Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 1 (63) 2014

Back to issue

Васкулярный эндотелиальный фактор роста-1 как предиктор неблагоприятных кардиоваскулярных событий у пациентов с гипертонической болезнью III стадии. Результаты одногодичного наблюдения. Часть I

Authors: Березин A.E., Лисовая O.A. - Запорожский государственный медицинский университет

Categories: Neurology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Целью исследования явилось изучение взаимосвязи между циркулирующим уровнем васкулярного эндотелиального фактора роста-1 (VEGF-1) и частотой наступления повторных коронарных и церебральных ишемических событий у больных артериальной гипертензией (АГ) III стадии.
Материал и методы. В исследование были включены 102 пациента с гипертонической болезнью III ст. легкой и умеренной степени тяжести через 3 недели после перенесенного мозгового ишемического инсульта. Период наблюдения составил 12 месяцев с 3-месячными интервалами. Циркулирующий уровень VEGF-1 оценивался однократно в начале исследования. Клинические интервью проводились каждые 3 месяца в течение 1 года после получения образцов крови. В качестве клинических точек учитывались все кардиоваскулярные исходы.
Результаты. Анализ полученных данных показал, что медианы циркулирующих уровней VEGF-1 у больных с АГ III стадии, продемонстрировавших 1, 2, 3 случая и более повторных сердечно-сосудистых событий, составляют 373,80 пг/мл (95% ДИ 342,90–479,70 пг/мл), 539,96 пг/мл (95% ДИ 444,28–865,56 пг/мл) и 724,66 пг/мл (95% ДИ 558,72–890,66 пг/мл) соответственно, что достоверно превышает таковой у лиц, для которых новые клинически значимые кардиоваскулярные исходы документированы не были (Ме 289,28 пг/мл; 95% ДИ 279,71–345,88 пг/мл) (P = 0,001 для всех случаев). Наиболее оптимальной в отношении предсказующей ценности для будущих кардиоваскулярных событий является точка разделения VEGF-1, равная 403,57 пг/мл (площадь под кривой = 0,76; 95% ДИ 0,602–0,917; P = 0,001) при чувствительности и специфичности 78,6 и 70,0 % соответственно. При этом у обследованных лиц при уровне циркулирующего VEGF-1 более 403,57 пг/мл количество зарегистрированных кардиоваскулярных событий в течение одного года наблюдения было достоверно выше по сравнению с лицами с более низким уровнем VEGF-1 (OШ 4,11; 95% ДИ 2,66–7,28; P = 0,001).
Вывод. Циркулирующий уровень васкулярного эндотелиального фактора роста-1 является независимым предиктором возникновения кумулятивных кардиоваскулярных исходов у больных с гипертонической болезнью III стадии на протяжении 1 года после мозгового ишемического инсульта.

Метою дослідження було вивчення взаємозв’язку між циркулюючим рівнем васкулярного ендотеліального фактора росту-1 (VEGF-1) і частотою настання повторних коронарних і церебральних ішемічних подій у хворих на артеріальну гіпертензію (АГ) III стадії.
Матеріал і методи. У дослідження були включені 102 пацієнти з гіпертонічною хворобою III ст. легкого та помірного ступеня тяжкості через 3 тижні після перенесеного мозкового ішемічного інсульту. Період спостереження становив 12 місяців із 3-місячними інтервалами. Циркулюючий рівень VEGF-1 оцінювався одноразово на початку дослідження. Клінічні інтерв’ю проводилися кожні 3 місяці протягом 1 року після отримання зразків крові. Як клінічні точки враховувалися всі кардіоваскулярні події.
Результати. Аналіз отриманих даних показав, що медіани циркулюючих рівнів VEGF-1 у хворих з АГ III стадії, що продемонстрували 1, 2, 3 випадки і більше повторних серцево-судинних подій, становлять 373,80 пг/мл (95% ДІ 342,90–479,70 пг/мл), 539,96 пг/мл (95% ДІ 444,28–865,56 пг/мл) і 724,66 пг/мл (95% ДІ 558,72–890,66 пг/мл) відповідно, що вірогідно перевищує такий в осіб, для яких нові клінічно значущі кардіоваскулярні результати документовані не були (Ме 289,28 пг/мл; 95% ДІ 279,71–
345,88 пг/мл) (P = 0,001 для всіх випадків). Найбільш оптимальною щодо передбачувальної цінності для майбутніх кардіоваскулярних подій є точка поділу VEGF-1, що дорівнює 403,57 пг/мл
(площа під кривою = 0,76; 95% ДІ 0,602–0,917; P = 0,001) при чутливості і специфічності 78,6 і 70,0 % відповідно. При цьому в обстежених осіб при рівні циркулюючого VEGF-1 понад 403,57 пг/мл кількість зареєстрованих кардіоваскулярних подій протягом одного року спостереження була вірогідно вище порівняно з особами з більш низьким рівнем VEGF-1 (ВШ 4,11; 95% ДІ 2,66–7,28; P = 0,001).
Висновок. Циркулюючий рівень васкулярного ендотеліального фактора росту-1 є незалежним предиктором виникнення кумулятивних кардіоваскулярних наслідків у хворих із гіпертонічною хворобою III стадії протягом 1 року після мозкового ішемічного інсульту.

The objective of the study was to evaluate the correlation between circulating vascular endothelial growth factor-1 (VEGF-1) level and incidence of recurrent coronary and cerebral ischemic events in patients with III stage essential hypertension (EH).
Material and Methods. 102 patients with stage III mild-to-moderate essential hypertension were enrolled in the study in 3 weeks after ischemic stroke. Follow-up period was 12 months period with 3-month intervals. Circulating VEGF-1 level was determined once at baseline. Clinical interviews were performed every 3 months during 1 year after blood sampling. All cardiovascular outcomes were considered as clinical endpoints.
Results. Analysis of obtained data have been showed that medians of circulating VEGF-1 levels in patients with stage III EH, which have demonstrated 1, 2, 3 or more cases of recurrent cardiovascular events, were 373.80 pg/ml (95% CI 342.90–479.70 pg/ml),
539.96 pg/ml (95% CI 444.28–865.56 pg/ml), and 724.66 pg/ml
(95% CI 558.72–890.66 pg/ml), respectively, and they were significantly higher than that of in persons for whom the new clinically relevant cardiovascular outcomes have not been reported (Me 289.28 pg/ml; 95% CI 279.71–345.88 pg/ml)
(P = 0.001 for all cases). The cutoff point of VEGF-1 with most optimal predictive value for reccurent cardiovascular events was equal to 403.57 pg/ml (area under the curve = 0.76; 95% CI 0.602–0.917; P = 0.001), when sensitivity and specificity were 78.6 and 70.0 %, respectively. In this case, when circulating VEGF-1 level was more than 403.57 pg/ml, the number of reported cardiovascular events during one year of follow-up was significantly higher in comparison with patients with lower VEGF-1 level (OR 4.11; 95% CI 2.66–7.28; P = 0.001).
Conclusion. Circulating level of vascular endothelial growth factor-1 is an independent predictor of cumulative cardiovascular outcomes in hypertensive patients with stage III essential hypertension for 1 year after cerebral ischemic stroke.


Keywords

васкулярный эндотелиальный фактор роста-1, ишемический инсульт, гипертоническая болезнь III ст., клинические исходы, прогноз.

васкулярний ендотеліальний фактор росту-1, ішемічний інсульт, гіпертонічна хвороба III ст., клінічні наслідки, прогноз.

vascular endothelial growth factor-1, ischemic stroke, stage III essential hypertension, clinical outcomes, prognosis.

Статья опубликована на с. 61-67

Формирование мозгового ишемического инсульта сопряжено с возникновением локального и системного воспалительного ответа, в значительной мере опосредующего тяжесть глионейронального повреждения, дисфункции эндотелия, а также нарушение механических качеств покрышки атеромы и структуры липидного ядра [4, 19]. Все это играет важную роль в возникновении повторных атеротромботических событий, в том числе и в иных сосудистых бассейнах [6]. Несмотря на значительное количество исследований, демонстрирующих непосредственную взаимосвязь между содержанием некоторых провоспалительных цитокинов и кардиоваскулярным риском, у пациентов с артериальной гипертензией (АГ), перенесших мозговой ишемический инсульт, роль низкоинтенсивной провоспалительной активации в отношении модуляции отсроченных клинических событий остается противоречивой [3, 14, 29]. Предполагается, что провоспалительные цитокины способны модулировать активность эндотелиоцитов посредством индукции синтеза васкулярного эндотелиального фактора роста-1 (vascular endothelial growth factor — VEGF) [7, 18]. Последний представляет собой гетеродимер гликопротеиновой природы, синтезируемый широким спектром клеток, и является представителем суперсемейства эндотелиальных факторов роста с выраженными ангиопоэтическими качествами [7]. Свой биологический эффект VEGF реализуют посредством связывания с рецепторами тирозинкиназ на поверхности эндотелиоцитов, стимулируя клеточный рост, пролиферацию и миграцию, что в итоге способствует неоангиогенезу и изменению проницаемости сосудистой стенки [24, 27]. Установлено, что VEGF-1, являясь лигандом для альфа-5/бета-1 интегрина, может активировать миграцию моноцитов и эндотелиоцитов, потенцируя воспалительный ответ и вазодилатацию [15, 18]. При этом паракринная регуляция активности VEGF-1 посредством связывания последнего со специфическими солюбилизированными рецепторами имеет важное значение для модулирования всего процесса в целом [25]. Необходимо отметить, что в некоторых ранних исследованиях было установлено, что многие маркеры дисфункции эндотелия, включая VEGF-1, и индикаторы прововоспалительной активации не обладают предсказующей ценностью в отношении наступления неблагоприятных клинических событий в когортах лиц с исходно низким или умеренным кардиоваскулярным риском [12, 20]. Напротив, для больных очень высокого кардиоваскулярного риска подобная ассоциация установлена [21, 22]. В то же время предсказующая ценность VEGF-1 в отношении реккурентных сердечно-сосудистых событий у пациентов с АГ III стадии не установлена.

Целью исследования явилось изучение взаимосвязи между циркулирующим уровнем васкулярного эндотелиального фактора роста-1 и частотой наступления повторных коронарных и церебральных ишемических событий у больных с артериальной гипертензией III стадии.

Материал и методы исследования

В исследование было включено 102 пациента с гипертонической болезнью III ст. легкой и умеренной степени тяжести через 3 недели после перенесенного мозгового ишемического инсульта. Инициальная тяжесть мозгового инсульта верифицировалась с помощью шкалы NIHSS (National Institute of Health Stroke Scale) [16]. Тип ишемического инсульта классифицировался на основании критериев TOAST [1]. Функциональная способность пациентов оценивалась с помощью шкалы Бартел [5] и модифицированной шкалы Рэнкина [9]. Функциональные исходы были оценены при поступлении пациента в стационар и через 3 недели лечения до включения в исследования. Всем пациентам выполнялась контрастная спиральная компьютерная томография на аппарате Somatom Spirit (Siemens, Германия) по традиционной методике с использованием неионного контраста Omnipak (Amersham Health, Ирландия).

Образцы крови для последующего определения уровней VEGF-1 и высокочувствительного С-реактивного протеина (hs-СРП) отбирались в утренние часы (7.00–8.00) в охлажденные силиконовые пробирки с добавлением 2 мл 5% раствора трилона Б и центрифугировались при постоянном охлаждении со скоростью 6 тыс. оборотов в минуту в течение 15 минут. После этого плазма крови немедленно замораживалась, а затем хранилась при температуре не более –35 °С. Содержание VEGF-1 было измерено методом ELISA с использованием коммерческих лабораторных наборов производства Bioscience (США) в соответствии с инструкцией фирмы-производителя. Содержание hs-СРП было измерено с помощью нефелометрической техники на аппарате AU640 Analyzer (Olympus Diagnostic Systems Group, Япония).

Для верификации клинически значимых кардиоваскулярных событий использовался метод интервью с интервалом 1 месяц, а также ревьюирование доступной медицинской документации на протяжении 1 года наблюдения. В качестве клинических точек учитывались все кардиоваскулярные исходы, а именно: повторный инсульт или транзиторная ишемическая атака, ишемическая болезнь сердца (ИБС), внезапная смерть, сахарный диабет, сердечно-сосудистые события, включая хроническую сердечную недостаточность (СН) и потребность в госпитализации по этим причинам. Верификация впервые возникших случаев ИБС, васкулярных событий, СН, а также сахарного диабета осуществлялась с учетом действующих клинических соглашений [2, 23, 30]. Все данные о возникших кардиоваскулярных событиях представлялись как кумулятивные.

Статистическая обработка результатов

Анализ полученных данных проводился с использованием программы SPSS for Windows v. 20.0 (США). Все данные были представлены в виде среднего значения (М), 95% доверительного интервала (ДИ), медианы (Ме), а также квартилей, межквартильного интервала (МКИ) или перцентилей. В зависимости от типа распределений анализируемых показателей использовали непарный t-критерий Стьюдента или U-критерий Манна — Уитни. При проведении парных сравнений уровней показателей внутри групп применяли парный критерий Вилкоксона. Для анализа таблиц сопряженности 2 x 2 при сравнении категоризированных переменных применяли двусторонний точный критерий Фишера или Chi2-тест. Потенциальные факторы, которые могли бы ассоциироваться с наступлением кумулятивных клинических событий, были идентифицированы с помощью унивариантного анализа (ANOVA). С помощью ROC-анализа (Receiver operating characteristic) были установлены концентрации VEGF-1 с наиболее оптимальной предсказующей ценностью в отношении кумулятивной клинической точки. В последующем в мультивариантной пропорциональной модели Кокса были верифицированы предикторы кардиоваскулярных событий на протяжении 1 года наблюдения. Различия считали достоверными при значениях P < 0,05.

Результаты

Общая характеристика пациентов, принявших участие в исследовании, представлена в табл. 1.

Как видно из табл. 1, все больные (78 человек мягкой АГ и 24 человека с умеренной АГ) имели контролируемые цифры АД (менее 140/90 мм рт.ст.) при включении в исследование. Вместе с тем в 45,1 % случаев была верифицирована гиперлипидемия, 42,2 % пациентов имели приверженность к курению, а у 14,7 % больных диагноз сахарного диабета 2-го типа был установлен до госпитализации. Анализ полученных данных показал, что после подписания информированного согласия на протяжении всего периода наблюдения было зарегистрировано 57 кардиоваскулярных событий, среди которых: 4 смертельных исхода (2 фатальных инсульта и 2 фатальных инфаркта миокарда), 6 клинически значимых эпизодов аритмий (фибрилляций предсердий), 17 впервые выявленных случаев ИБС (стенокардии напряжения низких функциональных классов), 9 повторных инсультов (5 лакунарных и 2 кардиоэмболических), 10 новых случаев сахарного диабета 2-го типа, 4 впервые возникших случая хронической сердечной недостаточности и 7 повторных госпитализаций вследствие кардиоваскулярных причин. Обе когорты больных с АГ (с верифицированными кардиоваскулярными событиями при одногодичном наблюдении и без них) существенно не различались по демографическим показателям, тяжести АГ, ИМТ, локализации очага инфаркта мозга, типу мозгового инсульта, а также тяжести последнего, оцененного по шкалам NIHSS, Бартел и Рэнкина.

Анализ полученных данных показал, что медиана содержания VEGF-1 в крови пациентов с реккурентными кардиоваскулярными событиями по сравнению с лицами без таковых существенно не отличается и составляет 344,87 пг/мл (95% ДИ 245,67–493,46 пг/мл) и 352,10 пг/мл (95% ДИ 205,31–573,81 пг/мл) соответственно (P > 0,1). Для последующего анализа содержание VEGF-1 было представлено в зависимости от количества рекуррентных кардиоваскулярных событий за 1 год наблюдения (рис. 1).

С помощью ROC-анализа мы установили, что наиболее оптимальной точкой разделения (cutoff-point) циркулирующей концентрации VEGF-1 у больных с АГ III стадии является 403,57 пг/мл (AUC [area under curve] = 0,76; 95% ДИ 0,602–0,917; P = 0,001). Для указанной точки и разделения чувствительность и специфичность составили 78,6 и 70,0 % соответственно при величинах отношения правдоподобия позитивного и негативного результата равных 1,12 и 0,305 соответственно.

Мультивариантный анализ позволил выявить независимые предикторы наступления кардиоваскулярных событий при длительном наблюдении за пациентами с АГ III стадии. Оказалось, что только содержание VEGF-1 более 403,57 пг/мл (R = 0,508; P = 0,001), циркулирующий уровень высокочувствительного СРП (R = 0,498; P = 0,001), сахарный диабет 2-го типа в анамнезе (R = 0,454; P = 0,001) и мужской пол (R = 0,407; P = 0,001) сохраняют свою независимую ассоциацию с частотой кумулятивных сердечно-сосудистых событий. При этом наиболее значимым прогностическим потенциалом в этом отношении обладают элевация VEGF-1 более 403,57 пг/мл (коэффициент В = 0,002; индекс Wald = 6,515; Р = 0,011), циркулирующий уровень высокочувствительного СРП (коэффициент В = 0,392; индекс Wald = 5,784; Р = 0,016), мужской пол (коэффициент В = 0,025; индекс Wald = 1,885; Р = 0,012). В связи с этим при проведении последующего регрессионного анализа Кокса мы корригировали полученные данные в зависимости от гендерной принадлежности и уровня циркулирующего СРП. Оказалось, что корригированное отношение шансов в отношении возникновения кумулятивных кардиоваскулярных событий для пациентов с АГ III стадии при наличии элевации VEGF-1 более 403,57 пг/мл по сравнению с более низкими концентрациями последнего составляет 4,11 (95% ДИ 2,66–7,28; P = 0,001).

Обсуждение

Полученные нами данные поддерживают гипотезу о том, что VEGF-1 является независимым предиктором возникновения кардиоваскулярных исходов, включая атеротромботические, на протяжении как минимум 1 года после серьезного ишемического события. В ряде ранее проведенных исследований предикторный потенциал VEGF-1 не был установлен для пиковых концентраций последнего в когорте больных с документированным атеросклеротическим поражением магистральных артерий головы и шеи, хотя теоретические предпосылки для подобной гипотезы выглядят привлекательно [12]. В частности, установлено, что высвобождение VEGF-1 вследствие фокальной церебральной ишемии, c одной стороны, опосредует реализацию нейропротективных влияний, способствует неоангиогенезу и нейрогенезу [10, 26], а с другой — индуцирует постишемическое нейроваскулярное ремоделирование [11]. Последнее, вероятно, лежит в основе прогрессирующего нарушения пространственной периваскулярной нейроцитоархитектоники, расширения зоны пенумбры и усугубления церебральной ишемии [13, 17]. Поскольку ангиопоэтический эффект VEGF-1 носит системный характер, то можно предположить, что неоваскуляризация в области «угрожаемой» атеромы будет способствовать прогрессирующему нарушению механических качеств покрышки, формированию феномена «усталости» покрышки, дисфункции эндотелия, что в конечном итоге приводит к атеротромбозу с соответствующим васкулярному бассейну клиническим эквивалентом [28]. Таким образом, у пациентов, перенесших мозговой инсульт, немедленные эффекты VEGF-1, вероятно, носят адаптивный характер, тогда как отсроченные могут ассоциироваться с возникновением неблагоприятных клинических событий, опосредованных в частности атеротромбозом [8]. Последняя гипотеза нашла подтверждение в результатах нашего исследования. При этом необходимо отметить, что все включенные в испытание пациенты имели контролируемый уровень АД, а подавляющее большинство из них продолжали получать ИАПФ, БМКК, статины и антиагреганты уже после возникновения церебрального события. Тем не менее, несмотря на использование статинов, целевые уровня ХС ЛПНП не были достигнуты у большинства пациентов. Учитывая тот факт, что статины способны реализовывать антипролиферативный и антивоспалительный эффекты, полученные нами данные можно интерпретировать как косвенный аргумент в пользу расширения назначения статинов у пациентов с АГ непосредственно после перенесенного мозгового инсульта.

Выводы

1. Циркулирующий уровень VEGF-1 является независимым предиктором возникновения кумулятивных кардиоваскулярных исходов у больных с гипертонической болезнью III стадии на протяжении 1 года после мозгового ишемического инсульта.

2. Наиболее оптимальной в отношении предсказующей ценности для будущих кардиоваскулярных событий является точка разделения VEGF-1, равная 403,57 пг/мл при чувствительности и специфичности 78,6 и 70,0 % соответственно.

3. У пациентов с АГ III стадии при уровне циркулирующего VEGF-1 более 403,57 пг/мл количество зарегистрированных кардиоваскулярных событий в течение одного года наблюдения было достоверно выше по сравнению с лицами с более низким уровнем VEGF-1.


Bibliography

1. Adams H.P., Bendixen B.H., Kappelle L.J. et al. Classification of subtype of acute ischemic stroke: definitions for use in a multicenter clinical trial: TOAST: Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment // Stroke. — 1993. — 24. — 35–41.

2. American College of Cardiology Foundation / American Heart Association Task Force; American Stroke Association; American Association of Neuroscience Nurses; American Association of Neurological Surgeons; American College of Radiology; American Society of Neuroradiology; Congress of Neurological Surgeons; Society of Atherosclerosis Imaging and Prevention; Society for Cardiovascular Angiography and Interventions; Society of Interventional Radiology; Society of NeuroInterventional Surgery; Society for Vascular Medicine; Society for Vascular Surgery; American Academy of Neurology; Society of Cardiovascular Computed Tomography, Brott T.G., Halperin J.L., Abbara S. et al. 2011 ASA/ACCF/AHA/AANN/AANS/ACR/ASNR/CNS/SAIP/SCAI/SIR/SNIS/SVM/SVS guideline on the management of patients with extracranial carotid and vertebral artery disease: executive summary // J. Neurointerv. Surg. — 2011. — 3(2). — 100–130.

3. Arenillas J.F., Alvarez-Sabín J., Molina C.A., Chacón P. et al. C-reactive protein predicts further ischemic events in first-ever transient ischemic attack or stroke patients with intracranial large-artery occlusive disease // Stroke. — 2003. — 34(10). — 2463–2468.

4. Castillo J., Rodriguez I. Biochemical changes and inflammatory response as markers for brain ischaemia: molecular markers of diagnostic utility and prognosis in human clinical practice // Cerebrovasc Dis. — 2004. — 17(Suppl. 1). — 7–18.

5. Collin C., Wade D.T., Davies S., Horne V. The Barthel ADL Index: a reliability study // Int. Disabil. Stud. — 1988. — 10. — 61–63.

6. Di Napoli M., Elkind M.S., Godoy D.A. et al. Role of C-reactive protein in cerebrovascular disease: a critical review // Expert. Rev. Cardiovasc Ther. — 2011. — 9(12). — 1565–1584.

7. Ferrara N., Gerber H.P., LeCouter J. The biology of VEGF and its receptors // Nat. Med. — 2003. — 9. — 669–676.

8. Greenberg D.A., Jin K. From angiogenesis to neuropathology // Nature. — 2005. — 438. — 954–959.

9. Hacke W., Kaste M., Fieschi C. et al. Randomised double-blind placebo-controlled trial of thrombolytic therapy with intravenous alteplase in acute ischaemic stroke (ECASS II) // Lancet. — 1998. — 352. — 1245–1251.

10. Hayashi T., Abe K., Itoyama Y. Reduction of ischemic damage by application of vascular endothelial growth factor in rat brain after transient ischemia // J. Cereb. Blood Flow. Metab. — 1998. — 18(8). — 887–895.

11. Hermann D.M., Zechariah A. Implications of vascular endothelial growth factor for postischemic neurovascular remodeling // J. Cereb. Blood Flow. Metab. — 2009. — 29. — 1620–1643.

12. Khurana D., Mathur D., Prabhakar S. et al. Vascular endothelial growth factor and monocyte chemoattractant protein-1 levels unaltered in symptomatic atherosclerotic carotid plaque patients from north India // Front Neurol. — 2013. — 4. — 27.

13. Lo E.H. A new penumbra: transitioning from injury into repair after stroke // Nat. Med. — 2008. — 14. — 497–500.

14. Luo Y., Wang Z., Li J., Xu Y. Serum CRP concentrations and severity of ischemic stroke subtypes // Can. J. Neurol. Sci. — 2012. — 39(1). — 69–73.

15. Luque A., Carpizo D.R., Iruela-Arispe M.L. ADAMTS1/METH1 inhibits endothelial cell proliferation by direct binding and sequestration of VEGF165 // J. Biol. Chem. — 2003. — 278. — 23656–23665.

16. Lyden P.D., Lu M., Levine S. et al. A modified National Institutes of Health stroke scale for use in stroke clinical trials. Preliminary reliability and validity // Stroke. — 2001. — 32. — 1310–1317.

17. Merrill M.J., Oldfield E.H. A reassessment of vascular endothelial growth factor in central nervous system pathology // J. Neurosurg. — 2005. — 103(5). — 853–868.

18. Orecchia A., Lacal P.M., Schietroma C. et al. Vascular endothelial growth factor receptor-1 is deposited in the extracellular matrix by endothelial cells and is a ligand for the alpha 5 beta 1 integrin // J. Cell Sci. — 2003. — 116. — 3479–3489.

19. Pagano P.J., Gutterman D.D. The adventitia: The outs and ins of vascular disease // Cardiovasc Res. — 2007. — 75(4). — 636–639.

20. Ridker P.M., Hennekens C.H., Buring J.E., Rifai N. C-reactive protein and other markers of inflammation in the prediction of cardiovascular disease in women // N. Engl. J. Med. — 2000. — 342. — 836–843.

21. Ridker P.M., Paynter N.P., Rifai N. et al. C-reactive protein and parental history improve global cardiovascular risk prediction: the Reynolds Risk Score for men // Circulation. — 2008. — 118(22). — 2243–2251.

22. Ridker P.M., Rifai N., Clearfield M. et al. Measurement of C-reactive protein for the targeting of statin therapy in the primary prevention of acute coronary events // N. Engl. J. Med. — 2001. — 344. — 1959–1965.

23. Sacks D.B., Arnold M., Bakris G.L. et al. Guidelines and recommendations for laboratory analysis in the diagnosis and management of diabetes mellitus // Clin. Chem. — 2011. — 57(6). — e1–e47.

24. Shen F., Walker E.J., Jiang L., Degos V. et al. Coexpression of angiopoietin-1 with VEGF increases the structural integrity of the blood-brain barrier and reduces atrophy volume // J. Cereb. Blood Flow Metab. — 2011. — 31(12). — 2343–51.

25. Siow R.C.M., Churchman A.T. Adventitial growth factor signalling and vascular remodelling: Potential of perivascular gene transfer from the outside-in // Cardiovascular Research. — 2007. — 75(4). — 659–668.

26. Sun Y., Jin K., Xie L. et al. VEGF-induced neuroprotection, neurogenesis, and angiogenesis after focal cerebral ischemia // J. Clin. Invest. — 2003. — 111. — 1843–1851.

27. Takahashi H., Shibuya M. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions // Clin. Sci. (Lond). — 2005. — 109. — 227–241.

28. Testa U., Pannitteri G., Condorelli G.L. Vascular endothelial growth factors in cardiovascular medicine // J. Cardiovasc Med. — 2008. — 9. — 1190–1221.

29. Tuttolomondo A., Di Raimondo D., Pecoraro R. et al. Inflammation in Ischemic Stroke Subtypes // Curr. Pharm. Des. — 2012 Feb 29 [Epub ahead of print].

30. Williams S.V., Fihn S.D., Gibbons R.J.; American College of Cardiology; American Heart Association; American College of Physicians-American Society of Internal Medicine. Guidelines for the management of patients with chronic stable angina: diagnosis and risk stratification // Ann. Intern. Med. — 2001. — 135(7). — 530–547.


Back to issue