнить, что атрофированную железу возродить невозможно, важно предотвратить прогрессирование процесса (J.N. Marks, G.F. Gorenkov, N. Yoho, 2001).
Как уже упоминалось, с конца прошлого века твердо установлено, что хеликобактерная инфекция при антральном гастрите типа В представлена практически в 100 % всех случаев. Именно поэтому эрадикация инфекционного агента должна рассматриваться как этиотропная терапия.
При этом в период явного обострения используется тройная терапия. В нее входят только антибактериальные средства. В подобных случаях имеет место применение положительно зарекомендовавшей себя квадротерапии. Помимо указанных агентов в таких случаях используют антисекреторные препараты. Оптимальным выбором при этом являются производные омепразола (Омеп, Sandoz). Примерная схема лечения при квадротерапии выглядит следующим образом:
1) препараты висмута по 2 таблетки по 120 мг за 40 мин до завтрака и ужина;
2) амоксициклин по 1,0 2 раза в день (клацид по 0,25 2–4 раза в день);
3) тинидазол по 500 мг 2 раза в день после еды;
4) Омеп по 0,20 мг утром и вечером.
Симптоматическое лечение хронического гастрита и желудочной диспепсии: Маалокс 1–2 табл. или Гестид 1–2 табл. 3 раза в день через 1 ч после еды на протяжении 7–14 дней.
При одновременном применении антацидов и других препаратов (табл. 3) возможно изменение их адсорбции. Для предупреждения нарушений адсорбции эти лекарства рекомендуется принимать за 2 ч до или через 2 ч после приема антацидов.
Антисекреторные препараты в настоящее время являются одним из наиболее важных компонентов лечения заболеваний желудка. Помимо выраженного антисекреторного действия в современной литературе описан бактерицидный эффект омепразола.
Наиболее сильный ингибитор желудочной секреции — препарат из блокаторов протонной помпы омепразол (Омеп, Sandoz). Омеп блокирует водородно-калиевую АТФазу париетальных клеток и за счет этого наиболее значительно тормозит продукцию соляной кислоты. Он назначается в дозе 20 мг 1–2 раза в день на протяжении 2–3 недель. При хроническом гастрите Омеп назначается реже, чем Н2-блокаторы.
Протонная помпа — это механизм, в котором задействован ферментный белок, находящийся на апикальной мембране секреторных канальцев обкладочных клеток. Каталитическая субъединица помпы — Н+-К+-АТФаза реализует конечный этап гидрофильной секреции соляной кислоты, то есть конечный результат всех стимуляционных связей.
Слизистая желудка содержит приблизительно один триллион париетальных клеток. Каждая клетка содержит приблизительно один миллиард кислотных насосов, причем около 30 % из них регенерируются каждые 24 часа. Ингибитор протонной помпы воздействует на фермент внутриклеточно, не влияя на рецепторный аппарат. Ингибиторы протонной помпы сами фармакологически не активны, а являются своего рода «пролекарствами», приобретающими свои фармакологические свойства в области обкладочных клеток, где они образуют тетрациклическую активную форму — сульфенамид, который реагирует с сульфгидрильными группами участка Н+-К+-АТФазы. Этим объясняют высокую избирательность их действия. Ингибитор протонной помпы ни на какие другие органы и ткани влияния не оказывает, поскольку в активной форме существует только в париетальной клетке. В силу этого ингибитор протонной помпы хорошо переносится.
Поступая через рот в желудок, ингибиторы протонной помпы, будучи слабыми основаниями, накапливаются во внутриклеточных канальцах париетальных клеток. Время действия Омепа зависит от скорости восстановления (синтеза) новых молекул протонной помпы.
Ингибиторы протонной помпы обеспечивают дозозависимое подавление как базальной, так и стимулированной секреции соляной кислоты. Они не препятствуют замещению кислотных насосов, а только тормозят их работу, то есть регулируют процесс кислотообразования в желудке.
Низкий уровень рН секреторных канальцев париетальных клеток делает действие ингибиторов протонной помпы наиболее специфичным. Они обладают очень выраженным угнетающим действием на базальную, ночную и стимулированную секрецию кислоты, в том числе в случаях, резистентных к М-холиноблокаторам и гистаминоблокаторам. Прием препаратов этой группы приводит к снижению моторно-эвакуаторной функции желудка.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП) быстро и почти полностью после приема через рот адсорбируются, а затем метаболизируются в печени в неактивные субстанции. Они выводятся почками и частично кишечником.
Не требуется коррекции дозы у больных с нарушением функции почек и у пожилых пациентов. У больных с печеночной недостаточностью максимальная доза Омепа не должна превышать 20 мг.
Особенность Омепа заключается в том, что после повторного применения препарата повышается его адсорбция, при этом усиливается его антисекреторный эффект.
Фармакокинетика Омепа может быть изменена приемом пищи, поэтому его рекомендуют назначать за 30 минут до еды. Препарат можно применять 1 раз в сутки, так как он проявляет активность в течение 24 часов.
ИПП нарушают работу Н+-К+-АТФазы и у Helicobacter pylori, чем обусловлен их бактериостатический эффект, однако монотерапия ингибитором протонной помпы при заболеваниях, ассоциированных с Нр, не может быть адекватной. Всегда необходимо проведение совместной терапии инфекции H.pylori ингибитором протонной помпы и антибактериальными препаратами.
Необходимо учитывать, что ИПП увеличивают концентрацию антибактериальных препаратов (спирамицин, кларитромицин) в слизистой желудка. Поэтому контроль за применяемыми дозировками этих препаратов должен быть особенно тщательным. Большинство антибиотиков, используемых для борьбы с Helicobacter pylori, действует на делящиеся бактерии. ИПП увеличивают в фундальном эпителии желудка число вегетативных форм бактерий, что делает их уязвимыми для антибиотиков. ИПП создают условия для реализации эффекта всех компонентов антихеликобактерной терапии, что делает их применение исключительно важным.
Подготовил Анатолий ВИСЛЫЙ
«Новости медицины и фармации»