Газета «Новости медицины и фармации» 18(225) 2007

Современные эпидемиологические исследования четко установили рост заболеваемости меланомой кожи (МК) в разных странах, в том числе и в Украине, что позволяет расценивать этот факт как общую тенденцию в мире [8]. Одним из основных пусковых механизмов, лежащих в основе данного заболевания, считается произошедшее за последнее время увеличение по различным причинам суммарного времени воздействия ультрафиолетовой части спектра естественного солнечного света на кожу человека, не всегда генетически к этому подготовленную. Избыточная инсоляция не только приводит к повреждению кератино- и меланоцитов, но и вызывает специфическую иммуносупрессию, связанную с нарушением функции естественных клеток-киллеров, что сопровождается повышенным риском развития неходжкинских лимфом и опухолей кожи, включая меланому [4]. Среди других факторов риска развития меланомы в настоящее время выделяют: фототип кожи I–II (склонность к солнечным ожогам кожи, рыжие волосы, голубые глаза, светлая кожа); общее число доброкачественных меланоцитарных невусов на коже индивидуума; присутствие лентиго и веснушек; наличие трех и более атипичных меланоцитарных невусов; три и более эпизода тяжелых солнечных ожогов кожи в течение жизни, а также семейное накопление случаев меланомы у близких родственников [3].

Следует отметить, что среди всех злокачественных опухолей кожи меланома занимает особое место. Так, структурно составляя не более 10 % от всех форм рака кожи, она является причиной 80 % смертей, приходящихся на группу злокачественных опухолей кожи. Причина этого феномена состоит в том, что в отличие от базальноклеточного и плоскоклеточного рака кожи меланома в значительно большей степени представляет собой модель злокачественной опухоли, для которой характерны не только местный рецидив или появление регионарных лимфогенных метастазов, но и в значительно большей степени — развитие отдаленных метастазов в различных тканях и внутренних органах [2].

Традиционно меланома кожи считается злокачественной опухолью с вариабельным и зачастую непредсказуемым клиническим течением. В то же время локальная МК не является болезнью с однозначно плохим прогнозом. Стойкое излечение после хирургического иссечения первичного очага опухоли на ранних стадиях развития может быть достигнуто у 80–90 % больных. С другой стороны, стандартная операция по удалению локальной инвазивной меланомы кожи далеко не всегда гарантирует больному возможность длительного безрецидивного выживания, под которым понимается отсутствие не только местного рецидива, но также и отдаленных метастазов. Такое различие в клиническом течении локальной меланомы кожи объясняется рядом свойств этой опухоли, установленных впервые более 30 лет назад.

Научный прогресс в понимании биологических свойств МК человека был достигнут в конце 60-х годов XX века и связан с именами двух американских ученых-патологов Кларка и Бреслоу. В 1967 г. Кларк внедрил в рутинную практику микроскопической диагностики меланомы кожи определение уровня инвазии опухоли в нижележащие слои дермы [5]. Впервые была предложена методика микростадирования локальной меланомы кожи, которая хорошо коррелировала с возможным прогнозом болезни и основывалась на анатомическом строении кожи.

В целом клинико-гистологическая классификация меланомы кожи по четырем основным типам является достаточно информативной при определении предварительного прогноза. Вместе с тем точный прогноз заболевания возможен только после проведения гистологического исследования пораженного материала. Во всем мире для этой цели используется объединенная система стадирования меланомы кожи TNM/UICC/AJCC, разработанная совместно Американским объединенным комитетом по раку (AJCC) и Комитетом по классификации ТNM Международного противоракового союза (UICC) в 1983–1988 гг.

Обновленная версия системы стадирования меланомы кожи получила одобрение Американского объединенного комитета по раку и Международного противоракового союза и включена в 6-е издание классификации TNM 2002 г. (табл. 1, 2). Принципиальными изменениями, включенными в новую редакцию, можно назвать следующие: при гистологическом исследовании первичной опухоли акцент делается на толщине опухоли по Бреслоу и ее изъязвлении; при определении характера поражения лимфатических узлов в качестве основных факторов прогноза рассматриваются количество пораженных узлов, способ выявления (клинически или при гистологическом исследовании), а также присутствие изъязвления на поверхности первичной опухоли; при характеристике отдаленных метастазов учитывается их локализация и уровень ЛДГ; присутствие изъязвления на поверхности первичной опухоли ухудшает прогноз заболевания на I, II и III стадиях; случаи транзиторных метастазов и сателлитных поражений в зоне первичной опухоли выделены в отдельную IIIC стадию.

Таким образом, основываясь на клинико-патологических данных, в настоящее время выделяют следующие прогностические группы больных МК:

1. Больные, имеющие очень высокий риск (более 80 %) умереть от прогрессирования заболевания в течение 5 лет с момента установления диагноза, — при наличии отдаленных метастазов МК (IV стадия).

2. Больные, имеющие высокий риск (50–80 %) развития рецидивов меланомы кожи в течение 5 лет с момента операции, — при наличии метастазов МК в регионарные лимфоузлы (III стадия), а также при толщине первичной опухоли, превышающей 4 мм (IIB–IIC стадии).

3. Больные, имеющие промежуточный риск (15–50 %) развития рецидивов заболевания, — при толщине первичной опухоли от 2,0 до 4,0 мм (IIA–IIB стадии).

4. Больные, имеющие низкий риск рецидивирования (до 15 %), — при толщине первичной опухоли менее 2,0 мм (I–IIA стадии).

Несмотря на широкую рекламную кампанию в целом ряде стран мира, проводимую онкологами и врачами общей практики в средствах массовой информации и направленную на популяризацию знаний о факторах риска развития МК, ранних признаках злокачественного перерождения и возможности их выявления при самообследовании кожи, продолжает оставаться значительным число больных с наружной локализацией опухоли, которые обращаются за помощью на стадиях, когда болезнь приобретает системный характер.

Основными симптомами злокачественной трансформации новообразования кожи являются любые изменения его размеров, формы и характера пигментации, наблюдаемые в течение одного или нескольких месяцев. Настораживающими в этом смысле следует считать также зуд в области образования, изъязвление его поверхности, появление кровоточивости. При наличии выраженной клинической картины и соответствующего анамнеза диагноз меланомы кожи для специалиста не представляет трудности. Существуют, тем не менее, ситуации, когда оправдана тактика динамического наблюдения или диагностического удаления. Дифференциальный диагноз меланомы проводится с доброкачественными пигментными образованиями, раком кожи, воспалительными или инфекционными процессами, другими заболеваниями. Из инструментальных методов исследования следует отметить эпилюминисцентную микроскопию — неинвазивный метод исследования образований кожи в специальной иммерсионной среде с помощью дерматоскопа, а также метод компьютерной диагностики, когда зафиксированное с помощью цифровой видеокамеры изображение особым способом сохраняется в памяти компьютера и по определенным признакам сравнивается с имеющейся базой данных.

Говоря о новых диагностических подходах, следует отметить метод биопсии «сторожевого» (или «часового») лимфоузла, который уже получил широкое распространение в мире как стандартный метод диагностики микрометастатического поражения регионарных лимфоузлов. Метод основан на предположении, согласно которому метастазы в регионарных лимфоузлах возникают в определенном порядке, обусловленном анатомическими особенностями лимфооттока от того или иного участка кожи. При этом, как правило, один или несколько регионарных лимфоузлов, называемых «сторожевыми», первыми стоят на пути оттока лимфы и, следовательно, первыми поражаются мигрирующими с током лимфы опухолевыми клетками. Метод позволяет выявлять микрометастазы МК в клинически неизмененных регионарных лимфоузлах и, таким образом, является мощным прогностическим фактором. Он также позволяет отказаться от выполнения профилактических лимфодиссекций — травматичных оперативных вмешательств, нарушающих естественную циркуляцию лимфы и увеличивающих риск локальной диссеминации.

Современные подходы к лечению МК различаются в зависимости от стадии заболевания и могут быть представлены следующим образом (табл. 3).

Хирургический метод лечения остается ведущим для больных МК с первичной опухолью и/или регионарными метастазами. Основные рекомендации по хирургическому иссечению первичной меланомы касаются границ отступа от опухоли. В настоящее время четко показано, что широкое иссечение (4–5 см от краев опухоли) не улучшает ни непосредственных, ни отдаленных результатов лечения. Общепринято, что для меланомы in situ адекватным является отступ 0,5–1 см, при предполагаемой толщине опухоли до 1 мм отступ составляет 1 см, при толщине опухоли 1–4 мм — 2 см. И лишь при первичных опухолях с выраженной инвазией (более 4 мм толщиной) может быть рекомендован отступ, превышающий 2 см.

Долгое время оставался нерешенным вопрос о целесообразности выполнения профилактических лимфодиссекций у больных МК без клинически определяемых метастазов в регионарные лимфоузлы. Проведенные проспективные клинические исследования не показали какого-либо позитивного эффекта профилактической лимфаденэктомии на общую выживаемость больных, в связи с чем рутинное выполнение таких операций не рекомендуется [6].

Из представленных выше данных, касающихся прогноза заболевания, становится ясно, что основными категориями больных, которым показано дополнительное профилактическое (адъювантное) лечение, являются больные, имеющие промежуточный и высокий риск последующего возникновения рецидивов и метастазов заболевания, после иссечения у них инвазивной меланомы кожи и/или метастазов в периферические лимфоузлы. По данным статистики, больные с толщиной первичной опухоли, превышающей 4 мм, а также в случае развития метастазов МК в регионарные лимфоузлы имеют высокий риск прогрессирования заболевания, и 50–80 % таких больных погибают в течение двух лет с момента установления диагноза [7].

Очевидно, что больные с поверхностными формами опухоли (при толщине первичной опухоли до 2 мм) не нуждаются в такого вида терапии, поскольку могут быть излечены хирургическим методом, а также потому, что на сегодняшний день эти виды терапии еще недостаточно совершенны. При своевременном выявлении опухоли на ранних, начальных этапах развития хирургическое лечение может рассматриваться как адекватный метод, приводящий к тому, что 80–90 % больных переживают 10-летний рубеж без проявлений болезни. В то же время у больных с отдаленными метастазами шанс на использование профилактического лечения уже упущен — они нуждаются в интенсивной полихимиотерапии, эффективность которой, к сожалению, остается неудовлетворительной.

Проблема лекарственной профилактики метастазов меланомы кожи после хирургического лечения у больных с неблагоприятным прогнозом заболевания продолжает оставаться актуальной, поскольку, как и 15–20 лет назад, несмотря на огромное количество проведенных исследований, сегодня в мире не существует общепринятой тактики лечения этой категории больных.

С профилактической целью при МК использовались как биологически активные вещества, обладающие иммуногенными свойствами (Corynebacterium parvum, вакцина БЦЖ, интерфероны), так и химиотерапевтические препараты (в основном производные имидазол-карбоксамида и нитрозомочевины). Если говорить о профилактической химиотерапии и в первую очередь об использовании дакарбазина как препарата , наиболее широко применяемого в лечении МК, следует отметить, что этот вид адъювантного лечения получил активное распространение в Украине, причем не только у больных, перенесших лимфаденэктомию по поводу метастазов МК в регионарные лимфоузлы, но и после хирургического иссечения первичной опухоли, как наиболее доступный. Между тем многочисленные зарубежные и наши собственные данные свидетельствуют об отсутствии достоверного эффекта такого лечения на общую или безрецидивную выживаемость больных. Аналогичные результаты получены и для других химиопрепаратов, обладающих, кроме того, более выраженной токсичностью.

Другим направлением в современной системе профилактического лечения больных МК с неблагоприятным прогнозом является иммунотерапия рекомбинантным интерфероном (рИФ-α), который благодаря своим уникальным биологическим свойствам в течение длительного времени находится в центре внимания исследователей. Говоря о меланоме кожи, следует отметить, что основанием для изучения возможностей профилактического лечения послужили данные о том, что применение рИФ- a является эффективным у 10–15 % больных с метастатической МК, вызывая в одной трети случаев стойкие длительные ремиссии. К настоящему времени проведено большое количество проспективных кооперированных исследований, выполненных ведущими исследовательскими группами США и Европы, с целью изучить эффективность различных дозовых режимов двух основных препаратов рИФ — α-2a и α-2b у больных МК II и III стадий. Как и в случае с профилактической химиотерапией, полученные результаты достаточно противоречивы и не позволяют окончательно оценить роль и место адъювантной иммунотерапии рИФ- a в общей системе профилактического лечения больных МК с неблагоприятным прогнозом заболевания. Тем не менее, проводя анализ представленных данных, можно получить представление о существующих на сегодняшний день в мире подходах к профилактическому применению рИФ и сделать определенные выводы. Так, в ходе ряда исследований было показано, что длительное использование малых доз интерферона (3–5 млн МЕ), обладающих иммуномодулирующим потенциалом, дает определенный эффект на ранней, локальной стадии заболевания (IIA и IIB), что выражается в снижении риска метастазирования и улучшении показателей безрецидивной выживаемости. Такое лечение хорошо переносится больными и должно продолжаться не менее 12–18 мес. По результатам этих исследований Европейским медицинским агентством по изучению эффективности лекарственных средств было одобрено назначение малых доз рИФ α-2a в качестве профилактического лечения больных МК II стадии.

В отделе опухолей опорно-двигательного аппарата Института онкологии АМН Украины вопросам лечения больных меланомой кожи постоянно уделяется значительное внимание; разрабатываются новые методы лечения, апробируются и совершенствуются уже существующие, которые включают хирургическое вмешательство, адъювантную полихимиотерапию и биотерапию.

Полученные результаты исследований подтверждают данные обзора литературы; в том числе при использовании двух цитокинов: интерлейкина-2 и рекомбинантного альфа-2b интерферона с последующим переходом на лимфотропное введение препаратов. Эта методика позволила повысить показатель трехлетней выживаемости больных в стадии T_1-4 N₀ M₀ до 75 %, однако эти результаты не вполне удовлетворительны и требуют дальнейшего повышения.

В данной статье мы хотим поделиться первым опытом применения биотерапии больных меланомой в неоадъювантном режиме. Был использован иммунокорригирующий препарат, специфический иммуномодулятор с антинеопластическим действием — комплекс растительных полипептидов ГА-40.

Известно, что полипептиды препарата ГA-40 взаимодействуют с мембранными структурами атипичных клеток и инициируют механизм апоптоза [10]. Также ГA-40 взаимодействует с мембранными структурами мононуклеарных клеток, в результате чего активируются Са-зависимые и Са-независимые тирозиновые протеинкиназы. Протеинкиназы активируют транскрипционный нуклеарный фактор (NFκB) и транслоцируют его в ядро мононуклеарной клетки. NFκB стимулирует синтез фактора некроза опухолей α(TNF-α) [11].

Нами проведено лечение девяти больных меланомой кожи IIIA стадии (T_1-4 N₀ M₀), ГА-40 использовался в неоадъювантном режиме. Больные принимали препарат в дозе из расчета 2 мкг на 1 кг массы тела (1 инъекция в сутки в фиксированное время после 18.00); в общей сложности лечение длилось 21 день.

К 19–21-му дню применения препарата ГА-40 в области локализации опухоли у 4 больных отмечалось уменьшение размеров опухоли и лимфоузлов на 20–30 % клинически и по данным УЗИ. У 4 больных изменений не выявлено: не отмечалось ни уменьшения, ни увеличения размеров опухоли. У 1 пациента динамика роста опухоли визуально и по данным УЗИ сохранялась на протяжении всего курса лечения препаратом ГА-40.

Неоадъювантное лечение не сопровождалось побочными явлениями, препарат переносился хорошо. На 3-й день после окончания лечения больные прооперированы в объеме иссечения опухоли с лимфаденэктомией. В послеоперационном периоде осложнений со стороны операционных ран не наблюдалось.

Основным критерием оценки эффективности терапии является лечебный патоморфоз опухоли. Лечебный патоморфоз — это комплекс альтернативно-деструктивных повреждений паренхимы и стромы опухоли под воздействием предоперационной противоопухолевой терапии. Повреждения опухоли проявляются достоверно-количественными признаками, а именно: гибелью ее паренхимы (т.е. клеток опухоли), увеличением объемной доли стромы и некрозов как по глубине, так и по длине. Выраженность в опухоли лечебного патоморфоза, индуцированного неоадъювантной терапией, является важнейшим прогностическим фактором рецидивирования и метастазирования.

При морфологическом исследовании операционного материала получены следующие данные. У 4 больных диагностирована веретенообразная меланома, IV стадия инвазивного роста по Кларку, обнаружены множественные мелкоочаговые некрозы, изъязвление, выраженная лимфоидная и плазмацитарная инфильтрация, наличие единичных крупных пластинчатых эпителиоподобных клеток с гиперхромными ядрами, объемная доля жизнеспособной опухолевой ткани (ОДЖОТ) составляет более 50 %. Виден выраженный склероз дермы, в лимфоузлах обширные некрозы — результат неоадъювантного лечения.

У 5 пациентов идентифицирована эпителиоподобная меланома, IV стадия инвазивного роста по Кларку, в опухоли очаговые некрозы и изъязвления, выраженная лимфоидная и плазмацитарная инфильтрация, высокая степень развития неоангиогенеза, наличие единичных крупных пластинчатых эпителиоподобных клеток с гиперхромными ядрами. В результате неоадъювантного лечения препаратом ГА-40 вокруг опухолевого узла образовалась псевдокапсула, определен выраженный склероз дермы, ОДЖОТ менее 50 %, образовались обширные некрозы в пораженных метастазами лимфоузлах — наблюдался отчетливый лечебный патоморфоз.

В ходе проведенного исследования мы получили предварительные данные по эффективности использования ГА-40 в лечении больных меланомой кожи. Клинические данные, а также морфологические изменения в опухоли и метастатических лимфоузлах позволяют предположить возможное улучшение отдаленных результатов лечения больных с использованием данного препарата. Исследование эффективности ГА-40 у больных меланомой в клинике продолжается, дополнительные результаты будут нами представлены в печати.