Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Kidneys" 1 (07) 2014

Back to issue

Медикаментозное лечение мочекаменной болезни при помощи цитратной терапии

Authors: Домбровский Я.А. - Киевская городская больница № 18

print version

Статья опубликована на с. 74-78

Мочекаменная болезнь (МКБ), или уролитиаз, — заболевание, морфологическим субстратом которого является образование конкрементов в мочевыводящих путях и сопутствующие этому изменения мочевого тракта. Данное заболевание характеризуется повсеместной распространенностью и множеством этиологических и патогенетических факторов. Также оно является одним из самых часто встречающихся заболеваний почек, наблюдается приблизительно у 3–4 % всего населения земного шара, у 2 % населения Европы. В нашей стране самая высокая ежегодная заболеваемость наблюдается в Донецкой области и составляет 5,3 на 10 000 населения. Заболевание относится к группе дисметаболических нефропатий.

Причинами дисметаболических нефропатий являются: застой мочи, инфекции мочеполовой системы, приобретенные и унаследованные нарушения обмена веществ (мочевой кислоты, щавелевой кислоты, кальция, цистина и др.), эндокринные заболевания, онкологические заболевания, лучевая терапия, прием некоторых лекарственных препаратов (фторхинолонов, возможна реакция на блокаторы рецепторов к ангиотензину).

При этом ведущими причинами наиболее часто встречаемых оксалатурии и уратурии являются либо наследственные дефекты, либо нарушения диеты (повышенное потребление мяса и др.), хронические воспалительные поражения кишечника. Другими эндогенными факторами могут быть эндокринные заболевания, такие как сахарный диабет, гиперфункция паращитовидных желез, гипер-­ или гиповитаминоз. Существуют данные о комбинации наследственных ферментопатий и выявленного нарушения эмбриогенеза у взрослых пациентов с дисметаболической нефропатией.

К экзогенным (и потенциально модифицируемым) факторам можно отнести особенности питьевого и пищевого режима, прием лекарственных препаратов, климатические особенности региона проживания и др.

Согласно одному из проведенных исследований, опубликованному в журнале Europеan Urology, МКБ ассоциирована с физическими и психическими нарушениями, приводящими к клинически значимому ухудшению качества жизни. В рамках этого исследования было отобрано 115 человек, обращавшихся к врачу по поводу МКБ на протяжении 5 лет, каждый из которых заполнил специализированные опросники, такие как SF­36® (анкета из 36 вопросов касательно качества жизни и медицинской помощи). Авторы пришли к выводу, что существует множество влияний уролитиаза на качество жизни пациентов, которые стоит учитывать при выборе тактики лечения при различных типах МКБ [1].

Конкременты можно разделить на те, которые образовались вследствие инфекции (инфекционные), и те, которые не были вызваны инфекцией (неинфекционные), а также конкременты, возникшие вследствие генетических нарушений, и конкременты, образовавшиеся как побочное явление при приеме лекарств (лекарственные). Выделяют оксалатную, уратную, цистиновую, фосфатную, карбонатную дисметаболическую нефропатии. Эти же нефропатии могут встречаться в различных комбинациях, что осложняет течение заболевания.

Чаще болеют мужчины (соотношение мужчины/женщины составляет 3 : 1), за исключением конкрементов инфекционной этиологии — струвитных камней, которые чаще встречаются у женщин.

Ниже представлены различные виды конкрементов, встречающихся при уролитиазе, и их химический состав (табл. 1).

Чаще всего в клинической практике встречаются кальциевые, представленные солями фосфорной и щавелевой кислоты (фосфаты и оксалаты), и уратные конкременты (соли мочевой кислоты).

У большинства пациентов наблюдается мочевой синдром с лейкоцитурией и/или эритроцитурией. Также в моче можно выявить белок и цилиндры, что является показателем повреждения гломерулярного фильтра.

Прогрессирование заболевания проявляется в виде развития интерстициального нефрита, что в дальнейшем приводит к склерозу и атрофии паренхимы почки. Это, в свою очередь, усугубляет течение заболевания и способствует прогрессивному ухудшению функции почек с развитием хронической почечной недостаточности.

Согласно последним рекомендациям Европейской ассоциации урологов (ЕАУ, 2013), первым диагностическим методом исследования при подозрении на МКБ должно быть ультразвуковое исследование (УЗИ) ввиду его безопасности и дешевизны [2]. Этот метод позволяет выявить, кроме наличия конкрементов, степень расширения верхних мочевыводящих путей. Этот метод также наиболее чувствителен и специфичен при размере конкрементов более 5 мм и их почечной локализации (96 и 100 % соответственно).

Обзорная рентгенография обладает меньшими чувствительностью и специфичностью (44–77 и 80–88 %), однако с ее помощью можно определить рентгеноконтрастность конкрементов. Напомним, что уратные конкременты нерентгеноконтрастны.

Существует множество методов лечения, профилактики и метафилактики (комплекс мероприятий по предупреждению рецидива уролитиаза после проведенного первичного лечения) МКБ. Огромную долю терапии МКБ составляет медикаментозная терапия, которая остается весьма эффективной [3].

Первым правилом является рекомендация пить много воды, увеличивая количество мочи. Людям с риск-­фактором МКБ или имевшей место МКБ предлагается больше пить при занятиях спортом или любой деятельности, которая вызывает повышенное потоотделение. Критерием достаточного количества потребления жидкости является диурез 1,5–2 л.

Следующее правило — изменение пищевого рациона. Например, при уратной нефропатии важным является придерживаться диеты с ограниченным содержанием белка (пуринов — мясные субпродукты, такие как печень, язык и сладкое мясо, анчоусы, сардины, бекон, говядина, цветная капуста, треска, ветчина, телятина и оленина). При оксалатной нефропатии необходимо потреблять богатые оксалатами и кальцием продукты одновременно. При этом оксалаты и кальций будут связываться друг с другом в желудке и кишечнике до попадания в почки, что сделает менее вероятным образование камней в почках. Изолированное снижение оксалатов в продуктах питания малоэффективно.

Далее обязательными являются постоянный контроль и, при необходимости, коррекция уровня pH мочи. Последнее осуществляется при помощи диеты и лекарственных препаратов, представляющих собой буферные системы для поддержания pH на оптимальном уровне 6,5–7, таких как цитратные препараты. Натуральные цитраты содержатся в лимонаде (смешивание сока лайма или лимона с водой и заменителем сахара). Цитратные препараты входят в обязательный курс лечения пациентов с МКБ, согласно последним рекомендациям ЕАУ (2013) [3]. Препараты с комбинацией цитрата натрия и цитрата калия являются универсальными для лизиса уратных конкрементов и метафилактики кальциевых, так как снижают выведение кальция и улучшают растворимость оксалата кальция.

Кроме того, ввиду рентгенонегативности уратных конкрементов проведение дистанционной литотрипсии (ДЛТ) возможно только под контролем УЗИ и ограничено только возможностью дробления конкрементов, локализованных в почке. Поэтому нередко единственным способом избежать контактной уретеролитотрипсии является применение цитратной терапии.

В норме суточная экскреция цитратов должна быть  более 1,9 ммоль/1,73 м2/сут (365 мг/1,73 м2/сут) у мужчин и более 1,6 ммоль/1,73 м2/сут (310 мг/1,73 м2/сут) у женщин. При МКБ нередко развивается выраженная гипоцитратурия, требующая постоянного восполнения извне. В связи с этим ЕАУ (2013) формулирует следующие рекомендации (табл. 2).

При лечении уратного уролитиаза цитратам отводится ключевая роль, так как с их помощью легче всего корректировать и контролировать уровень pH. Основным фактором в патогенезе уратного уролитиаза является снижение pH мочи менее 6,5. При значении pH выше этой границы образования солей мочевой кислоты не происходит.

Механизмы образования уратных конкрементов, как и влияние на них цитратных препаратов, достаточно полно изучены специалистами. Вместе с тем огромный интерес представляют исследования эффективности цитратов в комплексной терапии пациентов с кальциевыми конкрементами, так как они встречаются чаще всего и не поддаются прямому медикаментозному лизису.

Доказательная база существующих рекомендаций формировалась на основе многочисленных исследований. В одном из них оценивалась эффективность цитратов как в профилактике появления новых, так и в снижении скорости роста существующих кальциевых конкрементов у пациентов после ударно­волновой литотрипсии (УВЛ) или чрескожной нефролитотомии (ЧНЛ).

В рамках исследования было задействовано 76 пациентов с кальциевыми конкрементами в анамнезе, которые на момент исследования были удалены или были размером менее 4 мм после проведенных УВЛ или ЧНЛ. Все пациенты независимо распределены на две группы. В одной группе (n = 39) применялся комбинированный препарат цитрата калия и цитрата натрия в дозе 81 мЭкв. Другая группа (n = 37) выступила в качестве контроля. Результаты анализов крови, суточного диуреза и обзорной урографии были оценены через 12 месяцев по сравнению с исходными значениями.

В начале исследования гипоцитратурия наблюдалась у 20 из 39 пациентов (46,05 %) из группы 1 и у 15 из 37 пациентов (40,5 %) группы 2. Через 12 месяцев гипоцитратурия наблюдалась у 3 из 39 (7,69 %) и у 14 из 37 (37,83 %) пациентов из групп 1 и 2 соответственно (p = 0,007). Среди пациентов, у которых конкременты изначально отсутствовали, у 92,3 % пациентов, принимавших препарат, они отсутствовали и через 12 месяцев. В контрольной группе доля пациентов без рецидива составила 57,7 %. Увеличение конкрементов в размере наблюдалось у 7,7 % леченых пациентов и у 54,5 % пациентов из контрольной группы. Авторы при­шли к выводу, что комбинация цитрата калия и цитрата натрия оказывает благоприятный эффект у пациентов с кальциевыми конкрементами, препятствуя развитию рецидивов и увеличению конкрементов в размерах [4].

В другом рандомизированном плацебо-­контролируемом исследовании оценивалось профилактическое и терапевтическое влияние препаратов цитрата натрия. В исследовании участвовали четыре группы: контрольная группа здоровых мужчин, контрольная группа здоровых женщин, группа мужчин и группа женщин с оксалатными конкрементами. В каждой группе было по 30 человек. В каждой группе 20 человек принимали препарат, содержащий цитрат натрия, 10 человек — плацебо в течение 7 дней. Был проанализирован суточный диурез на трех контрольных точках: в начале исследования, спустя 7 дней приема препарата и 10 дней (спустя 3 дня после отмены). Анализировались био­- и физико-­химические факторы риска. Также проводилось тестирование их ингибирующих свойств в экспериментах на кристаллизацию. Данные статистически проанализированы при помощи дисперсионного анализа (ANOVA). Результаты показали, что в группе пациентов, принимавших препарат, снизилась кислотность мочи, концентрация в ней оксалата кальция и мочевой кислоты, кристаллизация оксалата кальция. Таким образом, результаты исследования показывают, что препарат с цитратом натрия значительно снижает риск образования кальциевых конкрементов, в частности оксалатов [5].

В схожем исследовании показана эффективность комбинированного введения цитрата натрия и оксида магния в качестве ингибитора образования конкрементов из солей кальция. В результате концентрация оксалатов в моче снизилась на 66,5 % [6].

Также представляют интерес публикации на тему благоприятного эффекта цитрата натрия при уролитиазе, ассоциированном с нефротоксичным влиянием меламина и циануровой кислоты, которые повсеместно встречаются в бытовых товарах и напрямую воздействуют на организм человека. Результаты этого исследования показывают, что цитрат натрия может препятствовать развитию уролитиаза, возникшего вследствие воздействия меламина и циануровой кислоты [7].

Таким образом, сегодня достоверно известно, что цитратная терапия при МКБ демонстрирует высокую эффективность при самых распространенных видах конкрементов и различной их этиологии. Использование препаратов цитрата калия и цитрата натрия оказывает наиболее выраженное благоприятное воздействие в их комбинации друг с другом или в рамках комплексной терапии с другими лекарственными средствами и хирургическим лечением. Согласно рекомендациям ЕАУ (2013), показаниями для лечения цитратными препаратами являются гипоцитратурия, развивающаяся на фоне первичной гипероксалурии (ПГ), кристаллизации оксалата кальция при кишечной гипероксалурии, почечно-­тубулярный ацидоз (ПТА), нефрокальциноз на фоне гипероксалурии, цистинурии.

К медикаментозным способам предотвращения кристаллизации оксалата кальция при первичной гипероксалурии относятся диуретики, щелочные цитраты и магний. Тем не менее при терминальной стадии почечной недостаточности для лечения ПГ необходима одновременная трансплантация печени и почки.

Схемы лечения согласно рекомендациям ЕАУ (2013) включают:

— пиридоксин при ПГ 1-го типа: 5–20 мг/кг/сутки в зависимости от выведения оксалата с мочой и переносимости лечения пациентом;

— щелочной цитрат: 9–12 г/сутки для взрослых, 0,1–0,15 мЭкв/кг/сутки для детей;

— магний 200–400 мг/сутки (терапия магнием противопоказана при почечной недостаточности).

При кишечной гипероксалурии показана терапия щелочными цитратами для повышения рН мочи и содержания цитратов (табл. 3).

В терапии почечно­-тубулярного ацидоза главная терапевтическая задача заключается в восстановлении кислотно­-щелочного равновесия. Несмотря на высокий уровень рН мочи при ПТА, подщелачивание с помощью щелочных цитратов или бикарбоната натрия представляется основным способом нормализации метаболических процессов (внутриклеточного ацидоза), связанных с камнеобразованием (ЕАУ, 2013). Щелочная нагрузка снижает канальцевую реабсорбцию цитрата, что, в свою очередь, приводит к нормализации выведения цитрата и в то же время к снижению обмена кальция. В случае полного ПТА эффективность лечения можно контролировать с помощью определения газов венозной крови (избыток оснований ± 2,0 ммоль/л). Если после восстановления кислотно­-щелочного равновесия выведение кальция остается повышенным (> 8 ммоль/сутки), снижения выведения кальция с мочой можно добиться назначением тиазидов (табл. 4, 5).

Цистиновые конкременты, согласно рекомендациям ЕАУ (2013), также требуют лечения цитратом калия (табл. 6).

В Украине уже много лет цитратная терапия проводится широко известным препаратом Блемарен, представленным на фармрынке компанией «Эспарма». Это комбинированный препарат цитрата натрия и калия гидрокарбоната, эффективность которого подтверждена многочисленными исследованиями [8]. Блемарен дозируется индивидуально, средняя суточная доза может составлять 6–18 г действующего вещества (2–6 шипучих таблеток в сутки). Шипучие таблетки растворяются в воде или фруктовом соке. Суточная доза распределяется на 3 равные части, которые принимают в течение дня (например, в 8:00, 14:00, 21:00). Контроль за эффективностью Блемарена осуществляют путем определения рН свежей мочи 3 раза в сутки перед очередным приемом препарата. Для этого используют стандартные индикаторные полоски, вложенные в каждую упаковку. Длительность лечения не ограничена.


Bibliography

1. Europеan Urology. — 2012, August 62(2).

2. Türk C. (chair), Knoll T. (vice­-chair), Petrik A., Sarica K., Skolarikos A., Straub M., Seitz C. European Association of Urology. Guidelines on urolithiasis. — 2013.

3. Руководство Европейской ассоциации урологов 2013 по уролитиазу (сокращенное изложение) // Почки. — 2013. — № 4. — С. 44-­54.

4. Lojanapiwat B., Tanthanuch M., Pripathanont C., Ratchanon S., Srinualnad S., Taweemonkongsap T., Kanyok S., Lammongkolkul S. Alkaline citrate reduces stone recurrence and regrowth after shockwave lithotripsy and percutaneous nephrolithotomy // Int. Braz. J. Urol. — 2011 Sep-­Oct. — 37(5). — 611­-6.

5. Allie­-Hamdulay S., Rodgers A.L. Prophylactic and therapeutic properties of a sodium citrate preparation in the management of calcium oxalateurolithiasis: randomized, placebo­-controlled trial // Urol. Res. — 2005 May. — 33(2). — 116­-24. Epub 2005 May 4.

6. Kato Y., Yamaguchi S., Yachiku S., Nakazono S., Hori J., Wada N., Hou K. Changes in urinary parameters after oral administration of potassium­sodium citrate and magnesium oxide to prevent urolithiasis // Urology. — 2004 Jan. — 63(1). — 7­-11; discussion 11-­2.

7. Chen Y.T., Hsuan S.L., Jiann B.P., Chou C.C., Chang S.C., Lee Y.F., Chien M.S., Lee W.C., Tsai F.J., Liao J.W. Effects of sodium citrate on melamine­cyanuric acid mixture­induced urolithiasis in rats // Clin. Chim. Acta. — 2013 Sep 23. — 424. — 76­-82. doi: 10.1016/j.cca.2013.05.016. Epub 2013 May 28.

8. Шпоть Е.В., Султанова Е.А. Цитратная терапия мочекаменной болезни // Фарматека. — 2012. — № 4. — С. 10­-13.

9. Fink H.A., Akornor J.W., Garimella P.S. et al. Diet, fluid, or supplements for secondary prevention of nephrolithiasis: a systematic review and meta­analysis of ran­domized trials // Eur. Urol. — 2009. — 56(1). — 72­-80.

10. Siener R., Ebert D., Nicolay C. et al. Dietary risk factors for hyperoxaluria in calcium oxalate stone formers // Kidney Int. — 2003. — 63(3). — 1037­-1043.

11. Siener R., Glatz S., Nicolay C. et al. The role of overweight and obesity in calcium oxalate stone formation // Obes. Res. — 2004. — 12(1). — 106­-113.

12. Straub M., Strohmaier W.L., Berg W. et al. Diagnosis and metaphylaxis of stone disease. Consensus concept of the National Working Committee on Stone Disease for the upcoming German Urolithiasis Guideline // World J. Urol. — 2005. — 23(5). — 309­-323.

13. Wabner C.L., Pak C.Y. Effect of orange juice consumption on urinary stone risk factors // J. Urol. — 1993. — 149(6). — 1405­-1408.

14. Gettman M.T., Segura J.W. Struvite stones: diagnosis and current treatment concepts // J. Endourol. — 1999 Nov. — 13(9). — 653-­8.

15. Straub M., Strohmaier W.L., Berg W. et al. Diagnosis and metaphylaxis of stone disease Consensus concept of the National Working Committee on Stone Disease for the Upcoming German Urolithiasis Guideline // World J. Urol. — 2005 Nov. — 23(5). — 309­-23.

16. Coe F.L., Evan A., Worcester E. Kidney stone disease // J. Clin. Invest. — 2005 Oct. — 115(10). — 2598-­608.

17. Wagner C.A., Mohebbi N. Urinary pH and stone formation // J. Nephrol. — 2010 Nov-­Dec. — 23(Suppl. 16). — S165­-9.

18. Takei K., Ito H., Masai M. et al. Oral calcium supplement decreases urinary oxalate excretion in patients with enteric hyperoxaluria // Urol. Int. — 1998. — 61(3). — 192­-5.

19. Ettinger B., Citron J.T., Livermore B., Dolman L.I. Chlorthalidone reduces calcium oxalate calculous recurrence but magnesium hydroxide does not // J. Urol. — 1988 Apr. — 139(4). — 679­-84.

20. Ohkawa M., Tokunaga S., Nakashima T. et al. Thiazide treatment for calcidiopathichypercalciuria // Br. J. Urol. — 1992 Jun. — 69(6). — 571­-6.

21. Wilson D.R., Strauss A.L., Manuel M.A. Comparison of mcalcium nephrolithiasis // Urol. Res. — 1984. — 12. — 39­-40.

Similar articles

Мочекаменная болезнь
Authors: C. Türk (chair), T. Knoll (vice-chair), A. Petrik, K. Sarica, A. Skolarikos, M. Straub, C. Seitz
"News of medicine and pharmacy" 18 (514) 2014
Date: 2015.01.22
Sections: Medical education
Authors: В.И. ВОЩУЛА, к.м.н., доцент кафедры урологии и нефрологии Белорусской медицинской академии последипломного образования
"News of medicine and pharmacy" 7(240) 2008
Date: 2008.09.23
Categories: Nephrology, Urology
Sections: Specialist manual

Back to issue