Газета «Новости медицины и фармации» 1 (525) 2015

Статья опубликована на с. 3-5 (Укр.)

Четвертое европейское исследование профилактики ССЗ и сахарного диабета (EUROASPIRE IV) проходило под эгидой Европейского общества кардиологии (ESC), Еврообсервационной исследовательской программы (EORP) и проводилось Европейской ассоциацией сердечно-сосудистой профилактики и реабилитации и Ассоциации кардиологов Украины. По разрешению исполнительного комитета EUROASPIRE IV параллельно с основным исследованием для украинской популяции проводили основные и дополнительные исследования.

Известно, что Американская ассоциация сердца (АНА) внесла депрессию в список факторов риска развития ССЗ. По данным EUROASPIRE III, среди 8580 пациентов из 22 европейских стран, которых наблюдали в течение 6 мес. после госпитализации по поводу ишемической болезни сердца, распространенность депрессии варьировала от 8,2 до 35,7 % среди мужчин и от 10,3 до 62,5 % — среди женщин. Распространенность тревожных расстройств варьировала от 12,0 до 41,8 % среди мужчин и от 21,5 до 63,7 % — у женщин [5].

В исследование по программе EUROASPIRE IV (линия общей практики) также вошли опросники по выявлению депрессивных эпизодов как фактора риска развития ССЗ. Согласно последним данным, депрессии являются основным диагнозом в 5–10 % всех случаев обращения за первичной медицинской помощью, а при наличии соматической патологии сопутствующую клиническую картину депрессии фиксируют у 12–25 % больных [6].

В мае 2012 года в журнале Hypertension был опубликован обзор, основанный на обследовании 22 367 пациентов в течение 9,6 года, и было доказано, что депрессия увеличивает риск развития АГ (ОР 1,46; 95% ДИ 1,09–1,86; Р = 0,009) [7].

Однако диагностируемая энцефалопатия у пациентов с АГ проявлялась когнитивными нарушениями, что требовало назначения антиоксидантных и антигипоксантных препаратов для торможения перекисного окисления липидов и улучшения когнитивных функций пациентов.

Одним из наиболее перспективных препаратов группы антиоксидантов являются производные 3-оксипиридина, в частности этилметилгидроксипиридина сукцинат, способный проникать через гематоэнцефалический барьер [8]. Проявляя антиоксидантные свойства, данный препарат угнетает процессы свободнорадикального окисления, перекисного окисления липидов, а с другой стороны, активируя супероксиддисмутазу, повышает активность физиологической антиоксидантной системы в целом, оказывает влияние на физико–химические свойства мембраны, при этом вязкость мембраны уменьшается и увеличивается ее текучесть, в результате происходят изменения ее функциональной активности. Это приводит к конформационным изменениям синаптических мембран, вследствие чего проявляется модулирующий эффект на активность мембраносвязанных ферментов, ионных каналов и рецепторных комплексов, в том числе бензодиазепинового, ГАМК, ацетилхолинового, усиливается их способность связывания с лигандами, повышается активность нейромедиаторов и активация синаптических процессов.

Цель исследования: оценить эффективность, безопасность и переносимость препарата этилметилгидроксипиридина сукцината (препарат Мексиприм, фирма «Штада») у больных с АГ на поликлиническом этапе оказания медицинской помощи.

Материалы и методы

Данное клиническое исследование проводили как открытое сравнительное, по сокращенной программе. Его выполняли в соответствии с требованиями, предъявляемыми Хельсинкской декларацией Всемирной медицинской ассоциации (2004) и Государственным фармакологическим центром МЗ Украины, о клинических испытаниях лекарств (2006) [9].

Для проведения исследования был задействован центр клинических исследований кафедры кардиологии НМАПО имени П.Л. Шупика на базе ГУ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско НАМН Украины» в г. Киеве и 4-я клиническая городская больница г. Запорожья. В исследование были включены 152 больных с умеренной АГ (ІІ стадией, 2-й степенью повышения уровня артериального давления (АД)). В соответствии с рекомендациями ESH/ESC все больные получали базовое лечение: блокатор ренин-ангиотензиновой системы, при недостижении целевого уровня АД 140/90 мм рт.ст. дополнительно назначали диуретик. Ста двум больным дополнительно к базовой терапии был назначен Мексиприм в дозе 0,125 мг 3 раза в сутки, 50 больных АГ составили контрольную группу.

Учитывая рекомендации ESC/ESH (2013) по ведению пациентов с АГ о важности домашнего измерения АД, больным было рекомендовано измерять уровень АД утром и вечером ежедневно в течение 60 дней и записывать в дневник.

Исследование включало следующие этапы: 1-й период — скрининг и клиническая верификация АГ, а также коморбидных соматических состояний (подготовительный период); 2-й период — активная терапия 60 дней.

Дизайн исследования: офисное и домашнее измерение уровня АД, обследование по шкале Бека, шкале Гамильтона для оценки тревоги (HARS) и депрессии (HDRS), шкале самооценки («Самочувствие. Активность. Настроение» — САН), когнитивные нарушения оценивали по шкале MMSE, проведение общих анализов крови и мочи, биохимическое исследование крови, оценка терапевтической переносимости препарата. Состояние больных оценивали до начала терапии и на 60-й день лечения, нежелательные явления — во время каждого визита; были зафиксированы все нежелательные явления, происходившие с пациентами после приема первой дозы исследуемого препарата и до окончания лечения.

Полученные результаты обработаны статистически с применением разностного метода и критерия Стьюдента. Результаты представлены как M ± q.

Результаты исследования и их обсуждение

При оценке ориентации по шкале MMSE (табл. 1) количество баллов в группе Мексиприма и контрольной группе составило в среднем 8,2 ± 1,8 и 8,1 ± 2,0 соответственно. После приема Мексиприма количество баллов по оценке ориентации достоверно повысилось до 8,9 ± 1,7 (P = 0,0047). В контрольной группе показатель составил 8,3 ± 1,5 (Р = 0,5729). При оценке памяти исходное количество баллов в группе Мексиприма и контрольной группе составило в среднем 5,2 ± 1,4 и 5,3 ± 1,4 соответственно. После лечения данный показатель в группе Мексиприма составил 5,9 ± 1,3 (Р = 0,003), а в контрольной группе — 5,4 ± 1,3 (Р = 0,7121). Среднее количество баллов при оценке счетных операций до начала исследования составило 4,1 ± 1,1 в группе Мексиприма и 4,2 ± 1,4 — в контрольной группе. После лечения показатель достоверно повысился в группе Мексиприма до 4,7 ± 1,4 (Р = 0,0008), в то время как в контрольной группе данный показатель повысился статистически несущественно — до 4,25 ± 1,00 (Р = 0,8376). Прием Мексиприма привел к достоверному повышению среднего показателя оценки перцептивно–гностической функции с 8,1 ± 2,1 до 8,8 ± 2,0 (Р = 0,0156). В контрольной группе изменения показателя оказались статистически незначимыми — повышение с 8,09 ± 2,80 до 8,1 ± 2,0 (Р = 0,983). Исходный общий показатель когнитивной продуктивности составил в среднем 28,5 ± 3,4 в группе Мексиприма и 28,4 ± 4,6 — в контрольной группе. В группе Мексиприма после лечения отмечали достоверное повышение указанного показателя до 29,8 ± 4,3 (Р = 0,0175). В свою очередь, в контрольной группе аналогичный показатель составил 28,1 ± 5,6, а изменения исходных значений оказались статистически недостоверными (Р = 0,1161).

После лечения между группой Мексиприма и контрольной группой были отмечены достоверные отличия во всех показателях оценки когнитивной эффективности по шкале MMSE: ориентации (Р = 0,0354), количества баллов оценки памяти (Р = 0,0274), счетных операций (Р = 0,0440), перцептивно-гностической функции (Р = 0,0440) и общего показателя когнитивной продуктивности (Р = 0,0404) (табл. 1).

При оценке суммарного количества баллов по шкале MMSE (табл. 2) оказалось, что до начала приема Мексиприма у 10 пациентов отмечались умеренные когнитивные нарушения (10,2 %), у 40 человек — легкие когнитивные нарушения (40,8 %). У 50 участников (53,4 %) когнитивная продуктивность нарушена не была. После приема Мексиприма количество пациентов с умеренными когнитивными нарушениями уменьшилось на 60 %, количество пациентов с легкими когнитивными нарушениями уменьшилось на 57,5 %. В итоге количество пациентов без нарушения когнитивной продуктивности увеличилось на 55,1 % и составило 81 (82,62 %).

При оценке уровня тревожности по шкале HARS у пациентов группы Мексиприма оказалось, что прием препарата приводил к достоверному снижению среднего количества баллов с 6,30 ± 1,42 до 4,45 ± 1,78 (P < 0,0001). В то же время в контрольной группе показатели до и после лечения достоверно не отличались и составили 6,24 ± 1,76 и 5,98 ± 2,78 соответственно (Р = 0,5776). Применение Мексиприма привело к статистически значимому снижению количества баллов по шкале оценки депрессии HDRS с 6,48 ± 1,54 до 4,42 ± 1,34 (P < 0,0001). В контрольной группе исходное среднее количество баллов составляло 6,76 ± 2,04, после лечения — 6,02 ± 1,99, а разница между показателями оказалась недостоверной (Р = 0,0694).

Кроме того, наличие у пациентов депрессивных расстройств до и после лечения оценивали и по шкале Бека.

В группе Мексиприма отмечали достоверное снижение среднего количества баллов с 11,74 ± 2,54 до 9,03 ± 2,12 (Р < 0,0001). В контрольной группе также было выявлено снижение среднего количества баллов с 12,04 ± 2,76 до 11,02 ± 2,96, однако оно оказалось статистически незначимым (Р = 0,0778).

При оценке качества жизни по шкале HeartQol оказалось, что прием Мексиприма ассоциировался с достоверным повышением среднего количества баллов с исходных 23,40 ± 3,56 до 35,54 ± 4,02 после лечения (P < 0,0001). В контрольной группе было выявлено повышение среднего количества баллов с 23,67 ± 4,01 в начале исследования до 25,76 ± 5,65 — после лечения, которое также оказалось статистически значимым (Р = 0,0354). Следует, однако, отметить, что в опроснике HeartQol, содержащем 14 вопросов, лишь 4 касаются психоэмоциональной сферы — ощущений подавленности, разочарованности, беспокойства и невозможности расслабиться и освободиться от напряжения. Остальные 10 вопросов связаны с физическим состоянием и толерантностью к физическим нагрузкам. Принимая во внимание тот факт, что все пациенты данного исследования дополнительно принимали препараты, влияющие на сердечно-сосудистую систему, можно заключить, что достоверное повышение показателей по шкале HeartQol у пациентов контрольной группы было достигнуто за счет улучшения физического состояния на фоне приема рекомендованной сопутствующей терапии.

При оценке самочувствия по шкале САН оказалось, что применение Мексиприма ассоциировалось с достоверным увеличением среднего количества баллов с 4,19 ± 1,03 до 5,99 ± 1,27 (P < 0,0001). В контрольной группе отмечали снижение среднего количества баллов с 4,43 ± 1,65 до 4,16 ± 1,98, которое, однако, оказалось статистически недостоверным (Р = 0,4606).

В группе Мексиприма отмечали достоверное повышение среднего количества баллов при оценке активности по шкале САН с 4,066 ± 1,050 до 6,98 ± 1,23 (P < 0,0001). В контрольной группе аналогичные показатели составили 4,12 ± 1,56 до лечения и 4,67 ± 1,97 — после лечения, а разница между ними оказалась недостоверной (Р = 0,1249).

Наконец, при анализе настроения по шкале САН оказалось, что в группе Мексиприма среднее количество баллов статистически существенно возросло с 4,52 ± 1,10 до 6,51 ± 1,43 (P < 0,0001). В контрольной группе исходный аналогичный показатель составил 4,67 ± 1,45, который после лечения снизился до 4,03 ± 1,76, хотя снижение не достигло критериев достоверности (Р = 0,05).

Следует отметить, что если показатели всех приведенных шкал в двух группах были сравнимы до лечения, то после лечения по всем шкалам различия между группой Мексиприма и контрольной группой стали статистически значимыми (P < 0, 0001) (табл. 3).

В отношении оценки уровня АД следует отметить, что офисное измерение АД показало достижение целевого уровня 140/90 мм рт.ст. у 72 % пациентов в группе Мексиприма и 68 % — у пациентов контрольной группы.

Однако при подсчете количества пациентов, достигших целевого уровня при домашнем измерении АД в течение 60 дней, в среднем было выявлено достоверное увеличение количества пациентов, достигших целевого уровня АД в группе Мексиприма по сравнению с контрольной группой (84 % по сравнению с 69 %; Р = 0,0343), что подчеркивает как важность эмоционального, депрессивного фактора в развитии АГ, так и эффективность самой методики домашнего измерения АД для оценки среднего уровня АД в течение 60 дней.

Как видно из табл. 4, применение Мексиприма в течение двух месяцев не влияло на липидограмму, печеночные пробы, креатинин, мочевину, глюкозу крови, гликозилированный гемоглобин, С-реактивный протеин, общий белок, что говорит о нейтральном действии Мексиприма на основные биохимические жизненные показатели.

Переносимость Мексиприма представлена в табл. 5, ее оценивали как хорошую у 95,09 % пациентов, удовлетворительную — у 4,9 %.

Выводы

1. У 49 % больных с артериальной гипертензией ІІ стадии и 2-й степени отмечено умеренное и легкой степени нарушение когнитивных функций. Применение препарата Мексиприм у больных с АГ достоверно повышает когнитивную продуктивность, так как у большинства пациентов отмечали отчетливое и равно выраженное улучшение всех оцениваемых параметров при тестировании по шкале ММSЕ.

2. У 46,9 % больных с АГ ІІ стадии и 2-й степени были диагностированы проявления тревожного и легкого депрессивного состояния по шкалам HARS, HDRS и Бека. Применение Мексиприма снижает и нормализует показатели этих шкал.

3. Применение Мексиприма повышало показатели физической и психической активности, настроения, улучшало самочувствие, что наблюдалось у больных с АГ и было диагностировано с помощью шкал САН и HeartQol.

4. Выявлено достоверное повышение количества пациентов, достигших целевого уровня при домашнем мониторировании АД в течение 60 дней. Так, в группе Мексиприма 84 % пациентов достигли целевого уровня АД по сравнению с 69 % пациентов контрольной группы (Р = 0,0343), что подтверждает как важность эмоционального, депрессивного фактора в развитии АГ, так и эффективность самой методики домашнего измерения АД для оценки среднего уровня АД в течение 60 дней.

5. Переносимость Мексиприма в течение 60 дней оценивали как хорошую 95,09 % пациентов на фоне нейтрального влияния Мексиприма на основные биохимические жизненные показатели.