Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)

Back to issue

Алкоголь и рак пищеварительного тракта

Authors: И.Л. Кляритская, И.А. Иськова, Крымский государственный медицинский университет им. С.И. Георгиевского, кафедра терапии и семейной медицины ФПО

Categories: Gastroenterology, Oncology

Sections: Specialist manual

print version

Согласно эпидемиологическим данным, хроническое злоупотребление алкоголем является фактором риска развития рака верхних отделов пищеварительного тракта (ротоглотки, глотки и пищевода) и рака толстой и прямой кишки. Патофизиологический механизм включает в себя генерацию ацетальдегида (АА) и свободных радикалов кислорода (ROS), индукцию цитохрома Р 4502Е1 (СУР2Е1), а также влияние местных факторов и особенностей питания. Генетический полиморфизм алкогольметаболизирующих энзимов также может влиять на риск возникновения канцерогенеза. Доказано, что АА, первый и основной метаболит этанола, является наиболее канцерогенным и мутагенным агентом при алкогольассоциированном раке. Бактерии пищеварительного тракта так же, как изоэнзимы алкогольдегидрогеназы (ADH), способны метаболизировать этанол в ацетальдегид, что приводит к перерождению клеток слизистой желудочно-кишечного тракта в результате хронического злоупотребления алкоголем. У народов Кавказа полиморфизм ADH 1C является наиболее важным механизмом, так как в результате «транскрипции» ADH 1C*1 изоэнзимы ADH в 2,5 раза активнее, чем ADH 1C*2, что приводит к повышению выработки АА. Окислительный стресс, вызванный индукцией CYP2E1 в слизистой оболочке пищеварительного тракта у алкоголиков, также рассматривается как еще один ключевой фактор алкогольиндуцированного канцерогенеза. Дефицит питательных веществ, например недостаток фолиевой и ретиноевой кислот, так же как и плохое питание у алкоголиков, может повлиять на развитие рака пищеварительного тракта.

Эпидемиология

Хроническое потребление алкоголя — мощный фактор риска развития рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта, играющий решающую роль в гепатоканцерогенезе; чрезмерное потребление алкоголя также повышает риск возникновения колоректального рака и рака молочной железы. Почти 100 лет назад Lamu заметил повышенную частоту возникновения рака пищевода у алкоголиков, злоупотребляющих абсентом (полынная водка) (Lamu, 1910). С тех пор были накоплены обширные эпидемиологические данные, согласно которым алкоголь является фактором риска развития рака верхних отделов как респираторного, так и пищеварительного тракта (Tuyns, 1978, 1983; Bruguere и др., 1986; H. Maier et al., 1986; H.K. Seitz et al., 1998, 2003; Doll et al., 1999). Проведенное H. Maier et al. (1986) эпидемиологическое исследование показало, что 90 % всех пациентов с раком, локализующимся в области шеи и головы, употребляли алкоголь в количестве вдвое большем, чем в группе контроля с достоверной взаимосвязью «доза — ответ». Если риск развития рака для индивидуума с ежедневным потреблением 25 г алкоголя равен 1, то этот риск увеличивается до 32, если доза алкоголя превышает 100 г/сут. Bruguere et al. (1986) вычислили риск для лиц, употребляющих 100–159 г алкоголя/сут., — 13,5 для рака полости рта, 15,2 — для карциномы ротоглотки, 28,6 — для подглоточной карциномы. Прием алкоголя, превышающий 1,5 бутылки вина ежедневно, приводит к 100-кратному увеличению риска рака пищевода (Tuyns, 1983). В эпидемиологическом исследовании Американского общества рака (ACS), проведенном с участием более чем 750 000 людей, Bofetta и Garfinkel (1990) выявили повышенный риск развития рака пищевода уже в дозе 12 г алкоголя ежедневно (риск = 1,37); повышение риска до 5,8 происходит при употреблении 72 г алкоголя/сут. В более позднем исследовании ACS получено то же заключение (Thun et al., 1997). Подобные дозозависимые данные получены также в исследованиях некурящих (Tuyns, 1983). 25–68 % всех случаев онкологической патологии в этих исследованиях были представлены новообразованиями верхних отделов желудочно-кишечного и респираторного тракта и объяснены употреблением алкоголя, из них до 80 % опухолей могли быть предотвращены в случае воздержания от алкоголя (La Vecchia et al., 1997).

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК) является наиболее частой первичной опухолью печени (El-Serag и Mason, 2000). Распространенность ГЦК увеличивается во всем мире, но очень отличается в различных странах. В более чем 80 % случаев в Европе и Северной Америке ГЦК развивается на фоне цирроза печени. При этом алкоголь — один из самых серьезных факторов риска развития цирроза печени, тогда как в странах Азии почти 50 % случаев ГЦК развивается без наличия цирроза (Oka et al., 1990; Simonetti et al., 1997). Доказано, что хроническое употребление алкоголя увеличивает риск развития ГЦК (Caselmann et Alt, 1996; H.K. Seitz et al., 1998, 2001; Kuper et al., 2000; Inoue, 2001). Многочисленные исследования продемонстрировали факт большего распространения ГЦК среди алкоголиков (Onishi, 1992). Эпидемиологические данные в Великобритании демонстрируют восьмикратное увеличение риска развития ГЦК среди мужчин, страдающих алкоголизмом (Prior, 1988). Более высокий уровень алкогользависимой ГЦК во всем мире можно частично объяснить увеличением продолжительности жизни пациентов с алкогольным циррозом печени из-за успехов в его лечении. Кроме того, хроническое потребление алкоголя ускоряет гепатоканцерогенез при гепатите B (Onishi et al., 1982) и формирование цирроза печени при гепатите C (Inoue, 2001; H.K. Seitz, 2001).

Breslow и Enstrom (1974) впервые рассмотрели возможность ассоциации между потреблением пива и возникновением ректального рака. Позже было проведено более 40 контролируемых исследований и около 20 проспективных когортных исследований (Kune и Vitetta, 1992; H.K. Seitz et al., 1998, 2003). После обобщения всех данных стала отчетливой ассоциация между хроническим потреблением алкоголя и увеличением случаев выявления аденоматозных полипов толстой кишки (Kune и Vitetta, 1992; H.K. Seitz et al., 1998, 2003), а также развития из аденомы карциномы (Boutron et al., 1995), что приводит к 1,5–3,5-кратному росту риска возникновения ректального рака и в меньшей степени — рака толстого кишечника (Scheppach et al., 1999).

Таким образом, эпидемиологические исследования продемонстрировали корреляцию между потреблением алкоголя и развитием рака различных органов.

Эксперименты на животных

Результаты экспериментов на животных зависели от типа канцерогена, пути проникновения, времени, продолжительности, дозы канцерогена и характера потребления алкоголя. Хроническое потребление алкоголя, не содержащего канцероген или проканцероген, не повышает риск возникновения рака. Местное нанесение алкоголя на слизистую оболочку ротовой полости или пищевода, вероятно, повышает риск возникновения рака ввиду раздражающего эффекта, так как большинство исследований, изучавших систематическое нанесение этанола на слизистые, доказали эффект стимуляции химически индуцированного канцерогенеза с инициацией развития опухоли. Так, у грызунов доказано, что хроническое пожизненное потребление алкоголя не повышает риск развития рака в связи с тем, что метаболиты, а не сам алкоголь, вызывают канцерогенный эффект (у грызунов, использовавшихся в этих исследованиях, этанол не метаболизируется).

Эксперименты, проводившиеся с целью изучения эффекта двух проканцерогенов — диметилгидразина (DMH) и азоксиметана (AOM) — на слизистую толстой и прямой кишки, показали различные результаты в зависимости от условий исследования. Канцерогенный эффект обоих агентов зависит от активации CYP2E1-зависимых микросомальных энзимов.

Из исследований на животных можно сделать следующие выводы: этанол в большей мере, чем какой-либо другой ингредиент напитка, влияет на канцерогенез толстого кишечника. Канцерогенез правой и левой половины толстого кишечника имеет различный патогенез и может зависеть от количества потребляемого алкоголя. Высокое потребление алкоголя (18–33 % от общего калоража) ингибирует канцерогенез правой половины толстого кишечника и не вызывает никаких эффектов в левой половине кишки, в то время как потребление меньшего количества алкоголя (9–12 % от общего калоража) увеличивает канцерогенез в левой половине толстой кишки.

Этанол влияет на канцерогенез в фазе прединдукции и/или индукции, но не в фазе роста.

Формирование опухоли может быть спровоцировано взаимодействием метаболита этанола и проканцерогена.

Необходимо отметить, что в эксперименте с DMH инъекции этанола ускоряли развитие опухоли только в прямой кишке. В этом исследовании этанол назначался до применения проканцерогена, а затем был отменен. Использование для индукции ректального рака в качестве канцерогена ацетоксиметил-метилнитрозамина (AMMN) в двух других исследованиях привело к ускорению канцерогенеза. AMMN наносился локально на слизистую оболочку прямой кишки крыс, после чего животных регулярно обследовали эндоскопически. Добавление этанола в жидкую пищу либо интрагастрально ускорило развитие ректального рака, вызванного AMMN. В этих исследованиях концентрация АА была экспериментально увеличена назначением цианамида, ингибитора ALDH, что проявилось стимуляцией колоректального канцерогенеза, вызванного AMMN. Получены также данные, свидетельствующие о том, что алкоголь усиливает канцерогенез, воздействуя непосредственно на слизистую оболочку прямой кишки, а не только посредством повышения активности проканцерогенов.

Возможные патофизиологические механизмы алкогольассоциированного канцерогенеза

Местные эффекты

Алкоголь действует как растворитель, усиливающий проникновение канцерогенов в слизистую оболочку, он также может способствовать проникновению канцерогенов из окружающей среды, например табачного дыма, после альтерации поверхности клеток благодаря непосредственному цитотоксическому действию. Атрофические и липоматозные изменения околоушных и подчелюстных желез у алкоголиков также приводят к местным повреждениям и канцерогенезу. Даже полоскание слизистой оболочки рта алкоголем приводит к накоплению более высоких концентраций канцерогенов, действующих локально (в месте повреждения слизистой). Другие факторы, оказывающие влияние на местном уровне, помимо непосредственной токсичности алкоголя включают изменение моторики пищеварительного тракта, гастроэзофагеальный рефлюкс с эзофагитом и метаплазией, усиление эффекта других канцерогенов, не являющихся производными АА (полициклические гидрокарбонаты, асбестовые волокна и нитрозамины).

Ацетальдегид

Недавние исследования показали, что АА в большей степени, чем сам этанол, является высокотоксичным, мутагенным и канцерогенным агентом, вмешивающимся в синтез ДНК и, следовательно, провоцирующим канцерогенез. Согласно данным Международного общества изучения рака, существуют четкие доказательства для того, чтобы считать АА канцерогеном для животных. В желудочно-кишечном тракте АА, как основной метаболит этанола, генерируется слизистой оболочкой и/или бактериальной ADH. Многочисленные эксперименты in vivo и in vitro на клеточных культурах прокариот и эукариот и на животных доказали мутагенные и канцерогенные эффекты АА, проявляющиеся мутациями в локусе гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы лимфоцитов человека, обменом родственными хроматидами и большим количеством хромосомных аберраций. АА вызывает воспаление и метаплазию эпителия трахеи, препятствует нормальному ходу клеточного цикла, стимулирует апоптоз и усиливает гиперрегенераторное повреждение клеток.

Новые подтверждения основополагающей роли АА в алкогольассоциированном канцерогенезе получены в исследованиях генетической предрасположенности к алкоголизму. Было обнаружено, что у индивидуумов, накапливающих АА в результате полиморфизма и/или мутации в кодировании алкогольметаболизирующих ферментов, возрастает риск развития рака. Полиморфизм ADH 1B и ADH 1C может модулировать уровень АА. Аллель ADH 1B*2 кодирует фермент, который более чем в 40 раз активнее фермента, кодируемого аллелью ADH 1B*1; транскрипция продукта ADH 1С*1 в 2,5 раза более активна, чем ADH 1С*2. ADH 1B*2 встречается у европейцев редко и предположительно оказывает защитное действие относительно развития алкоголизма у населения Азии. Исследования полиморфизма ADH 1С у европейцев дали противоречивые результаты. Некоторые исследования подтвердили повышенный риск развития рака ротоглотки и гортани у лиц с аллелью ADH 1С*1, другие контролируемые исследования не доказали эту взаимосвязь. Так или иначе, противоречивые результаты могут быть обусловлены разным дизайном исследований, например, слишком малым количеством алкоголя, географией исследования. Исследование частоты полиморфизма ADH 1С у пациентов-алкоголиков, имеющих рак верхних отделов пищеварительного тракта, в сравнении с алкоголиками той же возрастной категории, но без онкопатологии, показало значительный риск возникновения рака у лиц с аллелью ADH 1С*1, ассоциированный с повышенным уровнем АА в слюне. Эти уровни АА у таких лиц, так же как и у лиц с неэффективной деятельностью ADH, приводили к увеличению местной токсичности, что может объяснить повышенный риск возникновения рака. Клинические наблюдения были подтверждены результатами экспериментов на животных. У крыс, которым вводили АА, наблюдалась выраженная гиперрегенерация слизистой пищеварительного тракта, что имеет сходство с морфологическими изменениями, вызванными хроническим потреблением алкоголя. После сиаладенэктомии гиперрегенерация не наблюдалась. Это подтверждает гипотезу канцерогенного влияния АА слюны.

АА также может продуцироваться бактериями желудочно-кишечного тракта. Показано, что наибольшее количество АА на 1 грамм ткани по сравнению со всеми другими тканями приходится на толстый кишечник, что скорее всего связано с продуктами, выделяемыми фекальными бактериями. Токсическое влияние АА на слизистую приводило к уменьшению числа клеток в функциональном отделе крипт слизистой толстого кишечника, что компенсировалось гиперрегенерацией с усилением пролиферации крипт и продвижением участка пролиферации к просвету крипты. Это сопровождалось значительным увеличением активности в слизистой прямой кишки орнитиндекарбоксилазы. Изменения крипт клеток способствовали возникновению колоректального рака. Так как алкогольассоциированная гиперрегенерация слизистой оболочки толстого кишечника нарастает с возрастом, хроническое потребление алкоголя на протяжении жизни может привести к повышенному риску развития колоректального рака. Хотя продукция АА бактериями, очевидно, преобладает в кишечнике, недавние исследования показали, что у гомозигот с аллелью ADH 1С*1 также наблюдается повышенный риск развития колоректального рака по причине повышенного уровня АА, как описывалось ранее.

Подведем итоги доказательств роли АА в алкогольассоциированном канцерогенезе:

— высокий уровень АА в слюне и в кишечнике после потребления алкоголя;

— бактерии ротовой полости способны окислять этанол с образованием АА, и уровень АА в слюне повышен у пациентов, страдающих раком верхних отделов желудочно-кишечного тракта, так же как и у лиц с плохим состоянием десен и у курильщиков (оба условия благоприятствуют развитию рака);

— АА приводит к гиперрегенерации слизистой оболочки, а степень изменений крипт слизистой толстого кишечника коррелирует с уровнем АА в слизистой толстого кишечника;

— эксперименты на животных показали повышенную частоту колоректального рака, вызванного местнодействующим канцерогеном АММN, при использовании ци анамида — ингибитора ADH;

— уровень АА в толстом кишечнике обратно коррелирует с содержанием фолатов в слизистой оболочке, а данные исследований in vitro показали деструкцию фолатов АА;

— у лиц с неактивной формой ацетальдегида ADH 2 регистрируются повышенные концентрации АА, что приводит к увеличению риска возникновения рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта и колоректального рака при хроническом употреблении алкоголя;

— у гомозигот аллели ADH 1С*1 уровень АА в слюне повышен, благодаря чему повышается риск развития рака верхних отделов пищеварительного тракта.

Индукция CYР2Е1

Хроническое потребление этанола приводит к индукции CYP2E1 в печени и других органах, включая слизистую пищеварительного тракта у людей. Помимо метаболизма этанола в АА, CYP2E1 также вовлечен в метаболизм различных ксенобиотиков, включая активацию проканцерогенов (нитрозаминов, афлатоксинов, винилхлорида, полициклических гидрокарбонатов, гидразинов) в канцерогены. Индукция CYP2E1 в верхних отделах желудочно-кишечного тракта особенно важна с той точки зрения, что проканцерогены присутствуют в табачном дыме и хорошо известен эффект синергизма алкоголя и курения на канцерогенез. Поэтому микросомальная активация нитрозопирролидина, присутствующего в табачном дыме, до канцерогена значительно ускоряется после введения алкоголя. Влияние хронического воздействия этанола на индукцию CYP2E1 и активацию канцерогенов было подтверждено в различных экспериментах на животных, использующих азоксиметан (АОМ) в качестве проканцерогена для индукции колоректального рака. Было обнаружено, что метаболизм АОМ ингибируется в присутствии этанола, но значительно усиливается после прекращения приема алкоголя при длительном злоупотреблении им. В последней ситуации CYP2E1 индуцируется и доступен для активации АОМ. В результате индукции колоректального CYP2E1 может наблюдаться ускоренная активация нитрозаминов и полициклических гидрокарбонатов в фекалиях как возможный механизм развития алкогольассоциированного колоректального канцерогенеза. Связь этанола и метаболизма проканцерогена является комплексной и может зависеть от степени индукции CYP2E1, химического состава проканцерогена, наличия или отсутствия этанола в организме во время метаболизма проканцерогена.

Индукция CYP2E1 приводит к генерации ROS. Генерация ROS может способствовать развитию рака верхних отделов пищеварительного тракта, что было продемонстрировано в экспериментах на животных. Хроническое потребление этанола ускоряет канцерогенез, индуцированный N-нитрозометилбензиламином, и канцерогенез, связанный с повышенным производством ROS в пищеводе, тогда как α-токоферол угнетает этот эффект. Интересно, что колоректальная гиперрегенерация, наблюдаемая после постоянного введения алкоголя крысам, спровоцированная АА, может быть также угнетена введением витамина Е.

Трофические факторы

У лиц, злоупотребляющих алкоголем, присутствует первичный и вторичный дефицит питания. Дефицит необходимых витаминов и микроэлементов может привести к алкогольассоциированному канцерогенезу. Метаболизм этанола влечет за собой развитие окислительного стресса, повышает потребность в глутатионе и токофероле, может способствовать развитию канцерогенеза в печени. Дефицит фолатов обычно встречается у лиц, постоянно употребляющих алкоголь, и вызывает торможение трансметилирования как важного фактора в регуляции генов, принимающих участие в канцерогенезе. В кишечнике крыс, которых постоянно поили этанолом, было отмечено значительное уменьшение содержания фолатов, ассоциированное с повышенным уровнем АА. Это наблюдение может по крайней мере частично объяснить геномную гипометиляцию ДНК слизистой кишечника, сопровождающую хроническое потребление алкоголя. Тем не менее не было найдено ни одного признака отрицательного влияния алкоголя на ген р53. Согласно эпидемиологическим данным, у лиц, потребляющих более 20 г алкоголя в день в сочетании с низкими уровнями потребления фолатов и метионина, риск возникновения дистального колоректального рака повышается более чем в 7 раз. Роль трофологической недостаточности при алкогольассоциированном раке пищеварительного тракта остается не до конца выясненной. Недостаток железа, имеющий место при синдроме Пламмера — Винсона, считается возможным механизмом развития канцерогенеза. С другой стороны, регулярное потребление фруктов и овощей может снизить риск воздействия многих канцерогенных агентов. Дефицит цинка и селена также может способствовать развитию канцерогенеза. Кроме воздействия на активацию нитрозамина через CYP2E1 дефицит цинка также может нарушить метаболизм витамина А. Недостаток цинка уменьшает количество глутатионтрансферазы — фермента, участвующего в инактивации канцерогенов. Более того, истощение запасов цинка ассоциируется с усилением пролиферации клеток в слизистой пищевода. Изменения в метаболизме ретинола, вызванные алкоголем, могут оказывать влияние на алкогольассоциированный канцерогенез, так как ретиноевая кислота — самая активная форма витамина А — является важным регулятором нормального роста клеток эпителия, их функционирования и дифференциации. В нормальных условиях введенный ретинол преобразуется в ретинальдегид с помощью цитозольной альдегиддегидрогеназы, микросомальной дегидрогеназы и некоторых видов цитозольной ретинолдегидрогеназы, а ретинальдегид впоследствии окислялся до ретиноевой кислоты посредством альдегиддегидрогеназы. Ретиноевая кислота прикрепляется к специфическим рецепторам, инициируя межклеточную трансформацию, влекущую за собой каскад реакций и завершающуюся уменьшением регенерации клеток. Взаимодействие этанола и ретиноида достаточно сложное, так как два субстрата делят общие пути: ADH, ацетальдегиддегидрогеназа, CYP2E1. Уменьшение ретиноевой кислоты ведет к развитию гепатоцеллюлярной гиперпролиферации, которая может быть экспериментально остановлена введением дополнительного количества ретиноевой кислоты. Эти данные доказывают значимость дефицита ретиноевой кислоты, вызванного потреблением алкоголя, в гепатоканцерогенезе. Концентрация ретинола во внепеченочных тканях, таких как слизистая пищеварительного тракта, оказалась скорее повышенной, чем сниженной, при злоупотреблении алкоголем.

Выводы

АА является мощным фактором риска развития рака верхних отделов желудочно-кишечного тракта и несколько более слабым фактором риска развития колоректального рака. По последним данным, даже при потреблении умеренных доз этанола (10–40 г/день) сохраняется риск развития рака желудочно-кишечного тракта, особенно у пациентов с наличием дополнительных факторов риска.


Bibliography

1. Seitz H.K., Stickel F., Homann N. Pathogenetic mechanisms of upper aerodigestive tract cancer in alcoholics // Int. J. Cancer. — 2004. — 108. — 483-487.

2. Poschl G., Seitz H.K. Alcohol and cancer // Alcohol. — 2004. — 39. — 1-11.

3. Ketcham A.S., Wexler H., Mantel N. Affects of alcohol in mouse neoplasia // Cancer Res. — 1963. — 23. — 703-709.

4. Seitz H.K., Czygan P., Waldherr R. et al. Enhancement of 1,2-dimethylhydrazine induced rectal carcinogenesis following chronic ethanol consumption in the rat // Gastroenterology. — 1984. — 86. — 886-891.

5. McGarrity T.J., Via E.A., Colony P.C. Changes in the tissue sialic acid content and staining in dimethylhydrazine (DMH)-induced colorectal cancer: effects of ethanol // Gastroenterology. — 1986. — 90. — A1543.

6. Hamilton S.R., Sohn O.S., Fiala E.S. Effects of timing and quantity of chronic dietary ethanol consumption on azoxymethane induced colonic carcinogenesis and azoxymethane metabolism in Fischer 334 rats // Cancer Res. — 1987. — 47. — 4305-4311.

7. Hamilton S.R., Hyland J., McAvinchey D. et al. Effects of chronic dietary beer and ethanol consumption on experimental colonic carcinogenesis by azoxymethane in rats // Cancer Res. — 1987. — 47. — 1551-1559.

8. Seitz H.K., Simanowski U.A., Garzon F.Z., Rideout J.M., Peters T.J., Koch A., Berger M.R., Einecke H., Maiwald M. Possible role of acetaldehyde in ethanol related rectal carcinogenesis in the rat // Gastroenterology. — 1990. — 98. — 18.

9. Maier H., Born I.A., Veith S., Adler D., Seitz H.K. The effect of chronic ethanol consumption on salivary gland morphology and function in the rat // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 1986. — 10. — 425-427.

10. Alcohol drinking. IARC Working Group, Lyon, 13–20 October 1987 // IARC Monogr. Eval. Carcinog. Risks Hum. — 1988. — 44. — 35-45.

11. Obe G., Anderson D. International Commission for Protection against Environmental Mutagens and Carcinogens // ICPEMC Working Paper No. 15/1. Genetic effects of ethanol. Mutat. Res. — 1987. — 186. — 177-200.

12. Seitz H.K., Matsuzaki S., Yokoyama A., Homann N., Vakevainen S., Wang X.D. Alcohol and cancer // Alcohol. Clin. Exp. Res. — 2001. — 25. — 137-143.

13. Acetaldehyde // IARC Monogr. Eval. Carcinog. Risk Chem. Hum. — 1985. — 36. — 101-132.

14. Seitz H.K., Oneta C.M. Gastrointestinal alcohol dehydrogenases // Nutr. Rev. — 1998. — 56. — 52-60.

15. Dellarco V.L. A mutagenecity assessment of acetaldehyde // Mutat. Res. — 1988. — 195. — 1-20.

16. Helander A., Lindahl-Kiessling K. Increased frequency of acetaldehydeinduced sister-chromatid exchanges in human lymphocytes treated with an aldehydedehydrogenase inhibitor // Mutat. Res. — 1991. — 264. — 103-107.

17. Obe G., Jonas R., Schmidt S. Metabolism of ethanol in vitro produces a compound which induces sister-chromatid exchanges in human peripheral lymphocytes in vitro: acetaldehyde not ethanol is mutagenic // Mutat. Res. — 1986. — 174. — 47-51.

18. Simanowski U.A., Suter P., Russel R.M., Heller M., Waldherr R., Ward R., Peters T.J., Smith D., Seitz H.K. Enhancement of ethanol induced rectal mucosal hyperregeneration with age in F244 rats // Gut. — 1994. — 35. — 1202-1106.

19. Espina N., Lima V., Lieber C.S., Garro A.J. In vitro and in vivo inhibitory effect of ethanol and acetaldehyde on O6-methylguanine transferase // Carcinogenesis. — 1988. — 9. — 761-766.

20. Frank A., Seitz H.K., Bartsch H., Frank N., Nair J. Immunohistochemical detection of 1, N6-ethenode-oxyadenosine in nuclei of human liver by diseases predisposing to hepatocarcinogenesis // Carcinogenesis. — 2004. — 25. — 1027-1031.

21. Fang J.L., Vaca C.E. Detection of DNA adducts of acetaldehyde in peripheral white blood cells of alcohol abusers // Carcinogenesis. — 1997. — 18. — 627-632.

22. Yokoyama A., Muramatsu T., Ohmori T., Yokoyama T., Okuyama K., Takahashi H., Hasegawa Y., Higuchi S., Maruyama K., Shirakura K., Ishii H. Alcohol-related cancers and aldehyde dehydrogenase-2 in Japanese alcoholics // Carcinogenesis. — 1998. — 19. — 1383-1387.

23. Borras E., Coutelle C., Rosell A., Fernandez-Muixi F., Broch M., Crosas B., Hjelmqvist L., Lorenzo A., Gutierrez C., Santos M., Szczepanek M., Heilig M., Quattrocchi P., Farres J., Vidal F., Richart C., Mach T., Bogdal J., Jornvall H., Seitz H.K., Couzigou P., Pares X. Genetic polymorphism of alcohol dehydrogenase in Europeans: the ADH1B*2 allele decreases the risk for alcoholism and is associated with ADH1C*1 // Hepatology. — 2000. — 31. — 984-989.

24. Harty L.C., Caporaso N.E., Hayes R.B., Winn D.M., Bravo-Otero E., Blot W.J., Kleinman D.V., Brown L.M., Armenian H.K., Fraumeni J.F., Shields P.G. Alcohol dehydrogenase 3 genotype and risk of oral cavity and pharyngeal cancers // J. Natl. Cancer. Inst. — 1997. — 89. — 1698-1705.

25. Coutelle C., Fleury B., Quattrocchi P., Chambrin H., Iron A., Couzigou P., Cassaigne A. Laryngeal and oropharyngeal cancer, and alcohol dehydrogenase 3 and glutathione S-transferase Ml polymorphism // Hum. Genet. — 1997. — 99. — 319-325.

26. Olshan A.F., Weissler M.C., Watson M.A., Bell D.A. Risk of head and neck cancer and the alcohol dehydrogenase 3 genotype // Carcinogenesis. — 2001. — 22. — 57-61.

Similar articles

Authors: Ю.В. Линевский, К.Ю. Линевская, К.А. Воронин, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)
Date: 2008.08.07
Categories: Gastroenterology
Sections: Specialist manual
Authors: Н.С. Кабанец, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)
Date: 2008.08.06
Categories: Gastroenterology
Sections: Specialist manual
Authors: В.Я. Колкина, Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького
"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (226) 2007 (тематический номер)
Date: 2008.08.06
Categories: Gastroenterology
Sections: Specialist manual

Back to issue