Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)

Back to issue

Нарушения функций печени при остром деструктивном панкреатите

Authors: А.А. Переяслов, Львовский национальный медицинский университет им. Данила Галицкого

Categories: Medicine of emergency, Gastroenterology

Sections: Specialist manual

print version

Тяжелый острый панкреатит обычно сочетается с системными проявлениями, которые характеризуются гипердинамическим кровообращением с нарушениями дыхательной, печеночной и почечной функций. В 1988 году H. Rinderknecht впервые выдвинул гипотезу, что в патогенезе острого панкреатита ключевая роль принадлежит цитокинам, а не ферментам поджелудочной железы. Большинство клеток организма (гемопоэтические, эндотелиальные, фибробласты и др.) способны продуцировать цитокины (J. Schölmerich, 1996), которые, в свою очередь, вызывают активацию различных каскадных система организма, таких как систем комплемента, фибринолиза и калликреин-кининовая система. Все эти факторы способны вызвать острые нарушения со стороны различных органов и систем организма, в том числе и острые повреждения печени.

У 637 больных исследовали активность аспартат- и аланинаминотрансферазы (АСТ, АЛТ), γ-глутамилтранспептидазы (γ-ГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), холинэстеразы (ХЭ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), уровень билирубина, показатели углеводного и белкового обмена (глюкоза, общий белок, альбумин), уровень острофазовых белков (α1-антитрипсин (α1-АТ), фибриноген, компоненты комплемента), уровни α2-макроглобулина (α2-МГ) и медиаторов воспалительного ответа (интерлейкины (ИЛ) 1, 6, 8, 18) (табл. 1).

При остром панкреатите выделяются многочисленные медиаторы воспаления, которые по системе воротной вены попадают в печень, стимулируя высвобождение второй волны медиаторов (L. Souza et al., 2007). При этом концентрации цитокинов в легких, печени и селезенке превосходят соответствующие показатели в сыворотке крови, а в сердце, почках и головном мозге уровни цитокинов не определяются, подтверждая тем самым, что резидентные макрофаги, а не циркулирующие нейтрофилы, являются основным источником этих медиаторов (N. Zyromski, M.M. Murr, 2003). Выделяющиеся активированные панкреатические ферменты, в частности эластаза, способны стимулировать синтез цитокинов в клетках Kupffer (M.M. Murr et al., 2002). В ответ на стимуляцию клетки Kupffer синтезируют большое количество оксида азота, который является важным медиатором системных гемодинамических нарушений и оксидативного повреждения тканей (R.A. Al-Mufti et al., 1998). Под влиянием цитокинов и активированных панкреатических ферментов развиваются микроциркуляторные нарушения, проявляющиеся спазмом артериол и формированием микротромбов, что, в свою очередь, вызывает ишемически-реперфузионные нарушения. Острый панкреатит приводит к значительному угнетению энергетического обмена в печени, тяжелому внутриклеточному ацидозу и быстрому накоплению внутриклеточного натрия (T. Ueda et al., 1999). Кроме того, медиаторы воспаления угнетают бактерицидную активность клеток Kupffer, что может способствовать бактериальной диссеминации.

Появление и развитие гипербилирубинемии у больных острым панкреатитом, с одной стороны, обусловлено механическими факторами (холедохолитиаз, сдавление холедоха и гепатодуоденальной связки увеличенной головкой поджелудочной железы или воспалительным инфильтратом), а с другой стороны — повреждением гепатоцитов, развившимся вследствие гипоксии и/или токсемии.

Характерной чертой биохимических изменений, наблюдавшихся при остром панкреатите, было значительное повышение активности индикаторных и экскреторных ферментов на фоне снижения активности плазмаспецифических ферментов.

Активность АСТ, АЛТ, γ-ГТ и ЛДГ, относящихся к индикаторным ферментам, в норме относительно невысокая. При патологических процессах, которые сопровождаются некрозом клеток, их активность возрастает. АЛТ находится в цитоплазме, в то время как АСТ в основном находится в митохондриях и только частично — в цитоплазме. Активизация этих ферментов в плазме крови является одним из биохимических признаков повреждения печени. Повышение уровня АЛТ указывает на повреждение гепатоцитов и увеличение проницаемости их мембран. Некротические изменения в паренхиме печени сопровождаются также подъемом АСТ. Степень увеличения активности аминотрансфераз свидетельствует о выраженности цитолитического синдрома, но прямо не указывает на глубину нарушения функций печени. Повышение активности трансаминаз не коррелирует с тяжестью течения острого панкреатита, хотя средние показатели активности этих энзимов были выше у больных с некротическим панкреатитом. У больных с неблагоприятным исходом панкреатита наблюдалось длительное повышение уровня трансаминаз. Увеличение активности ЛДГ также указывает на повышение проницаемости мембран гепатоцитов.

При исследовании ЩФ, являющейся мембраносвязанным ферментом, обращает на себя внимание значительный подъем активности этого фермента на фоне умеренной гипербилирубинемии, что свидетельствует о развитии холестаза у больных острым панкреатитом. Кроме того, повышение активности ЩФ и трансаминаз, не коррелирующее с уровнем билирубинемии, характерно для печеночно-клеточной желтухи, связанной с повреждением гепатоцитов на клеточном и субклеточном уровне. Увеличение активности γ-ГТ, являющейся митохондриальным ферментом, также указывает на развитие холестаза. С другой стороны, увеличение концентрации γ-ГТ в сыворотке крови связано с повреждением гепатоцитов и клеток поджелудочной железы. Активность данного фермента резко возрастает под действием протеолитических ферментов. Необходимо отметить значительно более высокую активность γ-ГТ у больных с острым панкреатитом по сравнению с активностью АЛТ и АСТ.

ХЭ относится к α2-глобулинам и синтезируется в основном в рибосомах шероховатой эндоплазматической сети гепатоцитов. Снижение активности ХЭ у больных с панкреонекрозом указывает на развитие печеночно-клеточной недостаточности, некроза гепатоцитов и отражает угнетение белковосинтетической функции печени. У больных с выраженными симптомами полиорганной недостаточности уровень ХЭ был резко снижен.

Важным диагностическим маркером тяжести биохимических расстройств является уровень гликемии. У больных некротическим панкреатитом наблюдали транзиторное повышение уровня глюкозы в сыворотке крови. Повышение уровня глюкозы связано не только с повреждением инсулярного аппарата поджелудочной железы, но и с нарушением окисления основных энергетических субстратов в паренхиме печени в результате ее токсического и гипоксического повреждения. Выявлена прямая корреляционная зависимость между уровнем гликемии и содержанием в крови ИЛ-6 и ИЛ-18. ИЛ-6 влияет на содержание глюкозы в крови опосредованно через синтез адренокортикотропного гормона, а также через усиление цитотоксического воздействия Т-лимфоцитов на β-клетки. Высокие уровни ИЛ-18 являются дополнительным фактором развития гипергликемии. Хорошо известно, что интерферон-γ (ИФН-γ) играет важную роль в повреждении β-клеток, а одним из важнейших свойств ИЛ-18 является стимулирование синтеза ИФН-γ. Таким образом, островковые клетки поджелудочной железы могут повреждаться двумя путями: в результате активирования цитотоксических Т-лимфоцитов и NF-κB, индуцирования оксида азота, усиления Fas/Fas-лигандопосредованного апоптоза (J.W.Yoon et al., 1998).

При остром панкреатите наблюдаются существенные нарушения процесса синтеза белка. У больных с тяжелым течением острого панкреатита отмечено нарушение белоксинтезирующей функции печени, проявляющееся гипо- и диспротеинемией, сочетавшейся с повышением концентрации мочевины, что на фоне адекватного диуреза свидетельствует о преобладании процессов катаболизма. Отмечена обратная корреляционная зависимость между уровнем общего белка и концентрацией цитокинов (ИЛ-1β, ИЛ-6, ИЛ-18) в крови. Гипопротеинемический эффект этих цитокинов связан с их способностью вызывать мышечный протеолиз и снижать транскрипцию матричной РНК, кодирующей синтез альбуминов (ИЛ-1β), а также активированием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой связи. У больных с неблагоприятным исходом острого панкреатита наблюдалась длительная и стойкая гипопротеинемия, которая не поддавалась коррекции. Если при поступлении в клинику уровень альбуминов сыворотки крови оставался в пределах нормы, однако ниже показателей в контрольной группе, то начиная с третьего дня отмечено его дальнейшее постепенное снижение, которое коррелировало с увеличением концентрации острофазовых белков и интерлейкинов. Таким образом, альбумин можно охарактеризовать как негативный белок острой фазы.

Одной из характерных особенностей системного воспалительного ответа является синтез белков острой фазы, которые синтезируются почти исключительно в печени. Они обеспечивают важные функции по восстановлению гомеостаза во время и после воспалительного процесса — гемостатические функции (фибриноген), бактерицидную и фагоцитирующую (компоненты комплемента, С-реактивный протеин), антитромботические свойства (α1-кислый гликопротеин) и антипротеолитическое действие (α1-АТ и γ1-антихимотрипсин). Выраженным антипротеолитическим действием обладает и α2-МГ, который хотя и не является у людей белком острой фазы, но регулируется как острофазовый протеин.

У больных с некротическим панкреатитом уже при поступлении отмечено увеличение уровня общего фибриногена по сравнению с группой больных с отечным панкреатитом, что, наряду с повышением уровней молекул адгезии, D-димеров и снижением концентрации активированного протеина С, свидетельствует о нарушениях в системе «фибринолиз — коагуляция». С одной стороны, фибриноген принимает участие в образовании фибрина и, как следствие, в отграничении очага воспаления, а с другой — повышение его концентрации способствует агрегации тромбоцитов и образованию микротромбов, что усиливает микроциркуляторные нарушения.

Сывороточная концентрация α1-АТ возрастает по мере развития острого панкреатита. У больных с прогностически тяжелым течением заболевания при поступлении наблюдали более значительное повышение уровня α1-АТ по сравнению с больными с неосложненным течением. Максимально высокие показатели уровня α1-АТ отмечаются на 3–7-й день с момента появления симптомов заболевания.

На долю α2-МГ приходится до 90 % ингибирующей активности сыворотки крови. Снижение уровня α2-МГ способствует активированию в крови и перитонеальном выпоте разнообразных каскадных систем.

Отмеченные нарушения функционального состояния печени свидетельствуют о развитии печеночной недостаточности разной степени тяжести у больных острым панкреатитом. Появляясь уже на ранних этапах заболевания, они проявляются существенными метаболическими сдвигами, дискоординацией углеводного и белкового обмена. Выявленные нарушения функции печени необходимо учитывать при проведении интенсивной консервативной терапии. С этой целью в комплексную терапию острого панкреатита включали кортикостероиды (гидрокортизон, дексаметазон), гепатопротекторы (эссенциале, липостабил), препараты, улучшающие реологические свойства крови (реополиглюкин, пентоксифиллин, низкомолекулярные гепарины), инфузии растворов аминокислот и, при необходимости, раствора альбумина.

Такая терапия позволяет улучшить микроциркуляцию и реологические свойства крови, стабилизировать мембраны и метаболическую активность гепатоцитов, уменьшить цитотоксическое действие провоспалительных цитокинов.


Bibliography

1. Al-Mufti R.A., Williamson R.C., Mathie R.T. Increased nitric oxide activity in a rat model of acute pancreatitis // Gut. — 1998. — Vol. 43. — P. 564-570.

2. Murr M.M., Yang J., Fier A., Kaylor P., Masteroides S., Norman J.G. Pancreatic elastase induces liver injury by activating cytokine production within Kupffer cells via NF-κB // J. Gastrointest. Surg. — 2002. — Vol. 6. — P. 474-480.

3. Rinderknecht H. Fatal pancreatitis, a consequence of excessive leukocyte stimulation // Intern. J. Pancreatol. — 1988. — Vol. 3. — P. 105-112.

4. Schölmerich J. Interleukins in acute pancreatitis // Scand. J. Gastroenterol. — 1996. — Vol. 31, suppl. 219. — P. 37-42.

5. Souza L.J., Shio M.T., Molan N.A.T., Machado M.C.C., Jancar S. Acute pancreatitis affects non-parenchymal liver cells by mechanism dependent on platelet-activating factor // Pancreatology. — 2007. — Vol. 7. — P. 67-73.

6. Ueda T., Ho H.S., Anderson S.E., Takeyama Y. Pancreatitis-induced ascitic fluid and hepatocellular dysfunction in severe acute pancreatitis // J. Surg. Res. — 1999. — Vol. 82. — P. 305-311.

7. Yoon J.W., Jun H.S., Santamaria P. Cellular and molecular mechanisms for the initiation and progression of beta cell destruction resulting from collaboration between macrophages and T cells // Autoimmunity. — 1998. — Vol. 27. — Р. 109-122.

8. Zyromski N., Murr M.M. Evolving concepts in the pathophysiology of acute pancreatitis // Surgery. — 2003. — Vol. 133. — P. 235-237.


Back to issue