Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Emergency medicine" 3 (58) 2014

Back to issue

Клиническое наблюдение больной с печеночным вариантом острой перемежающейся порфирии

Authors: Никонов В.В., Савицкая И.Б., Ивлева В.И., Бутко Л.В., Ярычкина Л.П., Бирюкова Л.И. - Харьковская медицинская академия последипломного образования; Харьковская городская клиническая больница скорой и неотложной медицинской помощи

Categories: Medicine of emergency

Sections: Specialist manual

print version

Статья опубликована на с. 154-158

 

Ignoti nulla curatio morbid.

Нельзя лечить нераспознанную болезнь.

Под нашим наблюдением находилась пациентка С., 20 лет, которая поступила в ХГКБСНМП с жалобами на боль в верхних отделах живота, тошноту, рвоту. Считает себя больной в течение 7 суток, когда после длительного периода жесткой диеты, а затем обильного приема пищи на дне рождения (спиртные напитки, салаты с майонезом, пирожные) появились вышеперечисленные жалобы. Обратилась за помощью к хирургу, госпитализирована в хирургическое отделение.

Анамнез жизни: аллергический анамнез не отягощен. С раннего возраста проблем с обменом веществ не наблюдалось. С 5 лет страдает кифосколиозом, периодически занимается ЛФК, выполнялся массаж. В течение последних 3 лет наблюдается у эндокринолога по поводу нарушения толерантности к глюкозе, соблюдала диету с ограничением сладкого. С детства страдает запорами.

Объективно: кожные покровы обычной окраски. Кардиореспираторная система компенсирована: частота сердечных сокращений (ЧСС) — 80 уд/мин; артериальное давление (АД) — 120/80 мм рт.ст. Язык влажный, обложен белым налетом. Живот обычной формы, не вздут, при пальпации мягкий, умеренно болезненный в эпигастрии. Перитонеальных явлений нет, выслушиваются перистальтические шумы. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих сторон. Per rectum: без особенностей. Физиологические отправления в норме.

На основании жалобы, данных анамнеза у пациентки заподозрен острый панкреатит, острый гепатит, была госпитализирована в хирургическое отделение. При поступлении проведены следующие обследования.

УЗИ внутренних органов: печень не увеличена, желчные протоки не расширены. Желчный пузырь 6,8 x 4,7 см, стенка — 0,24, конкрементов не содержит. Pancreas: увеличена в размерах: головка — 2,83 см, тело — 1,73 см, хвост — 2,63 см, эхогенность понижена диффузно. Контур нечеткий. Свободной жидкости в брюшной полости нет. Гиперпневматоз кишечника. Заключение: признаки острого панкреатита.

Фиброгастродуоденоскопия: очаговая эритематозная гастропатия.

Рентгеноскопия органов брюшной полости: в пределах нормы.

На фоне проводимой терапии у больной сохранялись жалобы на боль в животе и тошнота, а также наблюдалась субфебрильная температура 37,2–37,4 °С. В то же время обращало на себя внимание отсутствие клинически значимых отклонений в клинических анализах крови, мочи, биохимии крови и коагулограмме. Рентгеноскопия желудочно–кишечного тракта, ультразвуковое исследование (УЗИ) внутренних органов в динамике в норме.

Консультирована врачом–инфекционистом: данных за инфекционное заболевание нет.

На четвертые сутки у больной развивается судорожный приступ с потерей сознания. АД 130/80 мм рт.ст., пульс 100 уд/мин. Сахар крови — 0 ммоль/л, введено 20 мл 40% р-ра глюкозы. С диагнозом «гипогликемическая прекома, состояние после эпиприступа» пациентка переведена в реанимационное отделение ХГКБСНМП.

При осмотре: заторможена, сонлива, жалобы на тяжесть в голове, жажду, боли в бедренных мышцах. Кожные покровы бледно–розовые, теплые на ощупь. Кардиореспираторная система компенсирована.

Для исключения возможной черепно-мозговой травмы проведена магнитно–резонансная томограмма (МРТ) головного мозга, патологии не обнаружено. Клинический анализ крови в норме, в биохимическом анализе крови глюкоза крови 12,4 ммоль/л, повышены трансаминазы, в клиническом анализе мочи глюкозы нет, ацетон +++. Коагулограмма: тенденция к гиперкоагуляции. Электрокардиограмма: ритм синусовый, вторичное нарушение реполяризации в области межжелудочковой перегородки.

Больная осмотрена консилиумом с участием неврологов, кардиологов, хирургов, нейрохирургов, терапевтов, реаниматологов: состояние больной тяжелое, больная клинически неясна, тяжесть состояния обусловлена дисметаболической энцефалопатией, судорожным синдромом.

При дообследовании выявлено резкое снижение калия плазмы — 2,7 ммоль/л; Na — 112 ммоль/л, общ. Са — 1,1 ммоль/л, ионизирован. Са — 0,9 ммоль/л, Cl — 78 ммоль/л. Начата коррекция электролитных нарушений. Назначено: CaC12 — 50,0 в/в кап., MgS04 — 30,0 в/в кап., р-р KCl 7,5% — 120,0 в/в кап., р-р NaCl 10% — 100,0 в/в кап., реамберин — 400,0 в/в, мексидол — 600 мг в/в кап., диалипон — 300 мг в/в кап, даларгин — 4 мг в/в кап., проксиум — 40 мг в/в, фраксипарин — 0,3 ЕД п/к, но-шпа — 2,0 2 р. в/м, ламотрин — 25 мг/сут, актовегин — 800 мг/сут в/в, цераксон — 1 г в/в кап., глюкоза 10% — 1200,0 в/в кап., клизмы с содой — каждые 6 часов.

Больная неоднократно осматривалась неврологами: в неврологическом статусе сознание ясное, менингеальные знаки отрицательные, заторможена. На вопросы отвечает правильно, выполняет инструкции — быстро истощается. Глазные щели D = S, зрачки D = S. Фотореакции средней живости, корнеальные рефлексы сохранены. Нистагма, диплопии нет. Лицо симметричное. Глотательный рефлекс сохранен. Фонация достаточная. Язык по средней линии. Сухожильные рефлексы с рук, ног D = S, оживлены, парезов нет. На болевые раздражители реагирует симметрично с двух сторон. Глубокая чувствительность не нарушена. Патологические стопные знаки не вызываются. Мышечный тонус — тенденция к гипотонии. Координаторные пробы выполняет, быстро истощается. Речь не нарушена.

Несмотря на проводимую терапию, сохранялись жалобы на выраженную общую слабость, сухость во рту, боль в нижних отделах спины, ногах. Обращало на себя внимание повышение уровня инсулина в крови — 104 Ед, снижение Са — 1,0 ммоль/л. Консультирована эндокринологом: нельзя исключить гипопаратиреоз и гипогликемическое состояние.

Учитывая выраженные боли в спине и факт падения во время судорог, выполнена МРТ грудного и поясничного отделов позвоночника: определяется умеренно выраженный S-образный сколиоз. Высота тел позвонков не снижена. Определяются начальные дистрофические изменения в межпозвоночных дисках нижнегрудного отдела позвоночника. Мелкие грыжи Шморля в сегментах Thll-Th12, T12-Ll. Компрессии дурального мешка и межпозвоночных отверстий не выявлено. Позвоночный канал не изменен. Спинной мозг, наружные субарахноидальные пространства без патологических изменений. С целью купирования болевого синдрома была произведена блокада Т78 дипроспаном и лидокаином.

Состояние больной по-прежнему оставалось тяжелым. В сознании, адекватна. Эмоционально лабильна. Кардиореспираторная система компенсирована. Ацетон в моче отрицательный. Боли практически не купируются — НПВС, методами физиопроцедур. При позе «мостик на голове» болей нет. Судорожный синдром не возобновлялся. Сахар крови колебался от 7 до 9 ммоль/л, а также сохранялось снижение концентрации электролитов крови.

Через 5 суток у больной усилился болевой синдром, повысилась температура тела до 38 °С, заторможена, наблюдалось отсутствие сна, ЧСС до 98 уд/мин, АД 140/80 мм рт.ст.

Собран консилиум в составе эндокринологов, инфекционистов, невропатологов, анестезиологов: состояние больной тяжелое, тяжесть состояния обусловлена дисциркуляторной энцефалопатией на фоне грубых электролитных нарушений неясного генеза. Рекомендовано дообследование на вирусную, паразитарную инвазию, ревмопробы, аутоиммунные заболевания, столбняк, ВИЧ. Консультирована токсикологом: данных в пользу отравления нет. МРТ органов брюшной полости и забрюшинного пространства: патологии не выявлено. Из-за постоянных болей больная постоянно получает промедол, сибазон. Сахар крови — 7–9 ммоль/л.

Неврологический статус: состояние больной в динамике ухудшается, наросли явления дезориентации, стала заторможенной, элементы негативизма, инструкции выполняет не сразу, в постели беспокойна. Постоянно меняет положение тела из-за постоянных мышечных болей; «тяжелая» голова, возобновилась боль в животе. Менингеальных знаков нет, веки птозированы, лицо симметрично, легкий парез взора вверх. Недостаточность конвергенции за счет правого глаза. Диффузное снижение мышечной силы до 4 баллов. Мышечный тонус в руках и ногах низкий. Сухожильные рефлексы с рук, ног оживлены, без разницы сторон. Патологические стопные знаки не вызываются. Глубокая пальпация живота, мышц и нервных стволов болезненна. Координаторные пробы проверить не представляется возможным из-за тяжести больной. Заключение: моторно-сенсорная полинейропатия на фоне дисметаболических нарушений неясного генеза.

Таким образом, несмотря на проводимую симптоматическую терапию, направленную на коррекцию электролитных нарушений, состояние больной прогрессивно ухудшалось. Больная осмотрена тремя консилиумами специалистов ведущих научно-исследовательских институтов г. Харькова. Выводы: наблюдается метаболический криз, характер которого требует уточнения. Рекомендовано обследование больной на генетическом уровне, продолжить нейропротекцию, глюкоза 10% р-р — 400,0, кокарбоксилаза — 300 мг в/в кап.; отменить клоназепам, сибазон, промедол; назначить кудесан — 60 мг/сут.

Клинический анализ крови, мочи, коагулограмма — без клинически значимых отклонений.

АЛТ, АСТ — умеренно повышены.

Суточный профиль глюкозы крови: 7,8–9,2–8,0–8,5–8,1 ммоль/л при в/в дотации р-ра глюкозы с должной дозой инсулина.

Лактат — 2,04 ммоль/л (при норме 0,2–2,2 ммоль/л).

Кровь на напряженность иммунитета к столбняку 1 : 320.

ВИЧ: экспресс-метод отрицательный.

Паратгормон — норма.

Кортизол — умеренно снижен.

Фосфор — норма.

ТТГ — норма, тироксин свободный несколько повышен, инсулин свободный увеличен в 3 раза.

С-пептид — уменьшен в 5 раз.

Альдостерон — несколько увеличен.

Гликозилированный гемоглобин — норма.

Лактат крови — норма.

УЗИ щитовидной железы: без особенностей.

УЗИ сердца и внутренних органов: без особенностей.

Офтальмолог: норма.

Спиральная компьютерная томография головы, грудной клетки, брюшной полости и забрюшинного пространства: патологии не выявлено.

МРТ головного мозга (динамика): отечность обеих лобных и затылочных долей, возможно воспалительного, токсико–метаболического характера.

Вирусологические исследования: IgM к вирусам герпеса 2-го типа незначительно повышен.

С учетом дообследования повторный консилиум в составе ведущих неврологов и генетиков города Харькова высказал мнение: необходимо исключить порфирию, нарушения промежуточного метаболизма с митохондриальной дисфункцией. Моторно-сенсорная полинейропатия, ассоциированная с симптомами поражения центральной нервной системы (ЦНС) (энцефалит смешанного генеза) на фоне метаболического криза, нуждающегося в уточнении. Дообследовать гомоцистеин крови, фолаты крови, в суточной моче АЛК, порфобилиноген (ПБГ) и копропорфирин. Для уточнения формы нарушения метионина необходимо повторить газовую хроматографию, определить мутации ферментов фолатного цикла, определить гомоцистеин, B12, и фолиевую кислоту. К терапии добавлена противовирусная терапия: зовиракс — 500 мг в/в кап. 3 р/сут 14 дней, витамин В6 — 3,0 в/м, кудесан — 2,0 1 раз, кардонат — 2 табл. 2 р/сут, стомак суппорт — 2 капс. 2 р/сут, цитофлавин — 2 р/сут, увеличен объем глюкозы до 300 г/сут в/в, добавлена фруктоза перорально.

 

Cessante causa cessat effectus.

Когда прекращается причина, прекращается и следствие.

На фоне проводимой терапии состояние больной несколько улучшилось: сознание ясное, адекватна, улучшился сон, уменьшился болевой синдром, тахикардия, нормализовалась температура, парез мышц перестал прогрессировать. На МРТ головного мозга наблюдаемая ранее грубая отечность лобных и затылочных долей регрессировала. Кора гемисфер гипотрофична.

К данной больной привлечены коллеги зарубежной университетской клиники, которые сделали следующее заключение: исследование данного клинического случая дает основание полагать наличие у пациентки нарушения порфиринового обмена, вероятнее печеночного варианта по типу острой перемежающейся порфирии, острый порфириновый криз. Хроническая персистирующая герпесная инфекция, энцефалит. Кифосколиоз грудного отдела позвоночника.

После окончательного подтверждения диагноза (повторные исследования на предмет порфирии в зарубежной клинике) пациентке вводился аргинат гема — 150 мг хемина в течение 4 дней. На фоне проводимой терапии полностью регрессировали болевой синдром и проявления полинейропатии. Повторное вирусологическое исследование позволило отменить зовиракс. Даны рекомендации избегать факторов, способных вызвать рецидив порфирии: уменьшение веса, стресса, приема гормональных противозачаточных средств, а также потребления спиртных напитков (Quod cibus est aliis, allis est atrum venenum. Что для одних пища, то для других яд). Отдельные медикаменты, запрещенные при порфирии, могут быть проверены на сайте www.drugs-porphyria.org. Также рекомендованы регулярные проверки электролитов и трансаминаз, а также минимум ежегодный контроль выделения порфирина в моче. В связи с повышенным риском возникновения гепатоцеллюлярной карциномы и почечной недостаточности рекомендованы регулярные УЗИ печени, контроль АД и анализ функции почек, ДНК-диагностика.

Порфирии — это группа наследственных заболеваний, в основе которых лежит нарушение биосинтеза гема, приводящее к избыточному накоплению в организме порфиринов и их предшественников, а именно — порфобилиногена и q-аминолевулиновой кислоты (АЛК). Избыток этих веществ оказывает токсическое воздействие на организм и обусловливает характерную клиническую симптоматику. Причиной подобного нарушения является мутация гена, ответственного за активность одного из ферментов, участвующих в многостадийном синтезе гема [7].

Печеночная q-АЛК-синтетаза является ключевым ферментом синтеза гема и резко активируется при недостатке конечного продукта — гема, а также под воздействие различных факторов: лекарств, алкоголя, химических веществ, свинца, гормональных факторов, что ведет к накоплению предшественников порфиринов, преимущественно в печени. Из печени эти метаболиты попадают в кровоток и разносятся по организму. Активность эритроцитарной q-АЛК-синтетазы более стабильно и в меньшей степени зависит от уровня гема [2, 7]. Таким образом, возможно преимущественное накопление порфиринов и их предшественников в различных тканях организма.

Порфирины — это циклические тетрапирролы с разными концевыми группами. Основной особенностью этой сложной кольцевой группы является способность связывать металлы, важными из которых являются железо и магний (самыми известными металлопорфиринами являются гем и хлорофилл). В основном биосинтез гема представляет собой этапы метаболизма порфиринов начиная с реакции глицина с сукцинил-коэнзимом А и заканчивая образованием протопорфирина. В этой цепочке синтеза участвуют не сами порфирины, а их восстановленная форма — порфириногены. На воздухе бесцветные порфириногены быстро окисляются до порфиринов, дающих красную флюоресценцию [2].

Клинические проявления заболевания связаны с накоплением в результате заболевания порфиринов. Порфирины выполняют роль промежуточных продуктов этого пути и образуются из предшественников — q-аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена. АЛК и ПБГ обусловливают острые неврологические нарушения, боли в животе, вегетативную дисфункцию, периферическую нейропатию и психоз и, как правило, на поздних стадиях заболевания — кожные изменения, особенно фотосенсибилизацию. При ряде порфирий наблюдаются как кожные, так и неврологические проявления.

Основные клинические проявления порфирии — приступ вегетативной дисфункции с болями в животе и психическими нарушениями. При прогрессировании заболевания могут развиться острая двигательная полинейропатия и эпилептические приступы, как у нашей пациентки. Полиморфность клинических проявлений заболеваний может напоминать и симулировать другие заболевания: острую хирургическую патологию, полинейропатию рецидивирующую, эпилепсию и др.

Основной контингент пациентов с порфирией — молодые люди, которые до заболевания себя считали практически здоровыми. Только 20–50 % носителей мутантного гена имеют развернутую клиническую картину [4]. Несвоевременная диагностика заболевания может приводить в 60 % случаев к осложнениям, вплоть до летальных случаев.

Клинически атака острой порфирии проявляется следующими симптомами:

— острая боль в животе (без перитонеальных симптомов), симулируя острую хирургическую патологию;

— красная или розовая моча;

— вегетативные расстройства — тахикардия, повышение АД, запор, рвота, сфинктерные нарушения;

— периферический парез, мышечная слабость, с возможным вовлечением дыхательной мускулатуры, черепных нервов;

— психические нарушения — тревога, депрессия, галлюцинации, бред;

— эпилептические приступы;

— гипоталамическая дисфункция — центральная лихорадка, гипонатриемия.

Ни один из вышеперечисленных симптомов не является специфичным, но их сочетание должно настораживать в отношении возможной порфирии [4]. У нашей пациентки наблюдались все эти симптомы, включая боли в животе, что является признаком вегетативной и моторно-сенсорной полинейропатии, а также диффузно-очагового поражения ЦНС.

Порфирийная полинейропатия характеризуется быстро прогрессирующей мышечной слабостью с вовлечением преимущественно проксимальных отделов мышц тазового и плечевого пояса, мышц туловища с возможным поражением дыхательных мышц и развитием дыхательной недостаточности. Боль в животе и конечностях обычно предшествует возникновению мышечной слабости. Расстройства чувствительности чаще проявляются симптомами раздражения (парестезии, гиперестезии, дизестезии), реже — симптомами выпадения. На фоне полинейропатии могут быть положительные стопные знаки (поражение пирамидного пути), что всегда должно настораживать в отношении ассоциативного поражения ЦНС [4].

В зависимости от преимущественной локализации метаболического дефекта выделяют [5]:

1. Порфирии эритропоэтические:

a) врожденная эритропоэтическая;

b) эритропоэтическая протопорфирия.

2. Порфирии печеночные:

a) порфирия, связанная с дефицитом дегидрогеназы q-АЛК;

b) острая перемежающаяся порфирия;

c) наследственная копропорфирия;

d) вариегатная порфирия;

e) поздняя кожная порфирия.

Острая перемежающаяся порфирия, наследственная копропорфирия, вариегатная порфирия относятся к острым формам печеночных порфирий.

Клиническая картина атаки острой порфирии во многом сходна при различных ее формах. Уточнение разновидности порфирии чаще возможно только после биохимического и медико-генетического исследования. Такая диагностика внутри группы острых порфирий не принципиальна для лечения (терапия идентичная для всех видов острых порфирий), но очень важна для оценки прогноза (наиболее тяжело протекает острая перемежающаяся порфирия) и последующей диагностики всех родственников больного порфирией [4]. Кроме этого, больным вариегатной порфирией и наследственной копропорфирией следует избегать солнечной инсоляции ввиду повышения светочувствительности кожи (обусловлена фотодинамическим действием порфиринов).

Для острых приступов порфирии характерна избыточная экскреция с мочой АЛК и ПБГ. Уровни АЛК и ПБГ в моче не коррелирует с выраженностью симптоматики. Простым и надежным скрининг-тестом, помогающим диагностировать острый приступ, служит качественное определение порфобилиногена в моче. Иногда требуется количественное определение экскретируемых с мочой АЛК и ПБГ с помощью хроматографических методов [8].

Целью лечения при острой перемежающейся порфирии является подавление синтетазы аминолевулиновой кислоты, фермента, контролирующего скорость метаболического биосинтеза гема. Этой цели достигают, избегая провоцирующих факторов и назначая углеводы и инфузии аргината гема [1].

Медикаментозное лечение осуществляют, назначая углеводы (углеводная нагрузка) или инфузии аргината гема. Углеводная нагрузка достигается при назначении глюкозы 300–500 г/день. Аргинат гема назначается в дозе 3 мг/кг в день в течение 4 дней. Это лечение приводит к нормализации клинических и биохимических показателей и уменьшает синтез аминолевулиновой кислоты, нормализуя выделение избыточных аминолевулиновой кислоты и порфобилиногена [7]. Он имеется в продаже в виде гематина, пангематина, нормосанга, аргема и др. Растворы готовят непосредственно перед инфузией. Как гематин, так и глюкоза у экспериментальных животных противодействуют индукции печеночной АЛК-синтазы и за 48 ч могут нивелировать биохимические изменения и обусловить улучшение состояния больного. Большинство больных полностью выздоравливают, но неврологическая симптоматика может сохраняться в течение нескольких месяцев и лет. Принципиально важна профилактика острого приступа путем разъяснения больному необходимости избегать воздействия провоцирующих факторов, например, лекарственных веществ, стероидов, потребления алкоголя или намеренного голодания.


Bibliography

1. Бутров А.В., Борисов Б.А., Циаттолос М. Анестезия и интенсивная терапия у больных с острой перемежающейся порфирией // Вестник интенс. терапии. — 1995. — № 2. — С. 49–52.

2. Идельсон Л.И. Патогенез, клиника и лечение порфирий // Тер. архив. — 1987. — № 6. — С. 143–150.

3. Пивник А.В., Подберезин М.М., Пустовойт Я.С. Острая перемежающаяся порфирия: клиника, диагностика, лечение // Проблемы гематол. и перелив. крови. — 1998. — № 1. — С. 36–42.

4. Соматоневрология: рук-во для врачей / Под ред. А.А. Скоромца. — СПб.: СпецЛит, 2009. — 655 с.

5. Шерлок Ш., Дуан Дж. Заболевания печени и желчных путей: Практ. рук-во: Пер. с англ. / Под ред. З.Г. Апросиной, Н.А. Мухина. — М.: ГЭОТАР-Медицина, 1999. — 864 с.

6. Thunell S., Harper P., Brock A., Petersen N.E. Porphyrins, porphyrin metabolism and porphyrias. Diagnosis and monitoring in the acute porphyrias // Scand. J. Clin. Lab. Invest. — 2000. — Vol. 60. — P. 541–560.

7. Bissell D. Treeatment of acute hepatic porphyria with gematin // J. Hepatol. — 1988. — Vol. 6. — P. 12.

8. Blake D., Poulos V., Rossi R. Diagnosis of porphyria — recommended methods for peripheral laboratories // Clin. Biochem. Rev. — 1992. — Vol. 13. — P. 22–25.

Similar articles

Authors: Е.Г. Пищик, О.В. Посохина, Т.Р. Стучевская, С.В. Перфильев, Д.И. Руденко, В.М. Казаков, А.А. Скоромец, кафедра неврологии и нейрохирургии Санкт-Петербургского государственного университета им. И.П. Павлова
International neurological journal 4(4) 2005
Date: 2008.05.14
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Authors: Савицкая И.Б., Харьковская медицинская академия последипломного образования, кафедра медицины неотложных состояний и медицины катастроф
"Emergency medicine" 5(30) 2010
Date: 2010.12.13
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency
Problems of Diagnosis and Treatment of Acute Porphyric Polyneuropathy
Authors: Negrych T.I. - Lviv National Medical University named after Danylo Halytskyi; Yur M.I., Khoma A.I., Kardosh N.M., Sanotskyi Ya.Ye., Got N.R. - Lviv Regional Clinical Hospital, Ukraine
International neurological journal 8 (78) 2015
Date: 2016.02.17
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Эффективность использования альфа-липоевой кислоты при диабетической нейропатии
Authors: Панькив В.И. — Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев
International journal of endocrinology 2 (66) 2015
Date: 2015.06.15
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual

Back to issue