Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"News of medicine and pharmacy" 15 (509) 2014

Back to issue

Неалкогольная жировая болезнь печени: возможности медикаментозной коррекции

Authors: Христич Т.Н. - д.м.н., профессор, Буковинский государственный медицинский университет, г. Черновцы

Sections: Specialist manual

print version

Статья опубликована на с. 10-12 (Укр.)


Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) в настоящее время рассматривается как составная часть метаболического синдрома (МС), его печеночного компонента (печеночная манифестация), и ассоциирована с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, абдоминально-висцеральным ожирением, артериальной гипертензией, печеночной и периферической инсулинорезистентностью (ИР) и дислипидемией [1]. Распространенность ее высока (до 20–30 % населения) не только в развитых, но и в развивающихся странах и странах со стабильной экономикой [2].


Неалкогольная жировая болезнь печени — это хроническое заболевание, объединяющее состояния от доброкачественного стеатоза до развития лобулярного воспаления, баллонной дегенерации гепатоцитов, фиброза, цирроза органа (16,6 %), с последующим развитием гепатоцеллюлярного рака.

Различают первичную (метаболическую) и вторичную форму НАЖБП. Метаболическая форма ассоциируется с ожирением, СД 2-го типа и гиперлипидемией, в связи с чем сахарный диабет рассматривается как составная часть МС. Вторичная форма развивается на фоне других факторов (к примеру, алиментарная — при переедании или голодании, длительном парентеральном питании, наличии илеоцекального анастомоза и приеме лекарственных средств: кордарона, нифедипина, тетрациклина, больших доз аспирина, вальпроата натрия) или заболеваний (к примеру, при ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности, хроническом обструктивном заболевании легких [3]). В случае сочетанного течения сахарного диабета и ожирения жировая инфильтрация различной степени встречается почти у всех больных, с последующим развитием неалкогольного стеатогепатита (НАСГ) в 50 % случаев, цирроза печени — в 19 %. Висцеральный тип ожирения при этом остается значимым фактором риска даже при нормальном индексе массы тела (ИМТ).

Принято считать, что в развитии и прогрессировании НАЖБП имеется этапность: стеатоз, стеатогепатит, фиброз, цирроз печени. Заболевание встречается во всех возрастных категориях, но наибольший риск характерен для женщин в возрасте 40–60 лет при сочетании с ожирением, гиперлипидемией и СД 2-го типа, когда выражен синдром инсулинорезистентности, существенно влияющий на развитие и прогрессирование НАСГ, что необходимо отмечать при проведении разъяснительной работы среди населения.

К эндогенным причинным факторам или факторам риска относят врожденные дефекты b-окисления жирных кислот, дефицит a-1-антитрипсина, идиопатический гемохроматоз, болезнь Коновалова — Вильсона, липодистрофию, синдром мальабсорбции, гастропластику, резекцию тонкой кишки, синдром чрезмерного бактериального роста, эндотоксемию.

Экзогенными причинными факторами являются быстрое уменьшение массы тела при лечении ожирения, длительное парентеральное питание, действие лекарственных препаратов и химических веществ (фосфор, барий, хром, таллий). Установлено, что возраст, этнические особенности, приобретенные метаболические и генетические нарушения также существенно влияют на развитие и прогрессирование НАЖБП. Так, в пожилом возрасте достаточно быстро развивается фиброз или цирроз, а в молодом — все ограничивается высокой активностью трансаминаз и поддается коррекции. Результаты ряда исследований показали причастность к развитию НАЖБП вируса гепатита С более чем у 50 % инфицированных при хроническом течении (которое ассоциируется с генотипом 3 HCV [4]), с риском усугубления метаболических расстройств (ИР, ожирение), повышением уровня триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), что обусловливает как возникновение, так и прогрессирование жировой дистрофии печени.

НАСГ характеризуют как полиэтиологический диффузный воспалительный и дисметаболический процесс, длящийся более 6 месяцев и предполагающий гистолимфолейкоцитарную инфильтрацию печеночных структур, гиперплазию перисинусоидальных звездчатых клеток, жировую дистрофию гепатоцитов и фиброз с сохранением архитектоники печени.

Современная модель патогенеза включает теорию двух ударов: первым ударом является развитие жировой дистрофии печени, вторым — стеатогепатит.

Висцеральное ожирение обусловливает поступление чрезмерного количества свободных жирных кислот в печень, а инсулинорезистентность (при блокаде рецепторов инсулина) увеличивает липолиз жировой ткани, что также приводит к поступлению в печень излишка свободных жирных кислот и недоокисленных продуктов, формированию жировой дистрофии печени. В развитии инсулинорезистентности важную роль играет как блокада рецепторов инсулина в печени, так и нарушения метаболических процессов в ней, связанных с избытком неэстерифицированных жирных кислот. Они могут утилизироваться двумя путями: путем трансформации в глюкозу через глюконеогенез и синтеза триглицеридов. Если скорость образования триглицеридов превышает скорость их включения в липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП) с образованием комплекса «ЛПОНП + ТГ», развивается жировой гепатоз, который и отражает дисбаланс между захватом и синтезом жирных кислот печенью, их окислением и выведением.

Вследствие нарушения целостности липидного слоя митохондриальных мембран жирными кислотами возникает оксидативный стресс (это второй удар) с формированием хронической воспалительной реакции, активацией звездчатых клеток, развитием стеатогепатита и потенцированием механизма апоптоза. Малоинтенсивная хроническая генерализованная воспалительная реакция, которая запускается и поддерживается свободными радикалами, цитокиновым каскадом при участии С–реактивного белка (СРБ), играет существенную роль в развитии инсулинорезистентности, СД 2-го типа [5]. Метаанализ, опубликованный в 2007 году, подтвердил, что повышенный уровень hsСРБ — 2,3 (1,3–4,2) мг/мл, независимо от ИМТ, уровней общего холестерина и артериального давления, связан с риском СД 2-го типа [6] вследствие мутаций в гене СРБ, создающих условия для повышения риска развития СД 2-го типа [7]. СРБ обладает свойством стимулировать активность внутриклеточных протеокиназ JNK и ERK 1/2, вызывая патологическое фосфорилирование инсулиновых рецепторов в аминокислотных остатках Ser (307) и Ser (612), после чего теряется прежняя способность фосфорилироваться, снижается чувствительность клеток к инсулину [8], параллельно жировая ткань становится стойкой к антилиполитическому действию инсулина.

Во всех случаях нарушения углеводного обмена и хронической гипергликемии патологическая индукция провоспалительных цитокинов и hsСРБ приводит к увеличению уровня HbA1c (гликозилированного гемоглобина). Хроническую воспалительную реакцию при нарушении углеводного и жирового обмена поддерживают гемостазиологические нарушения, СРБ, сорбционная способность эритроцитов [9]. При нарушении выведения цитокинов с желчью (особенно фактора некроза опухоли и интерлейкина-1b), наблюдающемся при НАСГ, изменяется жировой обмен, повышается уровень триглицеридов и снижается активность липопротеиновой липазы наряду с уменьшением синтеза простагландинов, повышением содержания в клетках свободных радикалов.

В результате активации перекисного окисления липидов (ПОЛ) образуются более стойкие липидные интермедиаты, способные к окисленной модификации других биологических структур клеток, вследствие чего развивается цитотоксический эффект [10]. Поэтому активация процессов ПОЛ, ассоциирующаяся с липотоксичностью, ответственна за нарушение проницаемости и пластичности мембран печени, снижение активности мембранозависимых белков и их комплексов, нарушение их рецепторной функции и коммуникационных связей между клетками.

Неалкогольная жировая болезнь печени и кардиоваскулярный риск

(Этиологические, патогенетические и терапевтические особенности)

Тесная связь между заболеваниями печени и сердечно–сосудистой системы обусловлена многофакторностью, разными механизмами при совместном однонаправленном воздействии, что может вызывать прогрессирование обоих заболеваний.

Установлено, что ИБС имеет место у 84,6 % больных НАЖБП, найдена прямая связь между наличием НАЖБП и развитием ИБС, имеются указания, что НАЖБП может провоцировать развитие ИБС [11]. По данным коронарной ангиографии, тяжесть ИБС коррелирует с клиническими проявлениями НАЖБП, но не с традиционными факторами риска [12]. Отмечено, что даже у молодых пациентов с НАЖБП без ожирения, артериальной гипертензии и СД 2-го типа имеются ЭхоКГ-признаки дисфункции левого желудочка [13], нарушения энергетического метаболизма миокарда (согласно данным магнитно-резонансной спектроскопии с фосфором–31) [14].

Таким образом, доказано, что НАЖБП ассоциируется не только с инсулинорезистентностью, дислипидемией, но и с кардиоваскулярным риском [15], увеличением частоты каротидного и коронарного атеросклероза [16]. Исследование RISK показало, что пациенты с НАЖБП склонны к раннему развитию атеросклероза сонных артерий даже без признаков МС, гипертензии, СД и дислипидемии.

Чем можно объяснить повышенный кардиоваскулярный риск у данной группы больных?

К факторам, обусловливающим повышенный кардиоваскулярный риск, относят усиление липолиза, секрецию холестерина липопротеинов очень низкой плотности [17], повышенные показатели атерогенного липидного профиля, гипергликемию, увеличение уровней СРБ и фибриногена, создающие условия для повышенной агрегации тромбоцитов и развития тромбоэмболических осложнений. Следовательно, данные нарушения прямо или опосредованно вызывают развитие локального атеросклероза в сосудистом русле, увеличение толщины комплекса интима-медиа сонных артерий [18] независимо от классических факторов сердечно–сосудистого риска, наличия коронарного атеросклероза, диагностируемого с помощью инструментальных методов.

Другой важный комплекс — генетическая предрасположенность, которая может проявляться, например, мутацией 1148М в гене фермента PNPLA3, отвечающего за гидролиз триглицеридов в адипоцитах. Мутация 1148М ассоциирована также с повышением содержания триглицеридов в печени.

Патогенетически эти процессы связаны с активацией системного воспаления [16]. Провоспалительные цитокины, интенсификация пероксидации липидов и белков являются посредниками межклеточных взаимодействий и поддерживают местное воспаление в атеросклеротической бляшке, активируют клетки эндотелия и индуцируют экспрессию молекул адгезии, протромботическую активность эндотелия, способны оказать кардиодепрессивное действие, усилить ишемию миокарда и таким образом существенно изменить клиническое течение заболевания [19], а также являются маркерами неблагоприятного прогноза и высокого кардиоваскулярного риска [16].

Внимания заслуживает гипергомоцистеинемия как независимый фактор атеросклероза сосудов, коррелирующий с эндотелиальной функцией. Так, повышение уровня гомоцистеина в плазме крови на 3 мкмоль/л ассоциируется с ростом риска инфаркта миокарда на 11 %, инсульта — на 19 %, поскольку, модулируя клеточные реакции метилирования путем увеличения экспрессии белка p66Shc, влияет на развитие сердечно-сосудистых осложнений, усиливает проадгезивные и прокоагулянтные свойства эндотелия [20]. При НАЖБП нарушается образование S-аденозил-L-метионина и вследствие этого — гомоцистеина (развивается гипергомоцистеинемия), что часто наблюдается в условиях инсулинорезистентности и активирует процессы цитолиза клеток печени. Гомоцистеинемия является одним из звеньев развития фиброза печени вследствие активации оксидативного стресса, нарушения продукции оксида азота и сероводорода, активации воспалительных процессов и повреждения эндотелия.

Если попытаться обобщить, то к патогенетическим механизмам формирования сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) у пациентов с НАЖБП можно отнести липотоксичность свободных жирных кислот, постпрандиальную гиперлипидемию, формирование системного воспалительного ответа, активацию процессов оксидативного стресса и липидной пероксидации, ИР, эндотелиальную дисфункцию. Подтверждением участия эндотелиальной дисфункции в патогенезе НАЖБП явилось существенное снижение у больных с гистологически верифицированным стеатозом печени эндотелийзависимой вазодилатации (маркера субклинического атеросклероза) и артериальной гипертензии [21].

На какие механизмы артериальной гипертензии при НАЖБП необходимо опираться?

К развитию артериальной гипертензии, относят инсулинорезистентность. Инсулинорезистентность как следствие системного воспаления изменяет ионный гомеостаз клеток. В результате повышается реабсорбция натрия в почках, что приводит к задержке в тканях жидкости и повышению артериального давления. Следующим мощнейшим механизмом артериальной гипертензии можно считать стимуляцию ренин-ангиотензин-альдостероновой и симпатоадреналовой системы. Кроме того, при длительном воздействии инсулин стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов, утолщение их мышечного слоя, приводя к повышению сопротивления току крови и поддерживая прогрессирование эндотелиальной дисфункции. Риск инфаркта миокарда или мозгового инсульта у пациентов с НАЖБП и метаболическим синдромом с артериальной гипертензией в 2–21,5 раза выше, особенно геморрагического.

Контроль артериального давления является важным инструментом уменьшения количества сердечно-сосудистых катастроф, поэтому важно его осуществлять.

Необходимо тщательно выявлять замаскированную артериальную гипертензию, которая характерна для 30 % нормотензивных больных. Замаскированная артериальная гипертензия — это нормальный уровень АД при офисном измерении и повышенный — при амбулаторном измерении. Трудность диагностики заключается в том, что необходимо мониторировать артериальное давление. Тем не менее замаскированная артериальная гипертензия требует лечения, в то время как при артериальной гипертензии «белого халата» антигипертензивная терапия не рекомендуется. Артериальная гипертензия как ведущий фактор кардиоваскулярного риска у данной группы больных и механизмы ее развития, несомненно, определяют врачебную тактику.

Согласно рекомендациям Европейского общества гипертензии и Европейского кардиологического общества по ведению больных с артериальной гипертензией (2013), при лечении больных с НАЖБП (в том числе с метаболическим синдромом) рекомендуют назначать преимущественно антигипертензивные препараты, потенциально повышающие или не снижающие чувствительность тканей к инсулину (блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и антагонисты кальция). Бета–блокаторы (за исключением препаратов, обладающих вазодилатирующим эффектом) и диуретики рассматриваются только как дополнительные препараты (в сочетании с калийсберегающими средствами). Антигипертензивную терапию назначают осторожно при артериальном давлении ≥ 140/90 мм рт.ст. и поддерживают его на уровне < 140/90 мм рт.ст. (класс рекомендаций І, уровень доказательств А) [22].

Краеугольным камнем терапии является адекватный контроль гликемии.

Обращают на себя внимание доказательные исследования с общим периодом наблюдения 3 млн человеко-лет, в которых было установлено, что повышение уровня глюкозы приводит к увеличению риска сердечно-сосудистых катастроф на 51 % и сердечно-сосудистой смертности — на 40 % [23]. Следовательно, большое значение в ранней профилактике и контроле лечения имеет выявление инсулинорезистентности, резистентности периферических тканей к инсулину.

Что же свидетельствует о резистентности периферических тканей к инсулину?

Это индекс HOMA > 3,0, окружность талии у мужчин > 102 см и у женщин > 88 см. О нарушении гликемии натощак свидетельствует уровень глюкозы в плазме крови натощак 5,6–6,9 ммоль/л, в постпрандиальный период — более 7,8 ммоль/л. Диагностировать нарушение толерантности к глюкозе можно при уровне глюкозы в плазме крови натощак 5,6–6,9 ммоль/л, тогда как в постпрандиальный период — 7,8–11 ммоль/л. Диагностической значимостью обладает определение гликозилированного гемоглобина. У лиц молодого возраста, у которых отсутствуют сердечно-сосудистые заболевания, уровень HbA1c составляет 6,0–6,5 %, его можно достичь диетическими рекомендациями. У большинства пациентов при определенной длительности заболевания рекомендуется снижать уровень HbA1c менее 7,0 %.

К препаратам базисной терапии относят антигипергликемические препараты (к примеру, бигуаниды, тиазолидиндионы, агонисты глюкагоноподобного пептида-1). Классическим препаратом первой линии является метформин (бигуанид). Он не стимулирует секрецию инсулина, увеличивает периферическую утилизацию глюкозы тканями, замедляет всасывание глюкозы в дистальных отделах толстой кишки, снижает глюкозотоксичность, благоприятно влияет на метаболизм липидов плазмы крови, снижая концентрацию и окисление свободных жирных кислот, оказывая тем самым антиатерогенное действие. Кроме этого, обладает умеренным аноректическим действием, способствуя нормализации массы тела, оказывает антитромботическое действие, снижая риск сердечно-сосудистых событий, что весьма существенно.

Показанием к его действенному применению является тощаковая гипергликемия при нормальном постпрандиальном уровне глюкозы. Метформин противопоказан при тяжелой дисфункции левого желудочка и хронической болезни почек. Тем не менее при НАЖБП и сопутствующей ИБС следует избегать применения сульфонилмочевины и инсулина (при СД 2-го типа), а при хронической сердечной недостаточности — тиазолидиндионов.

Вероятно, наряду с состоянием ИР в развитии указанных сосудистых нарушений задействованы и другие механизмы, о которых шла речь выше.

С целью контроля дислипидемии, которая также является фактором риска развития кардиоваскулярных событий, применяют статины в средних дозах у лиц без сердечно-сосудистых заболеваний, так как они позволяют снизить уровень ХС ЛПНП менее 2,5 ммоль/л, а при наличии ССЗ рекомендуют интенсивное снижение ХС ЛПНП менее 1,8 ммоль/л. Однако длительное применение статинов приводит в ряде случаев к активации мезенхимально-воспалительного синдрома в печени и прогрессированию стеатогепатита, что вызывает необходимость применения гепатопротекторов. Следовательно, кроме вышеперечисленных, главной задачей лечения НАЖБП является влияние на долгосрочный прогноз и патогенетическое лечение, направленное на защиту и улучшение функции гепатоцитов.

Понимание роли НАЖБП в развитии сердечно-сосудистых осложнений представляет интерес в плане разработки новых стратегий лечения. Так, назначение препаратов, содержащих L-аргинин, позволяет улучшить способность эндотелия противостоять нарушениям в сосудистой стенке под влиянием циркулирующих клеток крови, вазоконстрикторов и свободных радикалов. Способность аргинина влиять на эндотелиальную дисфункцию предполагает ингибирование продукции эндотелина-1 и усиление секреции оксида азота, нормализацию функционирования эндотелия и тонуса сосудов и предотвращает прогрессирование фиброза печени у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Сказанное выше указывает на значимость применения данного препарата при лечении как НАЖБП, так и кардио-васкулярной патологии.

Возможная немедикаментозная и медикаментозная коррекция неалкогольной жировой болезни печени

Лечение заключается в применении дозированных физических нагрузок, модификации диеты, снижении массы тела, использовании инсулиновых сенситайзеров, гепатопротекторов, антиоксидантов [24].

Фактору питания (как компоненту коррекции образа жизни) следует уделить большое внимание, особенно в отношении ограничения потребления насыщенных жиров и холестерина. Утилизации избытка триглицеридов и свободных жирных кислот способствуют витамины группы В, фолиевая кислота, витамины С и Е (как антиоксиданты), биофлавоноиды и каротиноиды овощей и фруктов (они предотвращают и нарушение структуры и функции клеточных мембран). Необходимо обязательно соблюдать режим питания. Пациентам с заболеваниями печени следует рекомендовать желчегонный завтрак, поскольку углеводистый завтрак без жиров и белков, а также пропуск утреннего приема пищи приводит к застою желчи и развитию заболеваний билиарной системы. Следует исключить небольшие приемы пищи (перекусы), поскольку они поддерживают состояние постпрандиальной гипергликемии. Но кроме этого, обязательной является и адекватная физическая нагрузка, которая совместно с соответствующим питанием призвана уменьшить массу тела. В Американских рекомендациях по НАЖБП, опубликованных в 2012 году, утверждается, что при снижении массы тела на 10 % уменьшается активность воспалительного процесса [25].

С целью защиты и улучшения функции гепатоцитов широко применяются гепатопротекторы, содержащие фосфатидилхолин [26]. В последнее время активно обсуждается вопрос о возможности использования фосфатидилхолина для лечения больных НАСГ с целью увеличения его уровня в печени, восстановления стабильности структуры и активного метаболического транспорта гепатоцитов. К их фармакологическим эффектам можно отнести гиполипидемический (вследствие снижения уровня общего холестерина, триглицеридов), цитопротекторный (за счет мембраностабилизирующего и антиоксидантного действия), гипогликемический (регулирование функциональной активности инсулиновых рецепторов) и антиагрегантный (значительное подавление спонтанной и индуцированной агрегации тромбоцитов).

P. Andreone и соавт. (2011) в плацебо–контролируемом исследовании показали достоверное снижение активности трансаминаз при совместном использовании фосфатидилхолина, силибинина и витамина Е [27]. Включение силибинина оказывает выраженный антиоксидантный, спазмолитический и детоксицирующий эффект. Препараты, включающие S-аденозилметионин, также обеспечивают антиоксидантное и детоксицирующее –действие, улучшая обмен метионина, гомоцистеина и участвуя в синтезе восстановленного глутатиона.

Тем не менее вопрос об антифибротическом действии гепатопротекторов на печень человека до настоящего времени остается актуальным. Кстати, одним из самых мощных цитокиновых факторов, которые усиливают фиброгенез, считается трансформирующий фактор роста b [28]. Он подавляет пролиферацию гепатоцитов, стимулирует активацию звездчатых клеток, способствуя выработке компонентов экстрацеллюлярного матрикса (усиливает фиброзирование), а также медиирует апоптоз гепатоцитов. Однако исследований с достоверным морфологическим контролем, доказывающих влияние фосфатидилхолина на фиброгенез, немного. Есть и противоречивые данные, ограничивающие прием эссенциальных фосфолипидов (ЭФЛ) как недостаточно эффективных фармакологических средств в отношении печеночного фиброза.

Поэтому поиск лекарственных препаратов с антифибротическим эффектом актуален до настоящего времени.

В Украине зарегистрирован препарат Фосфоглив — первый нанопротектор, содержащий эссенциальные фосфолипиды растительного происхождения (фосфатидилхолина 65 мг) и натриевую соль глицирризиновой кислоты (глицирризината натрия 35 мг) из корня солодки.

Следует отметить, что фосфатидилхолин играет важную роль в механизме обратного транспорта ХС, участвуя в формировании липопротеинов, изменяет метаболизм простагландинов и арахидоновой кислоты, уменьшает выраженность воспаления в печени, восстанавливает активность S-аденозилметионинсинтазы, снижает активность звездчатых клеток печени и синтез коллагена.

Кроме того, в эксперименте на мышах Q.M. Anstee, C.P. Day (2012) установили, что фосфатидилхолин действует как агонист ядерного рецептора LRH-1, который регулирует синтез желчных кислот [29]. Его применение увеличивает содержание желчных кислот, печеночных триглицеридов, снижает выраженность стеатоза печени, улучшает гомеостаз глюкозы. А совместное применение с метформином снижает активность печеночных ферментов, тормозит фиброз.

Вторая составляющая препарата Фосфоглив — это глицирризиновая кислота (глицирризинат натрия), получаемая из корня солодки. Свое гепатопротекторное действие она реализует, воздействуя на фагоцитоз и активность естественных киллеров, а также благодаря выраженному антиоксидантному эффекту и ингибированию активности фосфопротеинкиназы С, вызывающей при патологии печени иммунную дисрегуляцию. Кроме того, глицирризиновая кислота является синергистом кортикостероидных гормонов, активирует макрофаги, обладает антиаллергическим, противовирусным свойствами и иммуномодулирующей активностью [30]. Противовоспалительное действие глицирризиновой кислоты связано с псевдокортикостероидным эффектом, в результате чего ингибируется 11-b оксистероиддегидрогеназа и 5-a редуктаза, что приводит к увеличению эндогенного кортизола в крови и активации минералокортикостероидных рецепторов. Тем не менее усиление задержки натрия и уменьшение уровня калия отмечаются лишь при приеме дозы более 700–900 мг в сутки [31]. К чрезвычайно важным свойствам можно отнести способность глицирризиновой кислоты ингибировать активность фосфолипазы А в лизосомах, что препятствует высвобождению из лизосом протеолитических ферментов, уменьшая степень воспалительной инфильтрации, как указывают В.В. Чернявский и соавторы (2014).

При оценке уровня билирубина, активности аланинаминотрансферазы, аспартат-аминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтранспептидазы отмечается более быстрая динамика нормализации исследуемых показателей. Кроме того, достоверно доказано, что глицирризин снижает уровень трансаминаз в крови не только у пациентов с неспецифическим хроническим гепатитом, но и у больных с вирусными гепатитами В и С, уменьшает степень фиброза и активность воспаления в печени, что подтверждается гистологией тканей печени. При длительном применении у пациентов с гепатитом С препарат уменьшает риск развития цирроза.

Динамика морфологических изменений на фоне дополнения терапии препаратом Фосфоглив характеризуется значимым уменьшением жировой дистрофии гепатоцитов, выраженной и умеренной степенью воспалительных изменений в печени, что отражает снижение активности деструктивно-некротического процесса и способствует более благоприятному течению заболевания, подтверждением чему являются данные А.И. Хазанова (2005). Традиционное лечение другими ЭФЛ, в свою очередь, хотя и способствует достижению клинико-биохимической ремиссии и снижению активности воспаления, но не обладает значимым влиянием на выраженность морфологических и в особенности фиброзных изменений в печени.

Учитывая патогенетическую роль синдрома избыточного бактериального роста в формировании стеатоза и стеатогепатита, представляют интерес данные, полученные Э.Г. Манжалий и В.А. Мойсеенко (2014), об использовании препарата Фосфоглив в комплексном лечении больных стеатогепатитом с сопутствующим хроническим колитом [32]. Препарат назначался первоначально внутривенно струйно в виде растворенного в 10 мл воды для инъекций 2,5 мг сухого лиофилизированного порошка один раз в день курсом 10 дней, с последующим переходом на пероральный прием (по 2 капсулы 3 раза в день) курсом до 3 месяцев. Авторы пришли к выводу, что включение данного лекарственного средства в курсовое лечение нормализует свойства желчи, улучшает биохимические показатели (свидетельствуя о нормализации углеводного, жирового и белкового обменов), уменьшает проявления жировой дистрофии и фиброза печени (подтверждено показателями эластичности паренхимы печени при эластографии).

Следует заметить, что авторами не выявлены значимые побочные эффекты проводимого лечения с включением данного препарата. Особенностью применения можно считать обязательное разведение препарата только в воде для инъекций (!), чтобы не разрушить уникальную липосомальную форму (эссенциальные фосфолипиды + глицирризинат натрия).

Для достижения максимального противовоспалительного эффекта рекомендован двухкратный прием препарата, поскольку терапевтические концентрации в крови глицирризиновой кислоты поддерживаются до 8–12 часов. Поэтому можно использовать и такую схему, как введение по 2,5 г утром (инъекционно), а вечером — 2 капсулы per os курсом 10 дней, с последующим переходом на прием по 2 капсулы 2–3 раза в день не менее 1 месяца.

Таким образом, в качестве стратегии медикаментозного лечения НАЖБП, кроме повышения чувствительности к инсулину в периферических тканях, уменьшения агрессивности атерогенной дислипидемии и хронической эндотелиальной дисфункции, необходимо защитить гепатоциты от оксидативного стресса, ассоциированного с НАЖБП, уменьшить активность хронической генерализованной малоинтенсивной воспалительной реакции с помощью глицирризиновой кислоты, входящей в состав препарата Фосфоглив. Назначение препарата можно расценивать как патогенетически обоснованный вариант лечения НАЖБП, особенно с целью контроля метаболических процессов, коррекции повышения трансаминаз, защиты и улучшения функции гепатоцитов, а также торможения фиброгенеза при стеато–гепатите, и следовательно, улучшения прогноза, качества жизни таких больных.  


Bibliography

1.  Бабак О.Я. Причины и метаболические последствия неалкогольной жировой болезни печени / О.Я. Бабак // Сучасна гастроентерологія. — 2010. — № 4 (54). — С. 8–16.

2. Цуканов В.В., Амельчугова О.С., Васютин Ф.И. Лечение больных неалкогольным стеатогепатитом / В.В. Цуканов, О.С. Амельчугова, Ф.И. Васютин // Кли–нические перспективы в гастроэнтерологии, гепатологии. — 2013. — № 6. — С. 3–6.

3. Телекі Я.М. Патогенетичні механізми розвитку інсулінорезистентності у хворих на хронічне обструктивне захворювання легень із супутнім хронічним панкреатитом / Я.М. Телекі, Т.М. Христич, О.І. Федів, О.Ю. Оліник // Новости медицины и фармации. Гастроэнтерология. — 2013. — № 451. — С. 38–42.

4. Shieh K. Frequency and predictors of non–alcoholic fatty liver disease in myotonic dystrophy / R. Shieh, J. V. Glichrist, R. Promrat // Muscle Nerve. — 2010. — Vol. 41 (2). — P. 197–201.

5. Dehghan A. Genetic variation, C–reactive protein levels, and incidence of diabetes / A. Dehghan, I. Kardys, M. De Maat [et al.] // Diabetes. — 2007. — Vol. 56, № 3. — P. 872–878.

6. Castoldi G. Association between serum values of C–reactive protein and cytokine production in whole blood of patients with type 2 diabetes / G. Castoldi, S. Galimberti, C. Riva [et al.] // Clin. Sci. (Lond.). — 2007. — Vol. 113, № 2. — P. 103–108.

7.  Вельков В.В. Поєднане вимірювання рівнів глікозильованого гемоглобіну та С–реактивного білка в оцінці ризику ускладнень цукрового діабету / В.В. Вельков // Лаб. діагностика. — 2008. — № 3 (45). — С. 67–72.

8.  Alessandris C.D. C–reactive protein induces phosphorylation of insulin receptor substrate–1 on Ser307 and Ser 612 in L6 myocytes, thereby impairing the insulin signalling pathway that promotes glucose transport / C.D. Аlessandris, R. Lauro, I. Presta [et al.] // Diabetologia. — 2007. — Vol. 50, № 4. — P. 840–849.

9.  Королев В.А. Опыт и методология определения гликированного гемоглобина / В.А. Королев // Лік. справа. — 2010. — № 1–2. — С. 57–69.

10.  Ивашкин М.В. Липотоксичность и метаболические нарушения при ожирении / М.В. Ивашкин, М.В. Маянская // Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. — 2010. — № 20 (1). — С. 4–13.

11.  Wong V.W. Metabolic and adipocine profile of Chinese patients with nonalcoholic fatty liver disease / V.W. Wong, A.Y. Hui, S.W. Тsang [et al.] // Clin. Gastroenterol. Нepatol. — 2006. — Vol. 4 (9). — P. 1154–1161.

12. Ling S. Association between non–alcoholic fatty liver disease and coronary artery disease severity / S. Ling, Lu Shu–zheng // Chinese Med. J. — 2011. — Vol. 124 (6). — P. 867–872.

13. Goland S. Cardiac abnormalities as a new manifestation of nonalcoholic fatty liver disease: echocardiographic and tissue Doppler imaging assessment / S. Goland, S. Shimoni, T. Zornitzki [et al.] // J. Clin. Gastro–enterol. — 2006. — Vol. 40. — P. 949–955.

14.  Perseghin G. Increased mediastinal fat and impaired left ventricular energy metabolism in young men with newly found fatty liver / G. Perseghin, G. Lattuada, F. de Сobelli [et al.] // Amino acids. — 2007. — Vol. 32. — P. 51–58.

15.  Вялов С.С. Неалкогольная жировая болезнь печени как компонент метаболического синдрома: жировая печень и атеросклероз / С.С.Вялов // Кардиосоматика. — 2011. — Т. 2, № 3. — С. 67–73.

16.  Targer G. Risk of cardiovascular disease in patients with nonalcoholic fatty liver disease // G. Targer, C. Day, E. Bonora // N. Engl. J. Med. — 2010. — Vol. 363. — P. 1341–1350.

17.  Колесникова Е.В. Современный пациент с заболеванием печени и патологией сердечно–сосудистой системы: какой выбор сделать? / Е.В. Колесникова // Сучасна гастроентерологія. — 2014. — № 2. — С. 85–94.

18.  Targer G. Relations between carotid artery wall thickness and liver histology in subjects with nonalcoholic fatty liver disease / G. Targer, L. Berttolini, R. Padovani [et al.] // Diabetes care. — 2006. — Vol. 29. — P. 1325–1330.

19. Kanatartzis K. Fatty liver is independently associated with alterations in circulating HDL2 and HDL3 subfractions / R. Kanatar–tzis, K. Ritting, A. Cegan [et al.] // Diabetes Care. — 2008. — № 31. — P. 366–368.

20.  Paneni F. Gene silencing of the mitochondrial adaptor p66(Shc) suppresses vascular hyperglycemic memory in diabetes / F. Paneni, P. Mocharia, A. Akhmedov [et al.] // Circ. Res. — 2012. — Vol. 111 (3). — P. 278–289.

21. Villanova N. Endothelial dysfunction and cardiovascular risk profile in non–alcoholic fatty liver disease / N. Villanova, S. Moscatiello, S. Ramili [et al.] // Hepatology. — 2005. — Vol. 42. — P. 473–478.

22.  2013 ESH/ESC Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of cardiology (ESC) // Eur. Нeart J. — 2013. — Vol. 34. — P. 2159–2219.

23.  Einarson T.R. Blood glucose and subsequent cardiovascular disease: update of a meta–analysis / T.R. Einarson, M.Machado, M.E. Henk Hemels // Curr. Med. Res. Opin. — 2011. — Vol. 27 (11). — P. 2155–2163.

24.  Tomeno W. Emerging drugs for non–alcoholic steatohepatitis / W. Tomeno, M. Yoneda, Imajo K. et al. // Expert. Opin. Emerg. Drugs. — 2013, Jul 13 [Epub ahead of print].

25.  Chalasani N. The diagnosis and management of nonalcoholic fatty liver disease: practice guideline by the American Gastroenterological Association, American Association for the Study of Liver disease, and American college of Gastroenterology / N. Chalasani, Z. Younossi, J.E. Lavine et al. // Gastroenterology. — 2012. — Vol. 142, № 7. — P. 1592–1609.

26. Скрипник І.М. Гепатопротектори: сучасні підходи до призначення і тактика їх вибору при хронічних дифузних захворюваннях печінки / І.М. Скрипник // Нова медицина. — 2004. — № 6. — С. 32–35.

27.  Andreone P., Brisc M.C., Chiaramonte M. et al. Silybin conjugated with phosphatidylcholine and vitamin e improves liver damage in patients with NAFLD: the results of a randomized multicentre double–blind vs placebo trial // J. Hepatol. — 2011. — Vol. 54, Suppl. — P. S330–533.

28.  Чернявский В.В. Воспаление при хронических заболеваниях печени / В.В. Чернявский, А.К. Сизенко, Л.С. Гвоздецкая // Гастроентерологія. — 2014. — № 1 (51). — С. 40–45.

29.  Anstee Q.M. Lipid to treat non–alcoholic fatty liver disease — the down of «lipo–reabili–tation»? / Q.M. Anstee, C.P. Day // J. Hepatol. — 2012. — Vol. 56, № 4. — P. 987–989.

30.  Хазанов А.И. Возможности прогрессирования алкогольного и неалкогольного стеатогепатита в цирроз печени // Рос. журн. гастроэнтерол., гепат., колопрокт. — 2005. — № 2. — С. 26–32.

31.  Tanahashi T., Mune T., Morita H. Glycyrrhizic acid suppresses type 2 11 beta–hydro–xysteroid dehydrogenase expression in vivo // J. Steroid Biochem. Mol. Biol. — 2002. — 80. — 441–447.

32. Мойсеенко В.А. Возможности применения препарата «Фосфоглив» в лечении стеатогепатита с сопутствующим хроническим колитом / В.А. Мойсеенко, Э.Г. Манжалий // Сучасна гастроентерологія. — 2014. — № 2 (76). — С. 107–115.

Similar articles

Сахарный диабет 2-го типа и неалкогольная жировая болезнь печени. Эффекты метформина
Authors: Панькив В.И. - Украинский научно-практический центр эндокринной хирургии, трансплантации эндокринных органов и тканей МЗ Украины, г. Киев
International journal of endocrinology 5 (53) 2013
Date: 2013.09.25
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual
Authors: О.Я. Бабак, Е.В. Колесникова, ГУ «Институт терапии им. Л.Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков
"News of medicine and pharmacy" 8 (410) 2012
Date: 2012.06.20

Back to issue