Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International journal of endocrinology 6(12) 2007

Back to issue

Инсулинорезистентность и гепатит С: могут ли наши новые представления изменить подходы к лечению?

Authors: И.Г. Никитин, ГОУ ВПО РГМУ, г. Москва; П.О. Богомолов, Московский областной гепатологический центр, МОНИКИ

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version

Инсулинорезистентность (ИР) и метаболический синдром (МС) все больше привлекают внимание исследователей. Значительное повышение частоты развития ожирения и сопутствующие ему осложнения, такие как артериальная гипертензия (АГ), ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет (СД) типа 2, в развитых странах мира приобретают большое социально-экономическое и медицинское значение [1]. Большинству морфологов морфологические изменения печени при МС хорошо известны под названием «жировая печень» и сопряжены зачастую только с повышением уровня трансаминаз. Среди пациентов с поражением печени при МС особый интерес представляет группа пациентов с сопутствующим гепатитом С. Повышенный риск прогрессирующего поражения печени при таком сочетании заболеваний обусловлен по меньшей мере двумя обстоятельствами. Во-первых, известно, что вирус гепатита С (HCV) может напрямую вмешиваться в инсулиновый сигнальный каскад, во-вторых, стеатоз печени (СП) способствует развитию рецепторной резистентности.

Полученные в последнее время данные о взаимовлиянии МС (и развивающегося в его рамках СП) и гепатита С способны существенно повлиять на наши представления о подходах к лечению данной категории пациентов.

Термин «метаболический синдром» определен Международной федерацией диабета (IDF), в нормативных документах которой представлены наиболее рациональные на сегодняшний день подходы к лечению МС [2]. МС является независимым фактором риска развития кардиоваскулярных заболеваний и смертности. К клинико-лабораторным проявлениям МС в настоящее время относят избыточное отложение жира в подкожной клетчатке и его перераспределение по «фартучному» типу, ИР, дислипидемию (гипертриглицеридемию и пониженное содержание холестерина высокой плотности), АГ, повышенную провоспалительную и протромботическую активность.

Однако центральным звеном МС является ИР. При этом остается не вполне понятной патогенетическая связь ИР с АГ и повышенным риском тромбообразования. Нет единого мнения относительно того, является ли ИР независимым предиктором кардиоваскулярной патологии [3]. ИР рассматривают как состояние, характеризующееся потребностью в более высокой концентрации инсулина, чем в норме, для реализации его биологических эффектов, или как состояние, при котором нормальное содержание инсулина не обеспечивает его метаболические функции [4]. Большинство специалистов признают количественную характеристику степени выраженности ИР, определяемую HOMA-тестом [5].

В последнее время появляется все больше данных, которые подтверждают прямое действие HCV на метаболизм глюкозы. Так, СД типа 2 чаще наблюдается среди пациентов с HCV-ассоциированным циррозом печени по сравнению с популяцией пациентов, имеющих цирроз печени иной этиологии [6]. Ретроспективный анализ исследования 1117 пациентов с хроническим вирусным гепатитом продемонстрировал, что частота встречаемости СД типа 2 при HCV-инфекции составила 22 %, в то время как при HBV-инфекции только 12 % [7]. Мультивариантный анализ показал, что HCV-инфекция может рассматриваться как независимый предиктор развития СД типа 2, а во многих нормативных документах национальных гепатологических ассоциаций СД типа 2 рассматривается как одно из внепеченочных проявлений хронического гепатита С (ХГС). В последующих исследованиях «случай—контроль» некоторыми авторами показано на примере когортного изучения 594 пациентов с СД типа 2 и 377 пациентов с различного рода патологией щитовидной железы, что 5 % пациентов с СД типа 2 инфицированы HCV, а в контрольной группе этот показатель не превышал 1,3 %. Эти данные могут свидетельствовать о тесной взаимосвязи HCV-инфекции и частоты развития СД типа 2. HCV 2a- генотипа выявлялся у 21 % пациентов с СД типа 2 и HCV-инфекцией и только в 3 % случаев в контрольной группе, что может свидетельствовать в пользу диабетогенного действия специфических сиквенсов HCV [8]. Подобные результаты получены и другими исследователями, в т.ч. на материале с трансплантированной печенью [9–12].

Исследование, проведенное III Национальным обществом по изучению здоровья и питания в США (NANHES III), на большом популяционном материале продемонстрировало, что среди пациентов после 40 лет с HCV-инфекцией СД типа 2 встречается в три раза чаще, чем в аналогичной категории населения без HCV-инфекции [13]. Данный факт мог бы рассматриваться с двух позиций:

1. СД типа 2 у пациентов с HCV-инфекцией может быть симптомом продвинутой стадии болезни (цирроз печени).

2. HCV-инфекция действительно чаще встречается у пациентов с СД типа 2, но только в силу того, что такие больные зачастую госпитализируются, им проводят различного рода инвазивные медицинские манипуляции, что и сопряжено с инфицированием HCV.

В связи с этим чрезвычайно интересными оказались данные по исследованию метаболизма глюкозы у пациентов с ХГС на ранних стадиях заболевания [14–16]. J.M. Hui и соавт. показали, что 121 пациент с HCV-инфекцией и степенью фиброза от 0 до I имели достоверно более высокие показатели значений HOMA-теста по сравнению со 137 добровольцами, сопоставимыми по полу, возрасту, индексу массы тела и толщине жировой складки [16]. Представленные данные действительно позволяют предполагать, что HCV может индуцировать развитие ИР уже на ранних сроках болезни, и отчасти утверждать, что реализация данного феномена связана с определенными диабетогенными сиквенсами вируса.

До последнего времени достаточно трудно было исследовать взаимосвязь между степенью ИР и уровнем вирусной нагрузки HCV RNA. До сих пор до конца не установлено, ведет ли напрямую интенсивность репликации HCV к ИР или, наоборот, гиперинсулинемия усиливает репликацию вируса. В одной из экспериментальных работ продемонстрировано, что сам факт гиперинсулинемии приводит к усилению репликации HCV in vitro [18]. Такое отсутствие корреляции между степенью ИР и интенсивностью вирусной репликации отчасти может объясняться тем, что жировая подкожная ткань и скелетные мышцы, являющиеся основным патогенетическим субстратом реализации ИР, не инфицируются HCV или во всяком случае значительно менее инфицируются, нежели печень.

Классическая противовирусная терапия ХГС — еще один пример, свидетельствующий о наличии неслучайной ассоциации между HCV и развитием ИР. М. Romero-Gomez и соавт. показали, что чувствительность к инсулину может значительно и достоверно улучшаться у пациентов, достигших клиренса HCV RNA, в то время как у пациентов с сохраняющейся репликацией вируса чувствительность к инсулину не меняется, несмотря на сопутствующее снижение индекса массы тела в процессе интерферонотерапии [19]. Позже были проведены другие аналогичные исследования с аналогичными результатами [20]. Экспериментальные данные показали, что HCV напрямую может влиять на инсулиновый каскад реакций, угнетая инсулиновый рецепторный субстрат-1 и -2 [21], а также воздействуя на функциональную активность и экспрессию рецепторов посредством повышения уровня таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли альфа (TNF-альфа) [22], или путем нарушения пострецепторных механизмов [23]. H. Knobler продемонстрировал, что пациенты с продвинутой морфологической стадией HCV-гепатита имеют достоверно более высокую внутрипеченочную готовность к TNF-альфа-ответу и более высокий риск развития СД типа 2 [24]. У пациентов с 3a-генотипом вируса HCV может вмешиваться во внутрипеченочный инсулиновый каскад посредством подавления пероксисомального гамма-рецептора активации-пролиферации [25]. В то же время остается не до конца решенным вопрос о том, характерна ли ИР для всех генотипов HCV или она все же квазиспецифична. Окончательный ответ, как представляется, будет чрезвычайно важным, в т.ч. и для выбора лечебной тактики.

Прямая корреляция между степенью репликации вируса и СП у пациентов с ХГС продемонстрирована как в клинических, так и в экспериментальных работах [26–28]. Экспериментальные данные, в частности, показали, что основные механизмы СП реализуются в конечном счете путем аккумуляции триглицеридов печеночной клеткой [29–31]. Данный феномен наблюдается в основном у пациентов с 3a-генотипом HCV. В этой категории пациентов отмечено увеличение рецепторного пула липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, что может рассматриваться как HCV-специфический пул рецепторов (наподобие CD81-рецепторов для многих вирусов), а также как нарушение функциональной активности печеночного микросомального триглицерид-трансферного протеина [30, 32]. Более того, HCV может нарушать функцию сигнального стероидсвязывающего протеина (SREBP-1c) [33]. SREBP-1с-белок занимает центральное звено в реализации инсулинового каскада, а также принимает участие в регуляции de novo липогенеза и ингибировании бета-окисления — двух факторов, ведущих к накоплению триглицеридов в гепатоцитах. В то же время стимуляция SREBP-1c-белка in vitro может вести к усилению репликации HCV [33].

Вирусиндуцированный СП может достаточно часто сочетаться с жировой болезнью печени. По-видимому, у пациентов с ХГС, инфицированных HCV не 3а-генотипа и не злоупотребляющих алкоголем, СП, выявляемый при биопсии, связан большей частью с МС (гиперинсулинемией и избыточной массой тела) [34]. Такой стеатоз, как правило, не претерпевает никаких изменений в процессе противовирусной терапии, даже полностью успешной [35, 36], и напрямую коррелирует с индексом массы тела [37]. В то же время около 30 % пациентов с СП и инфицированные HCV не 3а-генотипа имеют нормальный индекс массы тела и HOMA-тест [26]. Подобные данные могут свидетельствовать о наличии иных механизмов развития СП у пациентов с гепатитом С, в частности обсуждается генетический полиморфизм некоторых генов-кандидатов, приводящих, например, к развитию гипергомоцистеинемии [37].

СП у пациентов с ХГС ассоциирован с усилением фиброгенеза [27, 34, 38, 39]. В некоторых работах продемонстрирована генотипспецифическая ассоциация между выраженностью стеатоза и фиброза, однако результаты этих исследований нельзя назвать абсолютно корректными в силу их разнородного дизайна [40–43]. ИР известна также как важный патогенетический фактор развития фиброза, однако относительная взаимосвязь между стеатозом, ИР и фиброзом не получила бесспорного признания. Недавно опубликованный метаанализ исследования 3068 пациентов, привлеченных из десяти гепатологических центров Европы (Великобритании, Италии, Испании, Франции, Германии), продемонстрировал, что стеатоз и диабет являются абсолютно независимыми предикторами развития фиброза у пациентов с 1генотипом HCV [44]. Более того, был выявлен один чрезвычайно важный феномен: если ИР у пациента с ХГС наблюдается на ранних стадиях его течения, то дополнительный анализ логистического регресса не выявляет взаимосвязи между стеатозом и степенью выраженности фиброза [16, 44]. Проведенные в последующем солидные эпидемиологические исследования показали, что СД типа 2 и/или ИР является значительным и независимым фактором развития печеночного фиброза у различных категорий пациентов, а у пациентов с ХГС приводит к достоверно более быстрому прогрессированию фиброза по сравнению с пациентами без ИР или диабета [16, 45, 46]. В то же время необходимо понимать, что прямая зависимость между ИР и степенью выраженности фиброза может быть опосредована через паренхиматозное воспаление [44, 47] (рис. 1).

Роль цитокинового баланса у пациентов с ХГС, ИР и стеатозом нуждается в детальном изучении. МС можно рассматривать как состояние организма с повышенной готовностью к воспалению, где печень становится одним из центров органопатологии под воздействием провоспалительного пула цитокинов, продуцируемых адипоцитами. Среди биологически активных соединений, возникающих в результате реализации цитокинового каскада у данной категории пациентов, центральное место занимает лептин [48, 49]. В недавно опубликованных работах показано, что лептин раньше, чем инсулин и триглицериды (при гиперинсулинемии / триглицеридемии), может стимулировать сателлитные клетки печени к повышенному синтезу ростовых факторов [50]. С другой стороны, уменьшение концентрации адипонектина в сыворотке крови может снижать защиту печеночных клеток от профиброгенных стимулов [51], а у большинства пациентов с ХГС в сочетании с СП практически всегда выявляется гипоадипонектинемия [52].

Приблизительно с 1996 г., когда была дана детальная характеристика прогностических факторов достижения устойчивого вирусологического ответа у пациентов с ХГС, стеатоз стал рассматриваться как некий неблагоприятный фон [53]. Впоследствии данное предположение было подтверждено многочисленными клиническими и экспериментальными работами [36]. Особенно ярко негативное влияние стеатоза на достижение устойчивого вирусологического ответа продемонстрировано у пациентов с HCV не 3а-генотипа и проявлениями гиперинсулинемии. В этой группе пациентов были получены данные о наличии тесной обратной корреляционной связи между частотой достижения вирусологического ответа и результатами HOMA-теста. Косвенным доказательством этого могут служить и результаты противовирусной терапии ХГС у афроамериканцев, где в популяции значительно чаще выявляются МС (гиперинсулинемия и висцеральное ожирение) и достоверно более высокие значения уровней провоспалительных цитокинов, в частности TNF-альфа [55]. Молекулярные механизмы взаимодействия между ИР и результатами противовирусной терапии ХГС альфа-интерфероном продолжают интенсивно изучаться. Пациенты, у которых не был достигнут стойкий вирусологический ответ, имеют достоверно больший внутрипеченочный уровень представления рецепторного пула супрессора цитокинового сигнала-3 (SOCS-3). SOCS-3 обладает возможностью промоции (продвижения) протеосомальной деградации IRS-1 (инсулинового рецептора субстрата-1) [56]. Супрессоры семейства SOCS являются также физиологическими ингибиторами STAT-1 (ключевого рецептора, вовлеченного в реализацию физиологического ответа на альфа-интерферон), воздействуя на реакцию Tyr-фосфорилирования [57]. Таким образом, вполне жизнеспособной может быть прямая (субсеквенальная) стимуляция HCV SOCS, изменяющая физиологический ответ на альфа-интерферон и инсулин (рис. 2).

В каком аспекте мы можем экстраполировать имеющиеся сегодня представления о молекулярных механизмах гиперинсулинемии, стеатоза и фиброгенеза у пациентов с ХГС на рутинную клиническую практику? Прежде всего, в любом случае необходима адекватная терапия имеющегося МС. Но что может быть наиболее оптимальным подходом к лечению МС: контроль за массой тела, физические нагрузки или лекарственная терапия? Однако сегодня еще не вполне понятно, почему физические упражнения должны повышать чувствительность к инсулину таких тканей-мишеней, как мышцы; должны ли наши представления о влиянии ИР как факторе, способствующем индукции и прогрессированию фиброза, существенно вмешиваться в сложившиеся принципы терапии ХГС? Результаты серийных пункционных биопсий печени показали, что снижение массы тела в процессе естественного течения ХГС может приводить к редукции уже имеющегося фиброза [58], хотя данные, приведенные в этой работе, еще предстоит подтвердить в будущих исследованиях.

В исследованиях подобного рода следует решить вопрос: будет ли снижение ИР влиять на достоверное повышение уровня достижения стойкого вирусологического ответа? Этот же вопрос, по-видимому, решался при проведении клинических исследований с использованием лекарственных препаратов, способных уменьшить ИР, — метформина или тиазолидиндионов. Одной из основных причин для использования этих препаратов у пациентов с МС и гепатитом С были экспериментальные данные, продемонстрировавшие, например, что метформин может значительно снижать жировую дистрофию печени у лептиндефицитных мышей ob/ob [59] и у людей с неалкогольным стеатогепатитом [60, 61]. Глитазоны, тем не менее, способствуют перераспределению висцеральной жировой ткани под кожу, что также может способствовать повышению чувствительности рецепторов к инсулину в самой печени, а это, в свою очередь, ведет к стимуляции синтеза адипонектина, уменьшая выработку и биологическую реализацию действия провоспалительных цитокинов [62].

Все ли из перечисленных эффектов инсулиносенситайзеров будут способствовать повышению частоты достижения вирусологического ответа при лечении гепатита С альфа-интерферонами — пока не ясно. Может оказаться, что повышение чувствительности к инсулину (уменьшение ИР) и не будет достоверно влиять на результаты противовирусной терапии ХГС альфа-интерферонами. Однако очевидно, что имеется еще одна причина (помимо уже известных ранее), индуцирующая и ускоряющая фиброгенез у пациентов с ХГС, — метаболический синдром. При этом следует учитывать, что такие меры его коррекции, как изменение образа жизни и снижение массы тела, далеко не всегда приводят к снижению уровня ИР у пациентов с ХГС. Однако практически во всех исследованиях, где данной категории пациентов была рекомендована дозированная физическая нагрузка, наблюдалось значительное и достоверное уменьшение слабости, а также выраженности астенического синдрома, являющихся основными спутниками ХГС. Это может быть косвенным отражением антагонизма в системе лептинпровоспалительных адипокинов [62].

Таким образом, очевидно, что сегодня формируется новая составляющая терапии у пациентов с ХГС и МС. Когда ее начинать проводить, как долго, какими препаратами, в какой период (предшествующий противовирусной терапии или совместно с ней) — на все эти вопросы, как представляется, будут получены ответы, и, вполне возможно, гепатологи очень скоро будут иметь в своем арсенале еще один стратегический подход к проведению противовирусного лечения ХГС.


Bibliography

1. Behn A., Uhr E. The obesity epidemic and its cardiovascular consequences // Curr. Opin. Cardiol. — 2006. — 21. — 353-60.

2. Alberti K.G., Zimmet P., Shaw J. Metabolic syndrome — a new world-wide definition. A Consensus statement from the International Diabetes Federation // Diab. Med. — 2006. — 23. — 469-80.

3. Hills S.A., Balkau B., Coppack S.W. et al. The EGIR — RISC STUDY (The European group for the study of insulin resistance: relationship between insulin sensitivity and cardiovascular disease risk): I. Methodology and objectives // Diabetologia. — 2004. — 47. — 566-70.

4. Bugianesi E., McColough A.J., Marchesini G. Insulin resistancse: a metabolic pathway to chronic liver disease // Hepatology. — 2005. — 42. — 987-1000.

5. Mattews D.R., Hosker J.P., Rudensky A.S. et al. Homeostasis model assessment: insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentration in man // Diabetologia. — 1985. — 28. — 412-19.

6. Allison M.D., Wreghitt T., Palmer C.R. et al. Evidence for a link between hepatitis C virus infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population // J. Hepatology. — 1994. — 21. — 1135-39.

7. Mason A.L., Lau J.Y.N., Hoang N. et al. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection // Hepatology. — 1999. — 29. — 328-33.

8. Gray A., Wreghitt T., Stratton I.M. et al. High prevalence of hepatitis C infection in Afro-Caribbean patients with type 2 diabetes and abnormal liver function tests // Diabet. Med. — 1995. — 12. — 244-49.

9. Knobler H., Stagnaro-Green A., Wallenstein S. et al. Higher incidence of diabetes in liver transplant recipients with hepatitis C // J. Clin. Gastroentorol. — 1998. — 26. — 30.

10. Baid S., Cosimi A.B., Farell M.L. et al. Posttranplant diabetes mellitus in liver transplant recipients: risk factors, temporal relationship with hepatitic C virus allograft hepatitis and impact on mortality // Transplantation. — 2001. — 72. — 1066-72.

11. Khalili M., Lim J.W., Bass N. et al. New onset diabetes mellitus after liver transplantation: the critical role of hepatitis C infection // Liver Transplant. — 2004. — 10. — 349-55.

12. Delgado-Borrego A., Casson D., Schoenefeld D. et al. Hepatitis C virus is independently associated with increased insulin resistance after liver transplantation. / Transplantation. — 2004. — 77. — 703-10.

13. Mehta S.H., Brancati F.L., Sulkowsky M.S. et al. Prevalence type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States // Ann. Intern. Med. — 2000. — 133. — 592-99.

14. Knobler H., Schihmanter R., Zifroni A. et al. Increased risk of type 2 diabetes in noncirrhotic patients with chronic hepatitis C virus infection // Mayo. Clin. Proc. — 2000. — 75. — 355-59.

15. Lecube A., Hernandez C., Genesca J. et al. High prevalence of glucose abnormalities in patients with hepatitis C virus infection: a multivariate analysis considering the liver injury // Diabetes Care. — 2004. — 27. — 1171-75.

16. Hui J.M., Sud A., Farell G.C. et al. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C and fibrosis progression // Gastroenterology. — 2003. — 125. — 1695-04.

17. Harrison S.A. Correlation between insulin resistance and hepatitis C viral load // Hepatology. — 2006. — 43. — 1168.

18. Sanyal A.J., Chand N., Comar K. et al. Hyperinsulinemia blocks the inhibition of hepatitis C virus (HCV) replication by interferon: a potential mechanisms for failure of interferon therapy in subjects with HCV and nonalcoholic fatty liver disease // Hepatology. — 2004. — 40. — 179A.

19. Romero-Gomez M., Del Mar Viloria M., Andrade R.J. et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients // Gastroenterology. — 2005. — 128. — 636-41.

20. Konrad T., Zeuzem S., Vicini P. et al. Evaluation of factors controlling glucose tolerance in patients with HCV infection before and after 4 months therapy with interferon-alpha // Eur. J. Clin. Invest. — 2000. — 30. — 11-21.

21. Kawaguchi T., Yoshida T., Harada M. et al. Hepatitis C virus down-regulates insulin receptor substrates 1 and 2 through up-regulation of suppressor of cytokine signalking 3 // Am. J. Patol. — 2004. — 165. — 1499-08.

22. Shintani Y., Fujie H., Miyoshi H. et al. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance // Gastroenterology. — 2004. — 126. — 840-48.

23. Aytug S., Reich D., Sapiro L.E. et al. Impaired IRS-1/PI3-kinase signaling in patients with HCV: mechanism for increased prevalence of type 2 diabetes mellitus // Hepatology. — 2003. — 38. — 1384-92.

24. Knobler H., Schatter A. TNF-a, chronic hepatitis C and diabetes: a novel triad // Q. J. Med. — 2005. — 98. — 1-6.

25. De Gottardi A., Pazienza V., Pugnale P. et al. Peroxisome proliferators-actvated receptor-alpha and-gamma mRNA levels are reduced in chronic hepatitis C with steatosis and genotype 3 infection // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2006. — 23. — 107-14.

26. Muzzi A., Rubbia-Brandt L., Leandro G. et al. Insulin resistance is associated with liver fibrosis in non-diabetic chronic hepatitis C patients // J. Hepatology. — 2005. — 42. — 39-44.

27. Rubbia-Brandt L., Quardi R., Abid K. et al. Hepatocyte steatosis is a cytopathic effect of hepatitis C virus genotype 3 // J. Hepatologyю. — 2000. — 33. — 106-15.

28. Asselah T., Rubbia-Brandt L., Marcellin P. et al. Steatosis in chronic hepatitis C: Why does it really matter? // Gut. — 2006. — 55. — 123-30.

29. Moriya K., Yotsuyanagi H., Shintani Y. et al. Hepatitis C virus core protein induced hepatic steatosis in transgenic mice // J. Gen. Virol. — 1997. — 78. — 1527-31.

30. Perlemuter G., Sabile A., Letteron P. et al. Hepatitis C virus core protein inhibits microsomal triclyceride transfer protein activity and very low density lipoprotein secretion: a model of viral-related steatosis // FASEB J. — 2002. — 130. — 1661-69.

31. Abid K., Pazienza V., De Gottardi A. et al. An in vitro model of hepatitis C virus genotype 3a-associated triglycerides accumulation // J. Hepatology. — 2005. — 42. — 744-51.

32. Mirandola S., Realdon S., Iqbal J. et al. Liver microsomal triglyceride transfer protein is involved in hepatitis C liver steatosis // Gastroenterology. — 2006. — 130. — 1661-69.

33. Su A., Pezacki J.P., Wodicka L. et al. Genomic analysis of the host response to hepatitis C virus infection // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 2002. — 99. — 15699.

34. Adinolfi L.E., Gambardella M., Andreana A. et al. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotypes and visceral obesity // Hepatology. — 2002. — 33. — 1358-64.

35. Kumar D., Farell G.C., Fung C. et al. Hepatitis C virus genotype 3 is cytopathic to hepatocytes. Genotype-specific reversal of hepatic steatosis after sustained response to antiviral therapy // Hepatology. — 2002. — 36. — 1266-72.

36. Poynard T., Ratziu V., McHutchinson J. et al. Effect of treaetment with peginterferon or interferon alpha-2b and ribavirin on steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C // Hepatology. — 2003. — 38. — 75-85.

37. Adinolfi L.E., Ingrosso D., Cesaro G. et al. Hyperhomocesteinemia and the MTHFR C677T polymorphism promote steatosis and fibrosis in chronic hepatitis C patients // Hepatology. — 2005. — 41. — 995-1003.

38. Hourigan L.F., McDonald G.A., Purdie D. et al. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis // Hepatology. — 1999. — 29. — 1215-19.

39. Fartoux L., Poujol-Robert A., Guechot J. et al. Insulin resistance in a cause of steatosis and fibrosis progression in chronic hepatitis C // Gut. — 2005. — 54. — 1003-08.

40. Rubbiа-Brandt L., Fabris P., Paganin S. et al. Steatosis affects chronic hepatitis C progression in a genotype-specific way // Gut. — 2004. — 53. — 406-12.

41. Castera L., Hezoda C., Roudot-Thoraval F. et al. Worsening of steatosis is an independent factor of fibrosis progression in untreated patients with chronic hepatitis C and paired liver biopsies // Gut. — 2003. — 52. — 288-92.

42. Westin J., Nordlinder H., lagging M. et al. Steatosis accelerates fibrosis development over time in hepatitis C virus genotype 3 infected patients // J. Hepatology. — 2002. — 37. — 837-42.

43. Patton H.M., Patel K., Behling C. et al. The impact of steatosis on disease progression and early and sustained treatment response in chronic hepatitis C patients // J. Hepatology. — 2004. — 40. — 484-90.

44. Leandro G., Magnia A., Hui J. et al. The relationship between hepatic steatosis, inflammation and fibrosis in chronic hepatitis C: a meta-analysis of individual patient data // Gastroenterology. — 2006. — 130. — 1636-42.

45. Ratziu V., Munteanu M., Сarlotte F. et al. Fibrogenic impact of high serum glucose in chronic hepatitis C // J. Hepatology. — 2003. — 39. — 1049-55.

46. Hickman I.J., Powell E.E., Prince J.B. et al. In overweight patients with chronic hepatitis C, circulating insulin is associated with hepatic fibrosis: implications for therapy // J. Hepatology. — 2003. — 39. — 1042-48.

47. Asselah T., Boyer N., Guimont M.C. et al. Liver fibrosis is not associated with steatosis but with necroinflammation in French patients with chronic hepatitis C // Gut. — 2003. — 52. — 1638-43.

48. Piche T., Gelsi E., Schneider S.M. et al. Fatigue is associated with high circulating leptin levels in chronic hepati-tis C // Gut. — 2002. — 51. — 434-39.

49. Romero-Gomez M., Sanchez-Munoz D., Cruz M. et al. Fatigue is associated with high circulating leptin levels in chronic hepatitis C // Gut. — 2003. — 52. — 915.

50. Hora C., Negro F., Rubbi-Brandt L. et al. Is connective tissue growth factor (CTGF) the missing link between steatosis, insulin resistance and fibrosis in patients with chronic hepatitis C? // J. Hepatology. — 2006. — 44. — S199.

51. Kamada Y., Tamura S., Kiso S. et al. Enhanced carbon tetrachloride-induced liver fibrosis in mice lacking adiponectin // Gastroenterology. — 2003. — 125. — 1796-07.

52. Petit J.M., Minello A., Jooste V. et al. Decreased plasma adiponectin concentrations are closely related to steatosis in hepatitis C virus — infected patients // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2005. — 90. — 2240-43.

53. Ziol M., Nhieu J.T., Roudo-Thoraval F. et al. A histopathological study of the effects of 6-month versus 12-month interferon-alpha-2b therapy in chronic hepatitis C // J. Hepatology. — 1996. — 25. — 833-841.

54. Heathcote J. Weighty issues in hepatitis C // Gut. — 2002. — 51. — 7-8.

55. Larrea E., Garcia N., Qian C. et al. Tumor necrosis factor alpha gene expression and the response to interferon in chronic hepatitis // Hepatology. — 1999. — 23. — 210-17.

56. Walsh M.J., Jonson Jr., Richardson M.M. et al. Non-response to antiviral therapy is associated with obesity and increased hepatic expression of suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS-3) in patients with chronic hepatitis C, genotype 1 // Gut. — 2006. — 55. — 529-35.

57. Gadina M., Hilton D., Jonston J.A. et al. Signalling by type I and II cytokine receptors: ten year after // Curr. Opin. Immunol. — 2001. — 13. — 363-73.

58. Hickman I.J., Clouston A.D., MacDonald G.A. et al. Effect of weight reduction on liver histology and biochemistry in patients with chronic hepatitis C // Gut. — 2002. — 51. — 89-94.

59. Lin H.Z., Yang S.Q., Chuckaree C. et al. Metformin reverse fatty liver disease in obese, leptin deficient mice // Nat. Med. — 2000. — 6. — 998-1003.

60. Uygun A., Kadayifci A., Isik A.T. et al. Metformin in the treatment of patients with non-alcoholic steatohepatitis // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2004. — 19. — 537-44.

61. Bugianesi E., Gentilcore E., Manini R. et al. A randomized controlled trial of metformin versus vitamin E or prospective diet in nonalcoholic fatty liver disease // Am. J. Gastroenterol. — 2005. — 100. — 1082-90.

62. Ishibashi M., Egashira K., Hiasa K. et al. Antiinflammatory and antiarteriosclerotic effects of pioglitazone // Hypertension. — 2002. — 40. — 687-93. 

Similar articles

Authors: И.А. Зайцев, В.В. Кобзева, Н.А. Шевлякова, Кафедра инфекционных болезней Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького
"News of medicine and pharmacy" Инфекционные болезни, гепатология (281) 2009 (тематический номер)
Date: 2010.05.24
Authors: И.А. Зайцев, В.В. Кобзева, Н.А. Шевлякова. Кафедра инфекционных болезней Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького
"News of medicine and pharmacy" 11-12(331-332) 2010
Date: 2010.08.12
Роль гендерного диморфизма в развитии и исходах хронических вирусных гепатитов
Authors: Ягмур В.Б.
ГУ «Институт гастроэнтерологии НАМН Украины», г. Днепр, Украина

"Gastroenterology" Том 51, №1, 2017
Date: 2017.05.16
Categories: Gastroenterology
Sections: Specialist manual
Authors: И.А. Анастасий, Кафедра инфекционных болезней НМУ им. А.А. Богомольца, г. Киев
"News of medicine and pharmacy" Инфекционные болезни, гепатология (281) 2009 (тематический номер)
Date: 2010.05.24

Back to issue