Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 13-14 (507-508) 2014

Back to issue

Олмесартана медоксомил в клинической практике

Authors: Иванов Д.Д. - д.м.н., профессор, завкафедрой нефрологии и почечно-заместительной терапии НМАПО имени П.Л. Шупика, г. Киев; Домбровский Я. - завотделением, городская больница № 18, г. Киев

Sections: Clinical researches

print version

Статья опубликована на с. 8-9 (Мир)


Современная медицина все больше стремится стать эффективной, безопасной и доступной, что подразумевает дальнейшее развитие и накопление доказательной базы и проявляется в постоянно возрастающих требованиях к каждому препарату и каждой методике. Практикующие врачи, в свою очередь, пытаются индивидуально подобрать терапию, включающую наименьшее количество необходимых лекарственных средств, действующих патогенетически и одновременно затрагивающих наибольшее количество патологических процессов, с наилучшим профилем переносимости.

Как известно, причина обращения человека за медицинской помощью почти никогда не обусловливается одним заболеванием. Лечащий врач, как правило, сталкивается сразу с несколькими нозологическими единицами и множеством патологических процессов, ни один из которых нельзя оставлять без внимания при выборе адекватной терапии. В частности, подобные трудности возникают при ведении пожилых пациентов. В этой группе чаще всего встречаются артериальная гипертензия (АГ) различного генеза, хроническая болезнь почек (ХБП), атеросклероз и сахарный диабет (СД), а еще чаще — их сочетание. Комбинация этих заболеваний беспрецедентна по своей частоте и в том, как они усугубляют течение друг друга. В лечении таких пациентов следует в равной степени индивидуализировать терапевтический подход и как можно строже придерживаться международных рекомендаций, следуя принципам доказательной медицины.


Multitudo remediorum est filia ignoratis

(Множество средств есть дочь незнания).

Francis Bacon

Основным звеном практически всех форм артериальной гипертензии, в частности эссенциальной, является нарушение регуляции в ренин-ангиотензин-альдостероновой системе (РААС). Гипертоническая болезнь (ГБ), вызывая гиалиноз сосудов мелкого калибра (как и сахарный диабет), приводит к артериолосклеротическому нефросклерозу. Атеросклероз, сегментарно поражая более крупные сосуды, вызывает крупноочаговый нефросклероз. Развившаяся в результате хроническая болезнь почек усугубляет течение всех вызвавших ее заболеваний. Есть и другой вариант, когда первичное поражение почек приводит к развитию вторичной артериальной гипертензии. В этом случае уже сочетание почечной недостаточности и повышенного системного артериального давления усугубляет течение существующих заболеваний, в конечном итоге приводя к их декомпенсации [28].

В данной статье представлен краткий обзор одного из классов антигипертензивных лекарственных средств, у которых наблюдается множество плейотропных эффектов, в особенности нефропротекторный, и одного из их представителей в частности. Речь идет о блокаторах рецепторов ангиотензина ІІ (БРА-ІІ) и одном из препаратов последнего поколения — олмесартане.

Возвращаясь к актуальным международным рекомендациям и руководствам, следует отметить, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ считаются препаратами выбора в терапии АГ различного генеза, ХБП, сочетания последних с сахарным диабетом, согласно NICE 2012, ESH/ESC, 2013, KDIGO 2013, JNC 8 (2013).

Ангиотензин ІІ — один из самых активных вазоконстрикторов и играет профилирующую роль в развитии артериальной гипертензии как патологического состояния. Однако на этом перечень его неблагоприятных воздействий не заканчивается. Его влияние обусловливает задержку натрия и воды, непосредственную активацию симпатоадреналовой системы. Повышенная активность ангиотензина ІІ ускоряет развитие гипертрофии миокарда и снижает компенсаторную значимость этого процесса, повышая выраженность миокардиосклероза ввиду прямого фибропластического воздействия [1].

Разумеется, речь идет о патологических процессах, связанных с нарушением регуляции РААС, и биодинамики ангиотензина ІІ в частности. Кроме того, вышеописанные процессы связаны с воздействием на рецепторы ангиотензина ІІ типа 1. Воздействие ангиотензина ІІ на рецепторы типа 2 имеет массу благоприятных эффектов, в частности улучшение регуляции клеточной пролиферации путем контроля апоптоза [1]. Здесь, кстати, и проявляется одно из преимуществ БРА-ІІ перед ингибиторами АПФ. Последние снижают уровень ангиотензина ІІ, устраняя сразу все его эффекты — и негативные, и полезные. Оба этих класса лекарственных средств эффективно, стабильно и безопасно снижают уровень артериальной гипертензии и предотвращают развитие гиалиноза артериол, а значит, и одной из форм нефросклероза. Обе группы препаратов обладают прямыми нефропротекторными свойствами, препятствуя развитию тубулоинтерстициального нефрита и снижая внутриклубочковую гипертензию. И обе группы занимают почетное место в международных рекомендациях, например в руководствах BestPractice от 21.10.2013, касательно терапии диабетической нефропатии [2].

Ингибиторы АПФ — проверенные временем, привычные, эффективные и безопасные препараты. БРА-ІІ не уступают в эффективности. Их недостатком является относительная новизна, а преимуществом — тот факт, что большинство исследований находит их более предпочтительными.

БРА-ІІ обладают важной особенностью: они избирательны в своем действии. В клинической практике применяются только селективные блокаторы рецепторов ангиотензина ІІ типа 1, что не только позволяет проявиться положительным эффектам взаимодействия гормона с рецепторами типа 2, но и усиливает его. Это происходит в связи с повышением уровня ангиотензина ІІ по механизму обратной связи. Так как рецепторы типа 1 уже заблокированы препаратом, возрастает степень воздействия на рецепторы типа 2, что усиливает органопротекторный эффект.

Возвращаясь к главному, отметим, что БРА-ІІ обладают более выраженным и стабильным антигипертензивным действием. Дело в том, что ингибиторы АПФ не могут полностью нивелировать влияние ангиотензина ІІ, так как последний может образовываться альтернативными путями, например химазным [3].

БРА-ІІ свойственна низкая токсичность, как и ингибиторам АПФ. При этом у БРА-ІІ отсутствует самый распространенный побочный эффект ингибиторов АПФ, а именно непродуктивный кашель и ангионевротический отек, вероятно, возникающие вследствие возросшего уровня брадикинина и субклинической анемии [4].

Принимая во внимание вышеописанное, а также некоторые тематические исследования [5], можно заключить, что БРА-ІІ более приемлемы для комплексной терапии АГ, в особенности при наличии почечной патологии и/или сахарного диабета. Общеизвестна зависимость снижения альбуминурии от уровня артериального давления. Сартаны (БРА), проявляя несколько более выраженный антигипертензивный эффект, оказывают и более выраженное антиальбуминурическое действие. Более того, этот эффект усиливается при комбинации ИАПФ + БРА. Так, в исследовании ONTARGET наиболее низкие значения АД, достигнутые благодаря приему комбинации рамиприла и телмисартана, были связаны со снижением протеинурии, но с повышенным риском развития острой почечной недостаточности и одинаковым уровнем сердечно–сосудистого риска. Таким образом, риски гипотензии ограничивают такую комбинацию для использования в рутинной практике, а в случае необходимости получения более выраженного антигипертензивного/антипротеинурического эффекта преимущество очевидно отдается БРА.

Итак, мы выяснили, что БРА-ІІ нередко являются предпочтительной терапией в нефрологической практике, следующим шагом будет выбор наиболее подходящего представителя данного класса препаратов. Мы предлагаем рассмотреть один из новых препаратов, а именно олмесартана медоксомил.

Последний является пролекарством, гидролизируется в желудочно–кишечном тракте до олмесартана, который относится к непептидным БРА-ІІ. Обладает наиболее длительной диссоциацией с рецепторами ангиотензина ІІ, конкурируя лишь с азилсартаном [31]. При этом у олмесартана совершенно особый механизм взаимодействия с рецептором. В отличие от большинства БРА-ІІ он связывает как OH-группу, так и a-COOH, соответственно, имеет лучший аффинитет с рецептором [32]. Кроме того, в его метаболизме не принимают участия ферменты цитохрома P-450, следовательно, он практически не влияет на фармакокинетику других препаратов [6]. Выводится препарат в основном с желчью (60 %) и с мочой (40 %). Прием пищи не влияет на биодоступность.

В любом случае, главным является собранная к этому моменту доказательная база касательно олмесартана. Говорить о доказательствах — значит оперировать данными авторитетных медицинских исследований и профильных руководств. К счастью, ввиду перспективности препарата на сегодняшний день мы располагаем результатами огромного количества разнонаправленных исследований. Постараемся остановиться только на самых важных.

Начнем с обзора семи рандомизированных двойных слепых исследований, проведенных Hans R. Brunner. По прошествии 8 недель терапии, включающей олмесартан, было отмечено значительное улучшение в достижении и стабилизации как диастолического, так и систолического артериального давления по сравнению с плацебо. Переносимость препарата была сравнима с таковой у плацебо.

У пациентов с диабетом 2-го типа олмесартан снизил почечное сосудистое сопротивление, увеличил почечную перфузию, снизил степень оксидативного стресса. Также олмесартана медоксомил в дозе 20 мг оказался более эффективным, чем лозартан, валсартан, ирбесартан и кандесартан в рекомендованных дозах, и лучше обеспечивал стабилизацию системного артериального давления на протяжении суток.

Кроме того, при сравнении с различными группами лекарственных средств олмесартан был так же эффективен, как и амлодипин, фелодипин и атенолол, и значительно более эффективен, чем каптоприл [7].

Другие исследования также проводили сравнение препаратов, схожих по эффектам. Олмесартан напрямую сравнивался с кандесартаном [8], ирбесартаном [9], лозартаном [9–11] и валсартаном [9, 10].

Было показано, что начальные дозы олмесартана (10–20 мг/сут) эффективнее снижают системное артериальное давление (АД), чем максимальные суточные дозы лозартана (50–100 мг/сут) [11]. При сравнении трех препаратов — олмесартана, лозартана и валсартана к 8-й неделе терапии в группе с олмесартаном наблюдалось наибольшее количество пациентов, у которых удалось достичь изначально желаемого уровня артериального давления [10].

Также было показано, что олмесартан эквивалентен кандесартану по эффективности снижения артериального давления, однако имеет гораздо лучшие показатели при его суточном мониторинге [8].

Стоит отметить еще одно весьма актуальное исследование по сравнению действия олмесартана как представителя БРА-ІІ и ингибитора АПФ рамиприла у пожилых пациентов — ESPORT (Antihypertensive Efficacy of Olmesartan medoxomil and Ramipril Treatment in elderly patients). В рамках данного исследования 1102 пациента в возрасте от 65 до 89 лет с АГ (систолическое АД — 140–179 мм рт.ст., диастолическое — 90–109 мм рт.ст.) были распределены в две группы. В одной участники получали олмесартана медоксомил в дозе 10 мг/сут, в другой группе — рамиприл в дозе 2,5 мг/сут на протяжении 12 недель. Проводилось суточное наблюдение за уровнем системного АД у всех пациентов. На контрольных точках 2 и 6 недель дозы корректировались (до 10 мг в группе рамиприла и до 40 мг в группе олмесартана) в зависимости от того, снизилось ли АД до необходимого значения, и от наличия у пациентов СД.

В результате было выяснено, что антигипертензивный эффект олмесартана развивался быстрее (снижение АД в первые 6 часов после приема было значительнее), был более выражен в целом (в среднем на 17,8 мм рт.ст. для систолического и на 9,2 мм рт.ст. для диастолического АД в сравнении с 15,7 и 7,7 мм рт.ст. соответственно для рамиприла), лучше сохранялся на протяжении суток (АД в группе олмесартана было на 11,0 и 6,5 мм рт.ст. ниже первоначального, у рамиприла показатели были соответственно 9,0 и 5,4 мм рт.ст.) и позволял добиться стабилизации артериального давления в 52,6 % случаев (у рамиприла — 46,0 %). Частота и выраженность неблагоприятных эффектов, связанных с терапией, в группах не отличались.

Авторы исследования заключили, что олмесартан обладает более выраженным и стабильным эффектом в группе пожилых пациентов с АГ с СД или без него [12].

В экспериментальном исследовании, выполненном на соль-чувствительных крысах, продемонстрирован антигипертензивный эффект олмесартана при гипертензиях, инициированных избыточным потреблением поваренной соли и жиров [14].

Следует сказать пару слов о преимуществе олмесартана перед другими препаратами той же группы. В одном из исследований изучалась роль олмесартана при ранней диабетической нефропатии у больных с АГ и СД 2-го типа. В рамках этого исследования другие представители селективных БРА-ІІ были заменены на олмесартан. В итоге уровень альбуминурии и креатининурии значительно снизился, что позволяет сделать вывод о том, что олмесартан более приемлем при нефропатии на ранней стадии, чем другие БРА-ІІ [15].

Самым замечательным в БРА-ІІ является не только то, что они обладают одновременно самым выраженным и стабильным антигипертензивным эффектом, но и наличие у них, пожалуй, наибольшего количества благоприятных плейотропных эффектов. Остановимся на самых актуальных и самых интересных.

В рандомизированном многоцентровом проспективном исследовании OLIVUS (Impact of Olmesartan on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by IntraVascular UltraSound) оценивалось влияние олмесартана на прогрессирование коронарного атеросклероза. Исследование включало 247 пациентов со стабильной стенокардией. Результаты оценивались при помощи внутрисосудистого ультразвукового исследования. В итоге было продемонстрировано значительное уменьшение общего объема существовавших атеросклеротических бляшек в группе олмесартана, изменение объема составило 5,4 % в сравнении с 0,6 % контрольной группы (p < 0,05). Авторы пришли к выводу, что олмесартан положительно влияет на уменьшение скорости прогрессирования коронарного атеросклероза [16].

В исследовании  R. Nagata et al. 2009 г. демонстрировалась способность олмесартана улучшать церебральное кровообращение у больных с ГБ. В этом исследовании принимали участие пациенты, средний возраст которых составлял 70,5 года, с эссенциальной гипертензией первой или второй степени. Результаты оценивались при помощи однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ). Среднее систолическое АД составляло 156,2 ± 9,9 мм рт.ст., диастолическое — 89,1 ± 5,5 мм рт.ст. Ни у кого из участников ранее не наблюдалось никаких неврологических проблем в анамнезе, носивших органический характер. До приема олмесартана у данных пациентов церебральное кровообращение в целом было ниже на 15 %, чем у людей того же возраста но без признаков АГ. После 24 недель применения олмесартана данные ОФЭКТ показывают, что у пожилых людей без признаков органического поражения головного мозга восстанавливается уровень мозгового кровообращения [17].

Кроме всего прочего, стоит упомянуть об исследованиях, показывающих, что олмесартан обладает достоверным противовоспалительным эффектом за счет снижения уровней интерлейкина-6, тумор-некротического фактора, С–реактивного белка, моноцитарного фактора адгезии 1 [7, 13, 16, 18].

Суммируя изложенное, можно заключить, что БРА-ІІ составляют обоснованную конкуренцию широко используемым ингибиторам АПФ в связи с более выраженным и стабильным антигипертензивным действием, более низкой частотой возникновения неблагоприятных эффектов и большим количеством благоприятных плейотропных свойств. Данные многочисленных исследований также показывают, что БРА-ІІ нового поколения имеют существенные преимущества перед более ранними препаратами.

На сегодняшний день в Украине олмесартана медоксомил представлен оригинальным препаратом — Кардосал®. Практический опыт применения Кардосала® в Украине отражен в отечественных работах [20, 29, 30]. Наш опыт лечения АГ у больных с хроническими заболеваниями почек подтверждает возможность эффективного контроля АД при длительной антигипертензивной терапии Кардосалом® при оптимальном профиле переносимости.


Bibliography

1. Unger T., Culman J., Gohlke P. Angiotensin II receptor blockade and end-organ protection: pharmacological rationale and evidence // J. Hypertens. — 1998. — 16 (Suppl. 7). — 3–9.

2. http.://bestpractice.bmj.com/best-practice/monograph/530.html

3. Husain A. The chymase-angiotensin system in humans: editorial review // J. Hypertens. — 1993. — 11. — 1155–9.

4. Parmley W.W. Evolution of angiotensin-converting enzyme inhibition in hypertension, heart failure, and vascular protection // Am. J. Med. — 1998. — 6. — 105. — 27–31.

5. Nicolás Roberto Robles, Baldomero Romero, Enrique Fernandez-Carbonero, Emilio Sánchez-Casado, Juan Jose Cubero. Angiotensin-converting enzyme inhibitors versus angiotensin receptor blockers for diabetic nephropathy: a retrospective comparison // Journal of Renin-Angiotensin-Aldosterone System. — December 2009. — Vol. 10, № 4. — 195–200.

6. Wehling M. Can the pharmacokinetic characteristics of olmesartan medoxomil contribute to the improvement of blood pressure control? // Clin. Ther. — 2004. — 26 Suppl. A. — A21–A27.

7. Brunner H.R. Olmesartan medoxomil: current status of its use in monotherapy // Vasc. Health Risk Manag. — 2006. — 2 (4). — 327–340.

8. Brunner H.R., Stumpe K.O., Januszewicz A. Antihypertensive efficacy of olmesartan medoxomil and candesartan cilexetil assessed by 24-hour ambulatory blood pressure monitoring in patients with essential hypertension // Clin. Drug. Invest. — 2003. — 23. — 419–30.

9. Oparil S., Williams D., Chrysant S.G. et al. Comparative efficacy of olmesartan, losartan, valsartan, and irbesartan in the control of essential hypertension // J. Clin. Hypertens (Greenwich). — 2001. — 3. — 283–291.

10. Giles T.D., Oparil S., Silfani T.N. et al. Comparison of increasing doses of olmesartan medoxomil, losartan potassium, and valsartan in patients with essential hypertension // J. Clin. Hypertens. (Greenwich). — 2007. — 9. — 187–95.

11. Ball K.J., Williams P.A., Stumpe K.O. Relative efficacy of anangiotensin II antagonist compared with other antihypertensive agents: olmesartan medoxomil versus antihypertensives // J. Hypertens. Suppl. — 2001. — 19. — 49–56.

12. Malacco E., Omboni S., Volpe M. et al. Antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil and ramipril in elderly patients with mild to moderate essential hypertension: the ESPORT study // J. Hypertension. — 2010. — 28. — 2342–50.

13. Danilo Fliser, Antiinflammatory Effects of Angiotensin II Subtype 1 Receptor Blockade in Hypertensive Patients With Microinflammation // Circulation. — 2004. — 110. — 1103–1107.

14. Kosaka S., Pelisch N., Rahman M. et al. Effects of angiotensin II AT 1 receptor blockade on high fat diet — induced vascular oxidative stress and endothelial dysfunction in Dahl salt-sensitive rats // J. Pharmacol. Sci. — 2013. — 121 (2). — 95–102.

15. Ikeda H., Hamamoto Y., Honjo S., Nabe K., Wada Y., Koshiyama H. Olmesartan reduced microalbuminuria in Japanese subjects with type 2 diabetes // Diabetes Res. Clin. Pract. — 2009 Jan. — 83 (1). — 117–8. doi. — 10.1016/j.diabres.2008.10.013.

16. Hirohata A., Yamamoto K., Miyoshi T., Hatanaka K., Hirohata S., Yamawaki H., Komatsubara I., Murakami M., Hirose E., Sato S., Ohkawa K., Ishizawa M., Yamaji H., Kawamura H., Kusachi S., Murakami T., Hina K., Ohe T. Impact of olmesartan on progression of coronary atherosclerosis a serial volumetric intravascular ultrasound analysis from the OLIVUS (impact of OLmesarten on progression of coronary atherosclerosis: evaluation by intravascular ultrasound) trial // J. Am. Coll. Cardiol. — 2010 Mar 9. — 55 (10). — 976–82. doi. — 10.1016/j.jacc.2009.09.062

17. Nagata R., Kawabe K., Ikeda K. Olmesartan, an angiotensin II receptor blocker, restores cerebral hypoperfusion in elderly patients with hypertension // J. Stroke Cerebrovasc Dis. — 2010 May. — 19 (3). — 236–40. doi. — 10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2009.08.004.

18. Derosa G., Cicero A.F., Carbone A. et al. Variation of some inflammatory markers in hypertensive patients after 1 year of olmesartan/amlodipine single pill combination compared with olmesartan or amlodipine monotherapies // J. Am. Soc. Hypertens. — 2013. — 7 (1). — 32–9.

19. Masanume A., Hamada S., Kikuta K. et al. The angiotensin II type I receptor blocker olmesartan inhibits the growth of pancreatic cancer by targeting stellate cell activities in mice // Scand. J. Gastroenterol. — 2013, Mar 11. Online

20. Багрий А.Э. Возможности применения олмесартана: результаты открытого проспективного исследования ОРКЕСТР (олмесартан [Кардосал] при артериальной гипертензии у больных с сахарным диабетом 2-го типа и микроальбуминурией) // Новости медицины и фармации. Кардиология. — 2011. — 368. — 13–16.

21. Laeis P., Puchler K., Kirch W. The pharmacokinetic and metabolic profile of olmesartan medoxomil limits the risk of clinically relevant drug interaction // J. Hypertens. Suppl. — 2001. — 19 (1). — 21–32.

22. Ishizuka T., Rozenhal V., Fischer T. et al. Interindividual variability of carboxy methylene butenolidase homolog, a novel olmesartan medoxomil hydrolase, in human liver and intestine // Drug. Metab. Dispos. — 2013 Mar 7.

23. Takada S., Kinugawa S., Hirabayashi K. et al. Angiotensin II Receptor blocker improves the lowered exercise capacity and impaired mitochondrial function of the skeletal muscle in type 2 diabetic mice // J. Appl. Physiol. — 2013. Jan 17.

24. Saito I., Kario K., Kushiro T. et al. Rationale, study design, baseline characteristics and blood pressure at 16 weeks in the HONEST study // Hypertens Res. — 2013. — 36 (2). — 177–82.

25. Chrysant S.G., Germino F.W., Neutel J.M. Olmesartan medoxomil-based antihypertensive therapy evaluated by ambulatory blood pressure monitoring: efficacy in high-risk patient subgroups // Am. J. Cardiovasc. Drugs. — 2012. — 12 (6). — 375–89.

26. Arao T., Okada Y., Mori H. et al. Antihypertensive and methabolic effects of high-dose olmesartan and telmisartan in type 2 diabetes patients with hypertension // Endocr. J. — 2013. Jan 10.

27. Omboni S., Malacco E., Mallion J.M. et al. Antihypertensive efficacy and safety of olmesartan medoxomil and ramipril in elderly mild to moderate essential hypertensive patients with or without metabolic syndrome // Drugs. Aging. — 2012. — 29. — 981–92.

28. Brenner B.M., Anderson S. The interrelationships among filtration surface area, blood pressure, and chronic renal disease // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1992. — 19, Suppl 6. — S1–7.

29. Коваль С.М. Антиатерогенні ефекти блокатора рецепторів ангіотензину II олмесартану: механізми, вираженість та клінічна значимість // Артериальная гипертензия. — 2013. — № 2. — 24–30.

30. Сиренко Ю.Н. Роль олмесартана в лечении артериальной гиперетензии // Артериальная гипертензия. — 2009. — № 2. — 48–58.

31. Kurtz W. Differential pharmacology and benefit/risk of azilsartan compared to other sartans // Vascular Health and Risk Management. — 2012. — 8. — 133–143.

32. Akira Sezai, Effects of Olmesartan on the Renin-angiotensinaldosterone System for Patients with Essential Hypertension after Cardiac Surgery Investigation Using a Candesartan Change-over Study // Ann. Thorac. Cardiovasc. Surg. — 2011. — Vol. 17, № 5. 


Back to issue