Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 7-8 (499-500) 2014

Back to issue

Доказательная база и экономическая целесообразность клинических испытаний инновационных лекарственных препаратов

Authors: НЕРОБЕЕВ В.Д., к.м.н., эксперт-консультант НВП «Амид», г. Одесса, НЕРОБЕЕВ Д.В., врач-хирург, Ильичевская бассейновая больница на водном транспорте, г. Одесса

Sections: Specialist manual

print version

Статья опубликована на с. 20-22 (Мир)

Мультицентровое рандомизированное слепое плацебо-контролируемое исследование — это современный стандарт при клинических испытаниях инновационных лекарственных препаратов и основной показатель коммерческих интересов фармацевтической индустрии в глобальном масштабе.

Современная фармакология переживает этап отсутствия великих открытий и грандиозных успехов, новаторских разработок оригинальных лекарственных молекул и появления принципиально новых медико-биологических закономерностей, достойных увековечивания, и движется по пути усовершенствования уже существующих классов и отдельных препаратов, повышения профиля безопасности, оптимизации технологии производства. Конечными точками этого процесса является создание лекарственного средства, имеющего преимущества в отношении эффективности и безопасности по сравнению с препаратами-предшественниками и аналогами (Викторов А.П., 2010).

В пределах доступной информации довольно сложно назвать точную стоимость разработки инновационного лекарственного препарата. Ведь далеко не все фармацевтические компании открыто публикуют эти сведения. Однако по оценке Управления по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами США (Food and Drug Administration — FDA) в течение последнего десятилетия общая стоимость разработки нового лекарственного препарата колебалась от 0,7 до 2 млрд дол. США (www.fda.gov; www.cdc.gov, 2013). Такие высокие финансовые затраты заставляют фармацевтические компании постоянно искать новые пути удешевления и повышения эффективности своих исследовательских работ.

Цена любого продукта — это всегда сложный, насыщенный и многообразный комплекс, состоящий из множества различных цен поменьше.

Хитросплетение статей расходов и подразделов — стоимости оснащения/оборудования и его сервиса, труда персонала, ингредиентов и вспомогательных веществ, доставки, хранения и логистики и еще бесконечное количество других слагаемых (каждое из которых имеет свою стоимость и цену) — все это должно быть заложено в цену продаваемого продукта, иначе не на что будет выпускать следующие его серии. То есть для поддержания цикла внутреннего обновления процесса производства (вкупе с соответствующим распределением/распространением продукции — ее донесением до потребителя) всегда и везде требуется денежная подпитка, на которую, как правило, и расходуется значительная доля прибыли от продаж.

Итак, бесценный вопрос цены интересует, главным образом, в двух ракурсах — регулирования (соответственно, экономической доступности для населения), с одной стороны, и бизнес-рентабельности для операторов фармацевтического рынка (обеспечивающей непрерывность товаропроизводящей цепочки и тем самым физическую доступность лекарственных средств) — с другой стороны. Возможно, где-то на стыке двух этих векторов и следует искать золотое сечение «идеальной модели фармбизнеса». При этом никак нельзя сбрасывать со счетов третий, не менее значимый вектор (а может, и наиболее важный, поскольку делает систему отраслевых координат уже трехмерной, а показатель четко указывает будущую перспективу), а именно аксиоматичную истину, что денежные средства, вырученные для поступательного движения сложного и более чем дорогостоящего механизма исследований и разработки (research and development — R&D), поставляющего в распоряжение пациентов и специалистов новые лекарственные препараты и фактически олицетворяющего собой инновационный процесс фармации и медицины в целом.

Традиционный процесс разработки нового лекарственного средства идет поэтапно. Вначале исследователи конструируют молекулу, которая потенциально может стать лекарством от того или иного заболевания. Затем синтезируют ее в лаборатории и проводят скрининг, то есть определяют, действительно ли эта молекула вступает во взаимодействие с белком, отвечающим за развитие болезни. Если молекула, например, блокирует какие-либо функции вирусного белка, то гипотетически может стать лекарством. В ходе скрининга приходится анализировать взаимодействие множества пар молекул потенциальных лекарств и белков-мишеней.

Такие исследования очень дорогие и определяют показатели финансовых затрат, поскольку для них необходимо большое количество очищенных белков и синтезированных молекул. К тому же только незначительная часть созданных активных веществ (в среднем около 1 %) успешно проходит этап скрининга. Если это все-таки происходит, то есть налицо взаимодействие белка с молекулой, приступают к исследованиям ее лечебных свойств in vitro (в пробирке), а затем — in vivo (в живом организме). Только в случае успеха переходят к клиническим испытаниям с участием добровольцев.

Этот традиционный подход требует вложения огромных материальных и человеческих ресурсов, и фармацевтические компании пытаются максимально автоматизировать его. Уже много лет используются компьютерные технологии для обработки результатов экспериментов. Однако последние достижения в сфере информационных технологий позволяют шагнуть значительно дальше. Благодаря созданию компьютерных моделей, которые повторяют свойства реальных объектов, но существуют только в виртуальной среде, именно такая модель становится объектом проведения экспериментов. И дизайн молекул, и их взаимодействие осуществляют с помощью электронной техники. Молекулярное моделирование с технологией высокоскоростного скрининга позволяет воссоздать взаимодействие малых молекул с белками.

Виртуальный скрининг, используемый в настоящее время уже достаточно широко, действительно может значительно снизить риск неудачи и сократить затраты фармкомпаний. Однако, несмотря на то что компьютеры способны обрабатывать десятки тысяч молекул в сутки, поиск новых лекарственных препаратов представляет собой вычислительную задачу огромного объема. По некоторым подсчетам, для оценки возможности малых молекул связываться с известными белками-мишенями сети из миллиона компьютеров, работающих круглосуточно, понадобилось бы около 3 млн лет. А количество белков, пригодных для виртуального скрининга, продолжает расти.

Один из вариантов решения финансовой проблемы — привлечение к виртуальному скринингу добровольцев.

Именно по этому пути пошли создатели некоммерческого проекта Find-a-Drug («Найди лекарство»). Стать его участником, а значит, оказать существенную помощь в поиске новых эффективных препаратов, может каждый владелец компьютера. Для этого необходимо зарегистрироваться на сайте www.find-a-drug.org, скачать и установить специальную программу, работа которой полностью автоматизирована. В те моменты, когда процессор не занят выполнением никаких задач, программа запускается и работает самостоятельно. Программа загружает новые задания, выполняет их и отправляет результаты, соединяясь с сервисами проекта, когда компьютер просто подключен к Интернету.

Преимущества некоммерческих проектов виртуального скрининга, подобных Find-a-drug, очевидны. Они позволяют значительно уменьшить финансовые затраты фармкомпаний и дают шанс ускорить разработку новых лекарственных препаратов для лечения таких серьезных заболеваний, как рак, ВИЧ, малярия и прочие. Так, уже сегодня на компьютерах 60 тыс. волонтеров, которые установили себе программу в рамках Find-a-drug, обрабатывается более 5 млн молекул в сутки. За время существования проекта проведен анализ около 70 млрд потенциальных лекарств и обработано более 300 белков-мишеней.

Полученные данные поступают партнерам программы, среди которых известные научные центры — Оксфордский университет, Рокфеллеровский центр (Нью-Йорк, США), университет Пенсильвании (Филадельфия, США) и другие. Именно на них возложена ответственность за обработку результатов и разработку новых лекарственных препаратов.

По мере совершенствования, компьютерные технологии все глубже проникают в фармацевтику и медицину. Со временем все лабораторные исследования новых инновационных препаратов перейдут в виртуальное пространство. Первые шаги для этого делаются уже сегодня. Так, например, Американская диабетологическая ассоциация (American Diabetes Assotiation) совместно с фармкомпанией Enteles создала виртуальную мышь, больную сахарным диабетом первого типа. На этой модели можно изучать воздействие инновационных лекарственных средств, что избавит фармацевтические и биотехнологические компании от необходимости использовать подопытных животных в своих экспериментальных исследованиях.

Многие общественные организации и коммерческие компании разрабатывают модели разнообразных органов и клеток организма. Например, международная организация Physiome Project планирует создать программное обеспечение для понимания функций клеток и органов человеческого организма. Компания Living Human Project работает над моделью опорно-двигательного аппарата для компьютерного моделирования биологических экспериментов. Тормозит процесс нехватка знаний об этиологии и патогенезе многих новых болезней цивилизации, их развитии на молекулярном уровне, а также реакции на них человеческого организма с учетом его фенотипа и генетических особенностей. Прогресс в разработке новых лекарств, который сегодня ожидают не только фармацевтические компании, но и пациенты, в ближайшем будущем будет полностью зависеть от успехов фундаментальной химии, биологии и медицины.

Эксперты прогнозируют, что уже к 2020 году виртуальные клетки, органы и подопытные животные будут широко использовать в исследованиях, проводимых фармацевтическими компаниями. Все проекты по их созданию имеют значительный коммерческий потенциал.

Эффект плацебов научных исследованиях

Под термином «плацебо» (лат. рlacere — нравиться, цениться) определяют физиологически инертное вещество, используемое в качестве лекарственного средства, положительный эффект которого связан с подсознательным психологическим ожиданием пациента. В медицинский лексикон термин «плацебо» вошел в ХVIII веке и стал означать фальшивое лекарство. Эффект плацебо действует на тонкой грани психологического и физического, используя естественные резервы организма и мощную силу убеждений.

История медицинского лечения до настоящего времени является преимущественно историей эффекта плацебо. Более 4 тыс. лекарств, которые с успехом применялись в древности, современной наукой рассматриваются как не имеющие фармакологического воздействия (Harington A., 1999; Scott D.J., Stohler C.S. et al., 2008; Wager T.D., Rilling J., Smith E. et al., 2004; Giordano J., Boswell M.V., 2005; Lichtenberg P., Heresco-Levy V., Nitzan V., 2005).

Официально термин «эффект плацебо» был введен в 1955 г. Генри Бичером (Beecher H.K., 1955, Гарвардский университет, США). Проведенные под его руководством исследования с участием более 1 тыс. человек показали, что около 35 % больных испытывали значительное облегчение, получая при различных заболеваниях таблетки и инъекции, не содержащие активных компонентов. H.K. Beecher (1955) впервые сформулировал знаменитый принцип плацебо-контроля: чтобы исключить эффект самовнушения, при исследовании каждого нового лекарственного препарата часть участников должна получать под его видом плацебо. С тех пор феномен плацебо активно изучается во всем мире, а проведение двойных слепых плацебо-контролируемых исследований становится стандартом доказательной медицины.

В качестве плацебо может быть представлено как индифферентное в фармакологическом плане вещество, так и лечебная процедура, хирургическое вмешательство или даже словесное воздействие. Все, что мобилизует ожидания пациента и способствует формированию веры в излечение, может действовать как плацебо.

Воздействие плацебо всегда связано с ожиданием эффекта от его применения. Как известно, любое лечение наиболее действенно при соблюдении четырех основных условий: уверенности доктора в положительном эффекте назначаемой им терапии; убежденности пациента в том, что назначаемое лечение ему поможет; наличие хорошего контакта и сотрудничества между доктором и пациентом; наличие непосредственного физиологического эффекта лечения. Все перечисленные факторы очень важны и при использовании плацебо. Проведенные исследования свидетельствуют, что консультация оказывает значительное влияние на выздоровление пациента и в некоторых случаях ее эффективность может быть решающей (Лапин М.П., 2000; Giordano J., Bos-well M.V., 2005; Benedetti E. et al., 2005; Scott D.J., Stohler C.S. et al., 2008).

Конкретные проявления эффекта плацебо зависят от социальных и личностных особенностей человека, его состояния здоровья и ожиданий. Эффект плацебо срабатывает у каждого человека, но с разной силой. К выраженной реакции на плацебо наиболее склонны тревожные, эмоционально лабильные пациенты, отличающиеся высоким уровнем согласия, готовностью сотрудничать с медицинскими работниками, а также люди с заниженной самооценкой, склонные верить в чудеса. Лучше всего плацебо действует на больных, страдающих легкими психосоматическими расстройствами, например бессонницей или слабовыраженной депрессией. В целом существует такая закономерность: чем большую роль в механизме той или иной болезни играет нервная система, тем значительнее может быть эффект плацебо. Наиболее выраженный эффект плацебо наблюдается при инъекционном пути введения лекарственного препарата. На его эффект также может влиять размер, вкус и даже цвет таблеток (Cattano A.D. et al., 1970).

Действие плацебо на организм человека реализуется не только за счет психологических механизмов. Физиологические аспекты эффекта плацебо остаются недостаточно изученными. Тем не менее известно, что в его реализации задействованы дофаминергическая и опиоидная системы организма (Scott D.J., Stohler C.S. et al., 2008). Имеются данные, что плацебо активизирует функцию коры головного мозга, что, в свою очередь, способствует стимуляции эндокринной системы и выработке гормонов коры надпочечников, обладающих выраженным антистрессорным и противовоспалительным действием. В значительной мере изучено болеутоляющее действие плацебо. Исследования показали, что при имитации приема обезболивающего лекарственного препарата плацебо становится сигналом к активации синтеза эндорфинов (Лапин И.П., 2000).

Ноцебо (от лат. nocebo — поврежу) — средство, не скрывающее реального фармакологического воздействия, но вызывающее отрицательную реакцию у больного. Если пациент знает о возможном негативном действии препарата, прием последнего может не только оказаться неэффективным, но и вызвать значительные нежелательные последствия (Giordano J., Boswell M.V., 2005).

Эффект ноцебо имеет большое значение для клинической практики.

Лекарственные препараты также могут выступать в роли ноцебо. Пациенты иногда сообщают о неожиданных и нехарактерных для данного лекарства побочных эффектах, которые не могут быть обусловлены воздействием препарата. Так, при идентичном составе двух лекарственных средств замена одного препарата на другой может спровоцировать такие симптомы, как головокружение, сухость во рту, слабость, беспокойство, тахикардия и другие. Этому могут способствовать переживания пациента, связанные с заменой препарата (Scott D.J., Stohler C.S. et al., 2008).

Известно, что опасения пациента могут оказать более выраженное влияние на эффективность терапии, чем надежда на излечение. В общении с пациентами доктору важно выбирать слова и термины, чтобы не ухудшить их состояние. Эффект ноцебо также значительно усиливается, когда окружающие подтверждают опасения больного, в этом случае срабатывают законы психологии группы. Известны случаи, когда симптомы без определенной причины распространялись среди групп людей. Это явление известно как массовое психогенное заболевание.

Эффект ноцебо важно учитывать и при хирургическом лечении. Так, известный хирург, профессор Дж. Финни (Finney J., 2011), официально заявил, что не стал бы оперировать пациента, который всерьез опасается умереть во время плановой операции. Существуют доказательства того, что больные, находясь под анестезией, могут слышать, что говорят о них хирурги. Когда эти комментарии негативны и выражают сомнение в выздоровлении, пациенты испытывают тревогу, которая может отразиться на результатах лечения. В то же время для некоторых больных сам факт проведения хирургической операции — мощный стимул к выздоровлению.

С эффектом плацебо непосредственно связан следующий феномен: лучшие результаты всегда демонстрируют новые лекарственные препараты — с их появлением на фармацевтическом рынке связывают много надежд, и проявляется значительный коммерческий интерес. Когда со временем популярность нового препарата начинает уменьшаться, соответственно снижается и его эффективность. Если будет подтвержден факт, что реальная эффективность инновационного средства ниже ожидаемой, то его положительное действие снижается еще в большей мере. При этом сам по себе лекарственный препарат не изменился.

Распространенность эффекта плацебо в клинической практике весьма значительна, и на его долю может приходиться до 60 % эффекта любого медикаментозного средства (Лапин И.П., 2000).

По данным многих исследований, этот показатель практически никогда не составляет менее 30 %. К эффекту плацебо чувствительны около 35 % пациентов с органическими заболеваниями и 40 % больных с функциональными расстройствами. Но среди больных, которым к моменту назначения лекарственного препарата не был установлен точный диагноз, эффект плацебо достигал 80 % (Cattano A.D. et al., 1970; Лапин И.П., 2000; Wager T.D., Rilling J., Smith E. et al., 2004; Giordano J., Boswell M.V., 2005; Benedit-ti E. et al., 2005).

Плацебо широко применяется как контрольный препарат в клинических испытаниях новых лекарственных средств. В этом случае двойной слепой метод, когда не только больной, но и лечащий врач не знают, получает тот или иной пациент испытуемый препарат или плацебо, позволяет достичь максимально возможной объективности. Однако и в данной ситуации возникают определенные сложности при оценке результатов.

По данным многих исследователей, на эффективность терапии может влиять множество факторов: те или иные ожидания успеха при проведении вмешательства (Uhlenhuth E.H. et al., 1959; Roberts A.H. et al., 1993); поведение медицинских специалистов и их отношение к данным лекарственным средствам; те или иные убеждения пациентов и поставщиков лекарственных средств; приоритеты, касающиеся диеты и здоровья (Moerman D.E., 2000). Влияние перечисленных факторов может полностью нивелировать фармакологический эффект, что было показано на примере ингибиторов обратного захвата серотонина (Khan A., Khan S., 2003).

Ключевую роль играют ожидания пациентов. Доказано, что более положительный настрой участников исследования при проведении вмешательства по сравнению с таковым пациентов, которые не вошли в клиническое испытание, может обусловить ложно завышенную оценку эффективности терапии (Dahan R. et al., 1986). Применение плацебо не всегда возможно, в частности в случае, когда больных недопустимо лишать эффективного лечения.

На практике результат действия плацебо может проявляться в том, что один препарат, назначенный разными медицинскими специалистами, может приводить к разным результатам и что лекарство способно благоприятно воздействовать на заболевания, не являющиеся прямым показанием к его назначению. Эффект одного и того же препарата у одного человека может проявляться по-разному на разных этапах терапии.

Современные требования к проведению клинических испытаний включают обязательное соблюдение этических норм, к которым, помимо решения этического комитета о проведении испытания, также относится информированное согласие больного. Сегодня плацебо обычно применяют только в клинических испытаниях I и II фазы. В исследованиях III фазы новый препарат сравнивают уже не с плацебо, а со стандартно применяемыми подходами к лечению.

Доктрина информированного согласия (doctrine of informed consent) обязывает медицинских специалистов предоставлять пациентам максимально полную информацию о предложенной терапии, а также об альтернативах, потенциальных рисках и ожидаемых выгодах каждого лекарственного препарата, терапевтического подхода или медицинского устройства. При этом возникает вопрос: назначая препарат с off label статусом (препарат вне одобренных показаний), соблюдает ли медицинский специалист данную доктрину и предоставляет ли таким образом пациенту наиполнейшую информацию о препарате, его эффективности и безопасности?

Различные государства принимают разные стандарты для того, чтобы определить, является ли та или иная медицинская информация существенной или нет.

Именно поэтому некоторыми сообществами медицинских специалистов совместно с представителями фармацевтической индустрии принимаются критерии, в соответствии с которыми могут применяться препараты вне утвержденных показаний. Так, Ассоциация компаний — производителей инновационных препаратов Германии (German Association of Research — based Pharmaceutical Companies) выработала подобные критерии, среди которых наличие у пациента тяжелого (угрожающего жизни или на длительное время серьезно ухудшающего здоровье) заболевания; отсутствие иных специфических средств терапии; наличие четких научных доказательств эффективности off label применения такого препарата по данному показанию (www.vfa.de).

В Великобритании назначение препаратов off label регламентировано принятым в сентябре 2008 года Руководством по надлежащей практике назначения лекарственных препаратов (Good practice in prescribing medicines) и одобренным в 2006 г. Руководством по надлежащей медицинской практике (www.gmc-uk.org). Подобные руководства других стран, в том числе и Украины, никак, к сожалению, не регламентируют эту сторону практической деятельности медицинских специалистов.

В США медицинские специалисты не обязаны во время процедуры информированного согласия (informed consent) сообщать пациентам о том, что назначаемый к применению препарат находится вне одобренных показаний (www.fda.gov; www.mtdicalnewstoday.com).

Как уже отмечалось, off-label статус препарата несет определенную информацию о возможных рисках и выгодах его применения, или, если быть более точным, говорит о том, насколько выражена осведомленность о данном лекарственном препарате. Ведь статус препарата указывает на то, был ли он объектом адекватного и досконального изучения, и на то, принял ли регуляторный орган страны к рассмотрению результаты этих исследований.

Поскольку назначение лекарственных препаратов вне одобренных показаний часто расценивается как state-of-the-art (англ. — новейший, передовой; находящийся на уровне современного развития), одним из первоочередных вопросов в странах со страховой медициной является такой: покроют ли страховые компании расходы на лечение препаратами по показаниям, которые не указаны в инструкции по медицинскому применению? Зачастую страховые компании отказываются оплачивать такое лечение, ссылаясь на то, что, будучи официально не одобренным, оно является «экспериментальным» и поэтому его стоимость в случае наличия единого типового полиса не покрывается.

Государственные страховые программы США — Medicare и Medicaid — не исключают возможности использования лекарственных препаратов вне одобренных показаний. Это, например, касается противораковых и биологических препаратов (www.cms.hhs.gov; Limits on Medicars ability to Control Risine Spending on Cancer Drags, 2009).

В США существует нежелание судов расширить требование предоставлять пациенту информацию о статусе лекарственного средства во время информированного согласия. Это исходит, по мнению некоторых экспертов, из того, что суды часто сталкиваются со случаями мошенничества, когда истцы, рассчитывая получить возмещение ущерба, предъявляют иски медицинским специалистам за неполное предоставление информации, в случае если другие попытки удовлетворения материальных притязаний потерпели неудачу. Это также может отражать признание того факта, что по некоторым причинам медицинские специалисты просто зачастую забывают получать информированное согласие пациента и редко объясняют, почему рекомендуют какой-либо конкретный препарат, не упоминают об альтернативах или не предоставляют информацию о рисках и преимуществах (www.emedicinehealth.com; www.fda.gov).

На протяжении своей истории фармацевтическая индустрия пережила последовательный ряд «инновационных волн», которые в настоящее время ставят ее в ряд самых передовых отраслей научно-технологической мысли по глубине научного базиса и интеллектуальной составляющей. Следует отметить ощутимое смещение научного вектора фармацевтической промышленности с химии и фармакологии в сторону наук о жизни (биология, медицина, антропология и т.д.). Предложен и утвержден эталон стандартов для оценки эффективности, безопасности и рентабельности лекарственных препаратов — стержневых принципов фундаментальной доказательности, основанной на статистической достоверности метаанализа.

Новый, XXI век персонализированной медицины и фармакогеномики — это система, которая очень плотно охватывает всю деятельность фармацевтического сектора, играет в ней ключевую роль, будучи интегральным звеном современной системы допуска лекарственных препаратов на потребительский рынок и лекарственного оборота в целом. Разработана и воплощена в жизнь четырехфазная система клинических испытаний лекарственных препаратов (Мальцев В.И. и соавт., 2002).

Клиническое исследование с участием человека в качестве испытуемого проводится для подтверждения клинических, фармакологических и/или других фармакодинамических эффектов исследуемого лекарства, и/или для выявления всех побочных реакций, возникающих вследствие его применения, и/или для изучения его всасывания и распределения, биотрансформации и выведения в целях установления его безопасности и эффективности.

Проведению I фазы клинических испытаний предшествует доклинический этап фундаментальных исследований и предварительных изысканий с использованием животных и других моделей. Определяются многие стартовые параметры, проводятся токсикологические, тератогенные и ряд других видов наблюдений, целостно рассматривается возможность участия человека в качестве испытуемого.

В соответствии с Международной классификацией различают следующие фазы клинических испытаний:

фаза 1 — это первые испытания нового лекарства на людях (обычно с участием 20–80 здоровых добровольцев), при их проведении исследователи стараются установить диапазон доз, в пределах которого препарат достаточно хорошо переносится при однократном и повторном применении. Как правило, фармакокинетические исследования, независимо от того, на каком этапе клинической разработки препарата они проводятся, относят к I фазе клинических испытаний.

фаза 2 — это первый опыт применения лекарственного препарата у пациентов с заболеванием, для лечения которого предполагают его использовать. Предварительные ранние клинические испытания во II фазе часто называют пилотными, так как полученные результаты обеспечивают оптимальное планирование более дорогостоящих и обширных исследований. Главной целью II фазы является доказательство клинической эффективности лекарства у определенной (целевой) группы пациентов. Дополнительной задачей является определение терапевтической дозы лекарственного препарата. Иногда II фаза подразделяется на IIa и IIb.

фаза 3 — это тщательно контролируемые исследования, спланированные для определения безопасности и эффективности лекарства в условиях, приближенных к тем, в которых оно будет использовано при наличии разрешения для медицинского применения. III фаза иногда подразделяется на IIIa и IIIb. Исследования IIIa фазы проводят до подачи заявки на регистрацию в регуляторные органы. Исследования, относящиеся к IIIb, — после подачи заявки на регистрацию, но перед получением лицензии (регистрации) на лекарственный препарат и его запуском в серийное производство.

фаза 4 — исследование проводится после регистрации (выдачи разрешения на маркетинг) лекарственного препарата. Этот этап часто называют постмаркетинговыми исследованиями. Данная фаза включает исследования, проводимые в целях получения более подробной информации о безопасности и эффективности препарата. IV фаза может быть использована для оценки данных по усовершенствованию схем дозирования и различных сроков применения; взаимодействия препарата с пищей и другими лекарствами; для сравнительного анализа со стандартными курсами лечения; применения лекарственного препарата у пациентов разных возрастных групп и категорий; влияния отдаленных эффектов применения препарата на выживаемость (снижение или повышение смертности); результатов длительного применения лекарственного препарата у пациентов различных групп.

В настоящее время вследствие предпринимаемых регуляторных шагов, значительных финансовых расходов на обслуживание ранних стадий жизненного цикла кандидатов в лекарственные препараты, жесткого отсева в ходе клинических испытаний из многотысячного шлейфа проектов, продвигающихся в алгоритме R&D на ранних стадиях, лишь мизерному количеству новых активных фармацевтических ингредиентов (АФИ) удается получить заветный допуск на фармацевтический рынок и закрепиться на нем, комфортно расположившись на собственной пищевой полочке всеми своими лекарственными формами.

В то же время легально полученное право на ответственное воспроизводство новой, блестяще созданной оригинатором и доказательно себя зарекомендовавшей молекулы — что как не факт получения пациентами во всем мире качественных и доступных по цене генерических копий лекарственных препаратов и удовлетворение приоритетных нужд здравоохранения?

В приоритетах новой инновационной волны отчетливо видны прорывы в области биотехнологий и расшифровки генома, открытие метода моноклональных антител, создание физиологически приемлемых белков для диагностики и лечения самого широкого спектра заболеваний. В то же время по некоторым нозологиям сохраняется патовое, тревожное положение: до сих пор отсутствует четкое понимание фундаментальных механизмов их патогенеза, что делает до настоящего времени невозможным определение конкретных целей/мишеней для разработки соответствующих лекарственных препаратов.

Как известно, длительность и стоимость выведения на фармацевтический рынок нового инновационного лекарственного препарата значительно увеличились (Di Masi J.A. et al., 2004; Goozner M., 2004; Aspden P. ed., 2004). В среднем (от разработки до разрешения на маркетинг) на создание нового активного фармацевтического ингредиента (АФИ) требуется 10–15 лет, и обходится это в 1 млрд долларов США. Немалую долю этих средств составляют «поощрительные» расходы на все остальные (в том числе сомнительные) проекты, осуществляемые в одно время с выведением на рынок нового инновационного продукта с реальными шансами на успех. Возможно, эти расходы можно было бы существенно сократить, ограничив средние временные затраты с 12–15 до 8–9 лет.

Как правило, для крупных фармацевтических компаний-инноваторов затраты на R&D являются второй по величине статьей расходов после затрат на маркетинг. Складывается парадоксальная ситуация: растут общие финансовые расходы на R&D, активно ширится мировой процесс поглощений и слияний одних фармацевтических и биотехнологических компаний с другими, а количество полученных инноваций идет на спад.

Фармацевтические компании, представители так называемой Большой Фармы (Big Pharma), всегда вынуждены принимать решение о том, какое количество финансовых средств из имеющегося бюджета необходимо вложить в разработку инновационных лекарственных препаратов, а какое — в продвижение уже существующих. Таким образом, это влияет на коэффициент разрабатываемых инновационных лекарств, а также на финансирование государством биомедицинских исследований. Акцент активности компании на инновационной деятельности по сравнению с маркетинговой зависит от того, как эти действия влияют на краткосрочную рентабельность (short-term-profitability) и долгосрочную рыночную стоимость (long-term-value) этой компании.

Известно, что стоимость разработки инновационных препаратов очень высока, поскольку это длительный процесс, к тому же связанный с высоким риском и приводящий к получению небольшого количества действительно перспективных продуктов (Sewing A. et al., 2008). Именно поэтому компании экстенсивно инвестируют в то, чтобы повысить свою прибыль от продажи уже существующих в продуктовом портфеле лекарственных средств, расходуя бюджет на их промоцию среди медицинских специалистов и потребителей, пациентов (Gagnon M.A., Lexchin J., 2008; Donohue J.M., Cevasco M., Rosental M.B., 2007; Bebchuk L.A., Friod J.M., 2006).

Уровень и соотношение цен должны стимулировать увеличение производства, повышение качества продукции, расширение ассортимента, формирование рациональной структуры потребления, а также позитивно влиять на уровень жизни людей. Для обоснованной рыночной системы цен на лекарства необходим комплексный системный подход, учитывающий всю многогранную совокупность ценообразующих факторов, который позволит отобразить в ценах проблемы развития фармации, сбалансировать спрос и предложение, повысить качество медикаментозного обеспечения населения страны.

Крупнейшие фармацевтические компании продолжат свое доминирование, поскольку только они располагают необходимыми финансовыми ресурсами для исследования и разработки инновационных лекарств и реализации все более и более сложных регуляторных процессов.

Однако среди организаций, предоставляющих услуги в сфере здравоохранения (health-care providers), началось осознание того, что в самой краткосрочной перспективе поставленные перед здравоохранением цели могут быть достигнуты путем оптимизации использования существующих лекарственных препаратов, вместо того чтобы тратить большие денежные суммы на лечение новыми, не до конца изученными лекарственными средствами.


Similar articles

Authors: Косарев В.В., Бабанов С.А. ГОУ ВПО «Самарский государственный медицинский университет», Россия
"Emergency medicine" 1-2(32-33) 2011
Date: 2011.04.07
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency
Authors: В.В. Косарев, д.м.н., профессор, заведующий кафедрой, С.А. Бабанов, д.м.н., доцент, Кафедра профессиональных болезней и клинической фармакологии Самарского государственного медицинского университета, Россия
"News of medicine and pharmacy" 20 (346) 2010
Date: 2010.12.29

Back to issue