Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.









"News of medicine and pharmacy" 18(225) 2007

Back to issue

Проблема антибиотикорезистентности при лечении детей с пневмониями

Authors: И.Б. Ершова, Л.И. Гаврыш, Е.А. Кунегина, Е.В. Чернова, С.Н. Черкассова, А.А. Мочалова, Луганский государственный медицинский университет

Categories: Pediatrics/Neonatology, Pulmonology

Sections: Clinical researches

print version

Заболевания респираторного тракта, среди которых значимое место занимают пневмонии, являются одними из самых распространенных в практике педиатра. Рациональная терапия легочных инфекций представляет на сегодняшний день сложную проблему ввиду трудности верификации микробиологического диагноза и повышения частоты резистентной микрофлоры.

Изучению этиологии пневмоний посвящено множество зарубежных и отечественных публикаций. Описано более 100 микроорганизмов, являющихся возбудителями пневмоний, которые были выделены при биопсии легочной ткани. Сопоставление результатов исследований показывает не только разнообразие, но и противоречивость частоты выделения тех или иных возбудителей. Это обусловлено следующими факторами:

— условиями оказания медицинской помощи больным на амбулаторном этапе, в соматическом отделении стационара, в отделении реанимации и интенсивной терапии;

— особенностями популяции детей (возраст, наличие и тяжесть сопутствующих заболеваний, предшествующая антибактериальная терапия);

— эпидемиологической обстановкой в регионе;

— характером и адекватностью исследуемых материалов, чувствительностью и специфичностью применяемых диагностических методов, критериями оценки полученных данных [11, 12].

Анализ данных литературы и собственных результатов показал, что как у амбулаторных, так и у госпитализированных больных, включая и пациентов отделения реанимации и отделения интенсивной терапии, этиология внебольничной пневмонии представлена широким и практически одинаковым перечнем возбудителей. При этом S.pnemoniae превалирует над другими патогенами. Реже выделяется H.Influenzae и S.pyogenes. Инфекции, обусловленные S.aureus, Lactobacillus spp. и представителями Enterobacteriaceae, значительно чаще выделяются у детей, находящихся в отделении реанимации, что подразумевает более тяжелое течение. Частота микоплазменной инфекции возрастает по мере снижения тяжести заболевания. У детей первого года жизни достаточно часто выделяется Cl.pneumoniae. К числу редких этиологических агентов относятся M.catarrhalis.

Как показывает практика, в многопрофильных больницах из всего спектра приминяемых антибактериальных препаратов на долю бета-лактамных антибиотиков приходится около 80 % общего объема, причем цефалоспорины по частоте использования занимают ведущее положение среди бета-лактамов.

Открытие первых цефалоспоринов относится к 1945 г., когда профессор Джузеппе Бротзу (G. Brotzu) из университета Сардинии, работая с пенициллинпродуцирующими штаммами, выделил вещества, обладающие иной антибактериальной активностью [2].

При выборе тактики антимикробной терапии необходимо учитывать не только спектр наиболее вероятных возбудителей, но и тенденции формирования антибиотикорезистентности ведущих этиологических агентов [3, 4, 18].

Основными биохимическими механизмами устойчивости бактерий к антибиотикам являются:

— ферментативная инактивация;

— модификация мишени действия антибактериальных препаратов;

— инактивация антибактериальных препаратов;

— активное выведение антибактериальных препаратов из микробной клетки (эффлюкс);

— нарушение проницаемости внешних структур микробной клетки;

— формирование метаболического «шунта» [10].

Тревожным явлением в последние годы становится появление штаммов Streptococcus pneumoniae, резистентных к группе пенициллинов (штаммы PRP — пенициллинрезистентные пневмококки) [6]. Устойчивость S.pneumoniae к пенициллину часто сопровождается резистентностью к другим антибиотикам/химиопрепаратам: тетрациклинам, макролидам, хлорамфениколу, котримоксазолу, а также цефалоспоринам. Эта резистентность связана с изменениями в белках, связывающих антибиотик (РВР). В результате это приводит к сниженному сродству РRР к β-лактамным антибиотикам. S.pneumoniae содержит 5 РВР с высоким удельным весом (РВР 1а, 1b, 2x, 2a, 2b) и 3 РВР с низким удельным весом. В зависимости от того, какой белок подвергся изменениям, отмечаются различные фенотипы резистентности к β-лактамам [8].

Если изменения затрагивают четыре РВР: 1а, 2а, 2b и 2x, проявляется высокая устойчивость к группе пенициллинов и всем цефалоспоринам (I–ІІІ генерации). Изменения РВР 1а, РВР 2х вызывают устойчивость ко всем цефалоспоринам при сохранении полной или средней чувствительности к пенициллину. Возможен также фенотип, который при средней чувствительности к пенициллину проявляет резистентность к цефалоспоринам, или фенотип с сохраненной чувствительностью к остальным β-лактамам. Клиническое значение указанных фенотипов резистентности зависит от места инфицирования [19]. Пневмококковые инфекции дыхательных путей со средней чувствительностью к пенициллину (MПК 0,12–1,0 мг/л) могут поддаваться лечению высокими дозами этого антибиотика или цефалоспоринами.

Применительно к цефалоспоринам устойчивость бактерий может быть обусловлена тремя причинами. В 80 % случаев резистентность развивается за счет продукции бета-лактамаз (преимущественно у грамотрицательных бактерий). У 12 % резистентных микроорганизмов происходит снижение проникновения антибиотика в клетку, а в 8 % случаев устойчивость возникает за счет модификации пенициллинсвязывающих белков. Таким образом, надо учитывать, что самым распространенным механизмом резистентности бактерий к бета-лактамным антибиотикам является способность бактерий образовывать бета-лактамазы, которые гидролизуют бета-лактамное кольцо этих препаратов, приводя к потере активности этих антибиотиков. К настоящему времени описано более 300 ферментов, различающихся по следующим свойствам:

— субстратному профилю (тропности к определенной группе бета-лактамов, например пенициллинам, или цефалоспоринам, или тем и другим в равной степени);

— локализации кодирующих генов (плазмидной или хромосомной). Эта характеристика определяет эпидемиологию резистентности. При плазмидной локализации генов происходит быстрое внутри- и межвидовое распространение резистентности, при хромосмной — наблюдается распространение резистентности клона;

— чувствительности к ингибиторам бета-лактамаз (сульбактаму, клавулановой кислоте, тазобактаму).

Наиболее важные ферменты и их свойства представлены в табл. 1.

Бета-лактамазы образуются многими видами микроорганизмов: стафилококками, энтеробактериями, другими грамотрицательными бактериями, в том числе и неферментирующими, а также многими видами анаэробов и др. Появление новых бета-лактамаз у бактерий, их выявление идет практически параллельно клиническому применению новых бета-лактамных антибиотиков. Применение в клинической практике цефалоспоринов широкого спектра действия привело к появлению резистентности у грамотрицательных бактерий, связанной с индуцибельными хромосомными бета-лактамазами. В последние годы описан ряд новых плазмидоопосредованных бета-лактамаз, которые гидролизуют цефалоспорины широкого спектра [3]. Такие ферменты бактерий получили название бета-лактамаз расширенного спектра. Сегодня они уже достаточно широко встречаются в клинике, что проявляется устойчивостью бактерий к цефалоспоринам III поколения.

Появление цефалоспоринов с ингибиторами бета-лактамаз произвело своеобразную революцию. Эти вещества необратимо связываются с бета-лактамазами, вызывая потерю активности энзима и одновременно теряя свою активность («суицидное» ингибирование) [1, 7, 16]. Такое ингибирование бета-лактамаз осуществляется путем реакции ацетилирования, аналогично реакции, при которой бета-лактамные антибиотики связываются с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). «Суицидные» ингибиторы особенно эффективны вследствие того, что деацетилирование не происходит и энзим не регенерирует [15].

В настоящее время в клинике используются три ингибитора бета-лактамаз: клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам, причем все они имеют в своей структуре бета-лактамное кольцо и, по существу, являются бета-лактамными антибиотиками, производными 6-аминопенициллановой кислоты, обладают собственной антибактериальной активностью, правда, слабо выраженной.

Ингибиторы бета-лактамаз проявляют активность только в присутствии объекта действия — бета-лактамаз. Они не влияют на резистентность бактерий, обусловленную другими причинами (например, у метициллинрезистентных стафилококков) [5]. Перечисленные ингибиторы бета-лактамаз в основном эффективно подавляют ферменты класса А; бета-лактамазы других классов менее к ним чувствительны. Ферменты с плазмидной локализацией более чувствительны к ингибиторам, чем локализованные в хромосоме [21].

Клавулановая кислота, сульбактам и тазобактам имеют сходный спектр ингибирующей активности, однако выраженность ингибирующей активности у них несколько различается. Сульбактам в целом проявляет несколько меньшую активность в отношении плазмидных бета-лактамаз по сравнению с клавулановой кислотой и тазобактамом, особенно в отношении ферментов TEM-1 и SHV-1 [9, 10]. В то же время установлено, что сульбактам обладает хорошей собственной антимикробной активностью в отношении A.calcoaceticus (МПК = 1 мг/л), P.acidovorans (2 мг/л), N.gonorrhoeae (0,39 мг/л) и N.meningitidis (менее 0,5 мг/л), а также в отношении некоторых анаэробов. Кроме того, сульбактам по сравнению с клавулановой кислотой в меньшей степени вызывает индукцию продукции бета-лактамаз грамотрицательными бактериями, такими как Enterobacter spp., M.morganii, Ps.aeruginosa [21].

Наряду с ингибированием бета-лактамаз сульбактам потенцирует бактерицидную активность бета-лактамных антибиотиков в отношении грамотрицательных бактерий, действуя на ПСБ-2 этих бактерий. Так как бактерицидная активность большинства пенициллинов и цефалоспоринов достигается их действием на ПСБ-1 и ПСБ-3, дополнительное действие сульбактама на ПСБ-2 приводит к более быстрому бактерицидному эффекту при его сочетании с бета-лактамными антибиотиками [20].

Появившийся на украинском рынке ингибиторзащищенный цефалоспорин цефтриаксон/сульбактам (Сульбактомакс) сочетает в себе исключительную активность в отношении грамотрицательных анаэробных бактерий, а также грамположительных кокков и ряда анаэробов.

Добавление сульбактама к цефтриаксону расширяет антимикробный спектр последнего и повышает его активность в отношении различных микробов, включая продуцирующие бета-лактамазы.

Цефтриаксон характеризуется высокой антипневмококковой активностью и является препаратом выбора при лечении внебольничной пневмонии среднетяжелого и тяжелого течения у стационарных больных в соматических отделениях. Он имеет фармакоэкономические преимущества в сравнении с цефепимом, применение которого чаще ограничивается отделением реанимации и интенсивной терапии.

Обладает широким спектром активности: А.lwoffi, A.anitratus (главным образом A.baumanii), A.hydrophila, A.faecalis, A.odorans, алкалигеноподобные бактерии, B.burgdorferi, Campylobacter spp., C.amalonaticus, Eliurus spp. (другие), H.ducreyi, H.influenzae (также стойкие к ампициллину и β-лактамазопродуцирующие штаммы), H.parainfluenzae , H.alvei , K.oxytoca , M.catarrhalis (раньше называлась B.catarrhalis) — β-лактамазопродуцирующие штаммы, M.osloensis, Moraxella spp. ( другие ), P.multocida, P.shigelloides, P.penerri, P.vulgaris, P.fluorescens, Proteus spp. (другие), P.rettgeri, S.typhi, Salmonella spp. (нетифоидные), S.marcescens, Serratia spp. (другие), Shigella spp., Vibrio spp., Y.enterocolitica, Yersinia spp. (другие).

Treponema pallidum чувствительна к цефтриаксону in vitro и в экспериментах на животных. Клинические обследования свидетельствуют, что цефтриаксон имеет достаточную эффективность в отношении первичного и вторичного сифилиса.

За счет содержания сульбактама выявляет большую активность по отношению к N.gonorrhoeae, N.meningitidis, H.influenzae, A.calcoaceticus, E.aerogenes, E.coli, P.mirabilis, K.pneumoniae, M.morganii, C.freundii, E.cloacae, C.diversus.

Комбинация цефтриаксона с сульбактамом позволяет увеличить активность препарата в отношении возбудителей — продуцентов плазмидных бета-лактамаз класса А стафилококков, плазмидных бета-лактамаз широкого спектра класса А грамотрицательных бактерий, плазмидных бета-лактамаз расширенного спектра класса А грамотрицательных бактерий [13, 14].

Материал и методы

В исследование включено 72 больных ребенка с внебольничной пневмонией (44 мальчика и 28 девочек) в возрасте от 5 до 18 лет с документированным диагнозом внебольничной пневмонии (острое начало, лихорадка свыше 38,5 °С, характерная клиническая картина, инфильтрация на рентгенограмме).

Клиническое обследование больных (рентгенография легких, ЭКГ, общий и биохимический анализы крови, анализ мочи) было проведено в следующие сроки: при поступлении в стационар и после окончания курса антибиотикотерапии (12–14-й день пребывания больного в стационаре). В эти же сроки проводили бактериологическое исследование мокроты и оценивали чувствительность к антибактериальным препаратам (метод — Е-тест). Осуществляли серологическое исследование для выявления Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, C.psittaci, Coxiella burnetti, Legionella pneumophila.

По степени тяжести по системе PORT пациенты были разделены на 5 классов. Среднетяжелые больные (II–III класс) составили 73,6 % (53 человека), тяжелые (IV–V класс) — 26,4 % (19 человек).

Пациенты, отвечавшие критериям включения/исключения, были рандомизированы в одну из двух групп: лечение Сульбактомаксом в дозе 50 мг/кг детям до 12 лет и по 1,5 г 1 раз в день — старше 12 лет (31 человек) или цефтриаксоном в дозе 50 мг/кг детям до 12 лет и по 1 г 1 раз в день — старше 12 лет (41 человек) в течение 10 дней.

Группы больных не имели достоверных различий по полу, возрасту и тяжести заболевания.

Окончательно клиническая эффективность антибактериальной терапии в соответствии с требованиями Европейского руководства по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств (1996 год) оценивалась у больных, которым проводилось лечение не менее 5 дней или которые приняли не менее 80 % предписанной дозы исследуемого антибиотика. Клиническую эффективность антибактериальной терапии определяли по следующим критериям: выздоровление; улучшение, но требовалось назначение другого антибиотика; отсутствие эффекта; отмена из-за побочных эффектов.

Статистическая обработка полученных данных выполнялась с помощью компьютерной программы «Microsoft Office 2003» с установлением достоверности различий по группам с помощью критерия Фишера и проведением корреляционного анализа методом непараметрической статистики Спирмена. Результаты представлены в виде M ± m, различия считались значимыми при р < 0,05.

Обсуждение полученных результатов

При поступлении на стационарное лечение предъявляли жалобы на кашель 69 (95,8 %) человек, боль в грудной клетке — 56 (77,8 %), одышку — 37 (51,4 %), высокую температуру тела — 62 (86,1 %), слабость — 66 (91,7 %) (табл. 2). При аускультации ослабленное везикулярное дыхание отмечено у 40 (55,6 %) детей, жесткое — у 29 (40,3 %) и лишь у 2 человек (2,8 %) регистрировалось нормальное везикулярное дыхание. Крепитация при поступлении наблюдалась у 21 человека (29,2 %), влажные хрипы — у 22 (30,6 %), сухие хрипы — у 12 (16,7 %) и отсут-ствовали патологические шумы в начале лечения у 17 (23,6 %).

Этиологический диагноз пневмонии установлен в 66,0 % случаев. Наиболее часто выделялись S.pneumoniae (34,0 %), значительно реже — H.influenzae (11,3 %), K.pneumoniae (11,3 %). Частота обнаружения других микроорганизмов составила: Staphylococcus aureus — 5 больных (9,4 %); Moraxella catarrhalis — 3 (5,7 %); Escherichia coli — 3 (5,7 %). Возбудитель не был обнаружен у трети больных (34,0 %). В мокроте 22 больных обнаружены ассоциации микроорганизмов, что было более характерно для тяжелого течения пневмонии. Результаты изучения чувствительности выделенных возбудителей к антибактериальным препаратам представлены в табл. 3.

Среди выделенных штаммов Moraxella catarrhalis было 2 случая устойчивости к пенициллину и 1 штамм проявлял устойчивость к амоксициллину. Для E.coli была установлена устойчивость к антибиотикам пенициллинового ряда и кларитромицину.

Анализируя клиническую эффективность изучаемых антибактериальных препаратов в I и II группах больных, следует отметить, что по таким параметрам, как сроки лечения в стационаре, длительность приема антибиотика, аускультативные данные после лечения, побочное действие антибиотиков и общий результат лечения, отмечена сопоставимость указанных схем лечения (табл. 4).

В то же время субъективное улучшение, купирование основных симптомов заболевания достоверно быстрее наступали при лечении Сульбактомаксом. В группе больных, получавших цефтриаксон, отмечено 7 случаев (17,1 %) модификации антибактериальной терапии после пятидневного срока лечения. Результат «выздоровление» после стартового курса антибиотикотерапии был зарегистрирован у 31 больного, получавших лечение цефтриаксоном (75,6 %), и у 28 больных, лечившихся Сульбактомаксом (90,3 %). Таким образом, терапия Сульбактомаксом по многим параметрам достоверно превосходит по эффективности терапию цефтриаксоном.

Преимущество терапии Сульбактомаксом было более заметно при лечении больных в тяжелом состоянии. При лечении таких больных Сульбактомаксом не было ни одного случая необходимости смены антибиотика в первые дни лечения в связи с его неэффективностью, тогда как при стартовой терапии цефтриаксоном отмечено 2 случая отмены препарата на 3-й день. Средний срок купирования основных симптомов был наименьшим при лечении тяжелых больных Сульбактомаксом (13,82 ± 1,20 — I группа и 10,11 ± 1,01 — II, p < 0,05), общий результат лечения тяжелых больных был лучшим при лечении Сульбактомаксом (1,91 ± 0,29 — I группа и 1,22 ± 0,11 — II группа, p < 0,05, или результат «выздоровление»: 55 % — I группа; 78 % — II группа).

Помимо общеклинических данных для сравнительного анализа эффективности антибактериальной терапии были применены рентгенологические критерии (средний день разрешения инфильтрации и заключение на контрольной рентгенограмме, оцениваемое по 5-балльной шкале: 1 — норма; 2 — усиление легочного рисунка; 3 — уменьшение инфильтрации; 4 — без динамики; 5 — увеличение инфильтрации в объеме). В группе больных, в лечении которых использовался Сульбактомакс, показатели по данным рентгенологических методов оказались достоверно лучшими, особенно у тяжелых больных (табл. 5). Среди среднетяжелых больных различия были менее заметны, однако они достоверно отличались между группами (средний день исчезновения инфильтрации в группе пациентов, получавших Сульбактомакс, — 11,28 ± 1,17, и 14,16 ± 0,65 — в группе пациентов, получавших цефтриаксон, р < 0,05).

Снижение СОЭ и уменьшение количества лейкоцитов на фоне лечения происходило во всех группах больных, причем более значительные изменения данных показателей отмечены также при лечении Сульбактомаксом (табл. 6).

Отмечена хорошая клиническая переносимость обоих препаратов. Серьезных нежелательных явлений не наблюдалось.

На основании полученных данных можно сделать вывод, что Сульбактомакс обладает хорошей антимикробной активностью против распространенных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. Сульбактомакс является потенциально высокоэффективным препаратом для лечения клинических инфекций, вызванных этими бактериями.


Bibliography

1. Белобородова Н.В. Клинический опыт лечения тяжелых госпитальных инфекций с применением ингибиторозащищенного цефалоспорина ІІІ поколения // Антибиотики и химиотерапия. — 2005. — № 4. — С. 33-40.

2. Зубков М.Н. Цефалоспорины при внебольничных пневмониях: альтернатива выбора // Антибиотики и химиотерапия. — 2005. — № 4–5. — С. 73-78.

3. Савченкова Л.Г., Лукьянчук В.Д. Проблема антибиотикорезистентности в современной медицине // Вісник фармакології та фармації. — 2005. — № 1. — С. 2-7.

4. Стручанский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. — М.: Боргес, 2002. — С. 265-267.

5. Яковлев С.В Амоксициллин/сульбактам — новые возможности преодоления антибиотикорезистентности // Русский медицинский журнал. — 2005. — Т. 13, № 21. — С. 1418-1422.

6. Baquero F. Epidemiology and management of penicillin-resistant pneumococci // Current Opinion in Infectious Diseases. — 1996. — Vol. 9. — P. 372-379.

7. Casellas J.M. et al. Estudio Comparativo in vitro e in vivo de tres asociaciones de inhibidores suicidas de betalactamasas con aminopenicillinas // Rev. Esp. Quimioterap. — 1993. — 6(4). — 289-97.

8. Coffey T., Dowson C., Daniels M., Spratt B. Genetics and molecular biology of beta-lactams-resistant pneumococci // Microbial Drug. — 1996. — Vol. 1. — P. 37-39.

9. Colemann K., Griffin D.R., Page J.W. et al. In vitro evaluation of BRL 42715, a novel beta-lactamase inhibitor // Antimicrob Agents Chemother. — 1999. — 33. — 1580-7.

10. Colemann K., Griffin D.R., Page J.W. et al. In vitro evaluation of BRL 42715, a novel beta-lactamase inhibitor // Antimicrob. Agents Chemother. — 2000. — 13. — 1210

11. Ewig S. Community-acquired pneumonia. Epidemiology, risk, and prognosis // Eur. Respir. Mon. — 1997. — 3. — 13-35.

12. Felmingham D., Gruneberg R.N., and the Alexander Project Group. The Alexander Project 1996–1997: latest susceptibility data from this international study of bacterial patogens from community-aquired lower respiratory tract infections // J. Antimicrob. Chemother. — 2000. — 45. — 191-203.

13. Jones R.N., Wilson H.W., Thornsberry C. et al. // Diagn. Microbiol. Inf. Dis. — 1995. — 3. — 489-99.

14. Jones R.N., Barry A.L., Packer R.R. et al. // J. Clin. Microbiol. — 1997. — 25 (9). — 1725-9.

15. Livermore D.M. // J. Antimicrob. Chemother. — 1993. — 31 (suppl. A). — 9-21.

16. Neu H.C. // Rev. Inf. Dis. — 1986. — 3. — 259-73.

17. Pensotti C. et al. Meta-analisis sobre la actividad in vitro e in vivo. Efficacia y tolerancia de la combinacion amoxicillina, sulbactam en humanos // La Prensa Medica Argentina. — 1998. — 85 (4). — 515-22.

18. Raude N. // Resistance. — 1995. — Vol. 1. — P. 29-41.

19. Sanders C.C., Sanders W.E. Resistance to antibacterial agents // Antimicrobial resistance (ed. Junkind D.L., Mortensen J.E., Fraimow H.S., Calandra G.B.), Advances in Experimental Medicine and Biology. — 1995. — Vol. 390. — P. 15-24.

20. Williams J.D. А ntibacterial agents // Clin. Inf. Dis. — 2000. — 24. — 494-7.

21. Williams J.D. Interaction between antibiotics and beta-lactamase inhibitors // Complications Surg. — 1993. — 12 (Suppl A). — 15.

Similar articles

Authors: Л.В. БОГУН, Кафедра терапии Харьковской медицинской академии последипломного образования
"News of medicine and pharmacy" 19(227) 2007
Date: 2008.08.08
Categories: Infectious diseases
Sections: Specialist manual
Authors: А.П. Волосовец, С.П. Кривопустов, Е.И. Юлиш, Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"Child`s Health" 6(9) 2007
Date: 2008.07.24
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Authors: А.П. ВОЛОСОВЕЦ, С.П. КРИВОПУСТОВ, Е.И. ЮЛИШ, Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца, г. Киев, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"News of medicine and pharmacy" Антимикробная и противовирусная терапия (236) 2008 (тематический номер)
Date: 2008.09.12
Categories: Pediatrics/Neonatology, Antibacterial therapy
Sections: Specialist manual
Authors: И.Г. БЕРЕЗНЯКОВ, Харьковская медицинская академия последипломного образования
"Emergency medicine" 6(7) 2006
Date: 2007.11.19
Categories: Medicine of emergency
Sections: Specialist manual

Back to issue