Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Emergency medicine" 1 (64) 2015

Back to issue

Порівняльне дослідження концентрації левофлоксацину в лікворі при внутрішньовенному та інтратекальному введенні у хворих на менінгоенцефаліт

Authors: Борщов С.П., Матяш В.І. - ДУ «Інститут епідеміології та інфекційних хвороб ім. Л.В. Громашевського НАМН України», м. Київ; Шлапак І.П. - Національна медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, м. Київ

Categories: Medicine of emergency

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Об’єкт дослідження: хворі з бактеріальними менінгоенцефалітами.
Методи: клінічне спостереження, оберненофазова високоефективна рідинна хроматографія з ультрафіолетовим детектуванням; методи статистичного аналізу і логіки.
Публікація присвячена дослідженню концентрації левофлоксацину в лікворі хворих при різних способах введення: внутрішньовенному і комбінованому (внутрішньовенне + інтратекальне). Підтверджена безпека інтратекального застосування дози 15 мг левофлоксацину + 8 мг дексаметазону. При інтратекальному введенні 15 мг левофлоксацину встановлено статистично вірогідне підвищення концентрації левофлоксацину в лікворі на період не менше доби.

Объект исследования: больные с бактериальными менингоэнцефалитами.
Методы: клиническое наблюдение, обратнофазовая высокоэффективная жидкостная хроматография с ультрафиолетовым детектированием; методы статистического анализа и логики.
Публикация посвящена исследованию концентрации левофлоксацина в ликворе больных при различных способах введения: внутривенном и комбинированном (внутривенное + интратекальное). Подтверждена безопасность интратекального применения дозы 15 мг левофлоксацина + 8 мг дексаметазона. При интратекальном введении 15 мг левофлоксацина установлено статистически достоверное повышение концентрации левофлоксацина в ликворе на период не менее суток.

The object of the study: patients with bacterial meningoencephalitis.
Methods: clinical observation, reversed-phase high-performance liquid chromatography with ultraviolet detection; methods of statistical analysis and logic.
The publication deals with the study of levofloxacin concentrations in the cerebrospinal fluid of patients with different routes of administration: intravenous and combined (intravenous + intrathecal). There is confirmed the safety of intrathecal application of a dose of 15 mg levofloxacin + 8 mg dexamethasone. At intrathecal administration of 15 mg levofloxacin, we have found a statistically significant increase of levofloxacin concentration in the cerebrospinal fluid for a period of not less than one day.


Keywords

менінгоенцефаліт, левофлоксацин, інтратекальне введення.

менингоэнцефалит, левофлоксацин, интратекальное введение.

meningoencephalitis, levofloxacin, intrathecal administration.

Статья опубликована на с. 117-120

Сьогодні нейроінфекційні хвороби є проблемою не лише здоров’я населення, але й важливою соціально-економічною проблемою, що впливає на благополуччя як окремої людини, так і держави та людства в цілому. Інфекційна захворюваність викликає занепокоєння не лише через поширеність, але й через загрозу здоров’ю нації, економіці та міжнародному іміджу держави.

За даними Всесвітньої організації охорони здоров’я, щорічно відзначається до 1,2 млн спорадичних випадків бактеріальних менінгітів (за виключенням епідемій), біля 10 % з яких закінчуються летально [6].

Тяжкість перебігу нейроінфекцій, висока частота розвитку ускладнень і несприятливих результатів, аж до летальних, вимагають як своєчасної діагностики, так і грамотного призначення адекватного лікування з найперших етапів надання медичної допомоги хворим із цією патологією [1, 8, 13, 15].

На думку багатьох дослідників, при гнійних менінгоенцефалітах лікування необхідно починати з меропенему, цефалоспоринів ІІІ–ІV покоління (цефтріаксон, цефепім) у комбінації з фторхінолонами ІІІ покоління (левофлоксацин) [5, 7].

Основні принципи антимікробної терапії при гнійних ураженнях центральної нервової системи (ЦНС) (незалежно від первинного чи вторинного ґенезу): якомога ранній початок; адекватна доза з урахуванням проникнення антимікробних препаратів (АМП) через гематоенцефалічний бар’єр (ГЕБ) [14, 15]; вибір АМП з урахуванням передбачуваного збудника; широкий спектр дії АМП або їх комбінація; використання високоякісних препаратів, що довели свою клінічну ефективність; дотримання певної схеми стартової антимікробної терапії з урахуванням передбачуваного збудника [4, 7, 9].

Однак, незважаючи на наявність великої кількості антибактеріальних препаратів різного спектра дії, застосування сучасних схем антибіотикотерапії, за даними різних авторів, за останні роки смертність від гнійних менінгоенцефалітів зросла на 21–34 % і становить 40–60 % [7, 10, 11].

Однією з причин незадовільного результату лікування є відсутність можливості створення ефективної концентрації препарату безпосередньо у вогнищі інфекції при традиційних (внутрішньовенний, пероральний) шляхах введення. Зменшення концентрації відбувається за рахунок зниження об’ємного кровообігу в зоні ураження та часткової інактивації препарату при розподіленні в органах і тканинах організму. Захисні властивості ГЕБ також призводять до значного зниження концентрації антибактеріальних препаратів у ЦНС, а для деяких з них ГЕБ є повністю непроникним. На нашу думку, можливим шляхом подолання цієї проблеми є інтратекальне введення антибактеріальних препаратів.

У доступній науковій літературі нами знайдено єдине повідомлення про успішне інтратекальне застосування левофлоксацину при лікуванні мультирезистентного туберкульозного менінгоенцефаліту у 25-річного ВІЛ-негативного хворого [12].

Нашими попередніми дослідженнями на тваринах встановлено безпечність інтратекального введення левофлоксацину [2], що дозволило перейти до клінічного етапу.

Мета роботи: дослідити відмінність концентрації левофлоксацину в лікворі при внутрішньовенному та комбінованому (інтратекально + внутрішньовенно) шляхах введення препарату.

Матеріали та методи

Дослідження проведено при лікуванні 10 ВІЛ-негативних пацієнтів віком від 26 до 60 років (7 чоловіків та 3 жінок) з бактеріальними менінгоенцефалітами, у тому числі 2 пацієнтів з туберкульозним менінгоенцефалітом.

Відбір зразків ліквору для першого (до початку інтратекальної терапії) вимірювання концентрації левофлоксацину проводився щонайменше після 48-годинного внутрішньовенного введення левофлоксацину у дозі 500 мг 2 р/добу. Проводили люмбальну пункцію на рівні L3–L4 та відбирали 0,5–1,0 мл ліквору для дослідження. Після цього інтратекально вводили 15 мг левофлоксацину та 8 мг дексаметазону. Відбір зразків ліквору для другого вимірювання концентрації проводили у того самого пацієнта через добу після інтратекального введення левофлоксацину.

Дослідження з визначення концентрації левофлоксацину в лікворі проведені методом оберненофазової високоефективної рідинної хроматографії з ультрафіолетовим детектуванням. Умови хроматографування градуйованих розчинів діючих речовин досліджуваного препарату та ліквору пацієнтів наведені у табл. 1.

Ідентифікацію діючої речовини (левофлоксацин) у зразках ліквору пацієнтів проводили за часом утримування в градуйованих розчинах, кількісне визначення — за відповідною залежністю площі хроматографічного піку речовини від концентрації в градуйованому розчині, що встановлювали на підставі кореляційного та регресійного аналізів.

Статистична обробка отриманих даних проводилася з використанням критерію Уілкоксона.

Результати та їх обговорення

Концентрація левофлоксацину в лікворі після інтратекального введення майже в усіх випадках перевищувала попередній рівень препарату (до інтратекального введення). Результати вимірювань наведені у табл. 2.

Отримані результати свідчать про статистично значуще підвищення концентрації левофлоксацину в лікворі хворих навіть через добу після інтратекального введення 15 мг препарату. Логічно припустити, що відразу після введення концентрація левофлоксацину в лікворі була ще більшою.

Важливо відзначити, що в жодному випадку після інтратекального введення 15 мг левофлоксацину при наступному спостережені протягом доби не було зареєстровано будь-яких побічних явищ, що ще раз доводить безпечність запропонованого шляху введення препарату.

Як відомо, доведеним методом боротьби з розвитком стійких до протимікробних препаратів мікроорганізмів є створення підвищених концентрацій хіміопрепаратів в основному вогнищі інфекції. Зокрема, особливо актуальним це твердження є при значних ліквородинамічних порушеннях, при лікуванні абсцесів, туберкульозного менінгоенцефаліту [3]. Отже, проведеним дослідженням підтверджено безпечність і доведено статистично значуще підвищення концентрації левофлоксацину при інтратекальному шляху введення.

У той же час, враховуючи інвазивність маніпуляції, проведення запропонованого методу терапії можливо лише досвідченими фахівцями, які мають навички боротьби з теоретично можливими ускладненнями, що загальновідомі при проведенні пункції інтратекального простору.

Висновки

1. Інтратекальне введення 15 мг левофлоксацину з 8 мг дексаметазону є безпечним.

2. Інтратекальне введення 15 мг левофлоксацину з 8 мг дексаметазону в поєднанні з внутрішньовенним введенням препарату призводить до статистично значущого підвищення концентрації левофлоксацину в лікворі щонайменше впродовж доби після ін’єкції.

3. Інтратекальне введення левофлоксацину з дексаметазоном у запропонованих дозах може бути рекомендованим для лікування бактеріальних менінгоенцефалітів, що викликані чутливими до левофлоксацину мікроорганізмами.

4. У разі початку емпіричної терапії бактеріального менінгоенцефаліту внутрішньовенним призначенням левофлоксацину, для підвищення ефективності та запобігання розвитку антибіотикорезистентності рекомендовано доповнення лікування інтратекальним введенням левофлоксацину з дексаметазоном у запропонованих дозах.

5. Інтратекальні методи терапії мають застосовувати фахівці відповідної кваліфікації.


Bibliography

1. Алексеев А.М. Терапия бактериальных менингитов в условиях специализированного отделения интенсивной терапии / А.М. Алексеев // Справочник поликлинического врача. — 2010. — № 6. — С. 36–38.

2. Борщов С.П. Експериментальне дослідження безпечності інтратекального застосування левофлоксацину / Борщов С.П., Фільчаков І.В., Сініцин П.В., Серединська Н.М. // Український нейрохірургічний журнал. — 2013. — № 3(63). — С. 61–64.

3. Внелегочный туберкулез / Под ред. А.В. Васильева. — СПб., 2000. — С. 499.

4. Волошина Н.П. Основные принципы комплексной терапии больных с хроническими нейроинфекциями / Н.П. Волошина, Л.П. Терещенко // Український вісник психоневрології. — 2012. — Т. 20, вип. 3. — C. 84.

5. Гебеш В.В. Гнійний менінгоенцефаліт — прогноз перебігу та особливості етіотропної терапії / В.В. Гебеш, О.Л. Коляда, П.В. Чегусов // Український медичний часопис. — 2009. — № 6. — С. 73–76.

6. Інсультоподібний перебіг запальних процесів головного мозку та його оболонок / За ред. І.С. Зозулі. — Ніжин, 2010. — 84 с.

7. Кононенко В.В. Сучасна етіотропна фармакотерапія бактерійних менінгітів / В.В. Кононенко, А.А. Руденко, Л.Г. Василенко // Журнал практичного лікаря. — 2001. — № 2. — С. 27–32.

8. Левченко І.Л. Принципи лікування хронічних нейроінфекцій / І.Л. Левченко // Сімейна медицина. — 2009. — № 1. — С. 52–55.

9. Лобзин Ю.В. Менингиты и энцефалиты / Ю.В. Лобзин, В.В. Пилипенко, Ю.Н. Громыко. — СПб.: ООО «Издательство Фолиант», 2003. — 128 с.

10. Сорокина М.Н. Бактериальные менингиты у детей / М.Н. Сорокина, В.В. Иванова, Н.В. Скрипченко. — М.: Медицина, 2003. — 320 с.

11. Цензерлинг В.А. Инфекционные поражения нервной системы / В.А. Цензерлинг, М.Л. Чухловтна. — СПб.: Элби, 2005. — 48 с.

12. Berning S.E. Novel treatment of meningitis caused by multidrug-resistant Mycobacterium tuberculosis with intrathecal levofloxacin and amikacin: Case report / S.E. Berning, T.A. Cherry, M.D. Iseman // Clin. Infect. Dis. — 2001. — Vol. 32, № 4. — P. 643–646. — Doi: 10.1086/318698.

13. Microbiological diagnosis of central nervous system infections / M.G. Codina [et al.] // Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. — 2011. — Vol. 29, № 2. — P. 127–134. — Doi: 10.1016/j.eimc.2010.10.003.

14. Nau R. Penetration of drugs through the blood-cerebrospinal fluid. Blood-brain barrier for treatment of central nervous system infections / R. Nau, F. Sörgel, H. Eiffert // Clin. Microbiol. Rev. — 2010. — Vol. 23. — P. 858–883. — Doi: 10.1128/CMR.00007–10.

15. Shin S.H. Treatment of bacterial meningitis: an update / S.H. Shin, K.S. Kim // Expert Opin Pharmacother. — 2012. — Vol. 13, № 15. — P. 2189–2206. — Doi: 10.1517/14656566.2012.724399.

Similar articles

A Comparative Study of Meropenem Concentrations in the Cerebrospinal Fluid during Intravenous and Intrathecal Administration in Patients with Meningoencephalitis
Authors: Borshchov S.P.(1), Matiash V.I.(1), Shlapak I.P.(2)
(1) - State Institution «Institute of Epidemiology and Infectious Diseases named after L.V. Hromashevskyi of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kyiv
(2) - National Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L. Shupyk, Kyiv, Ukraine

"Emergency medicine" 7 (70) 2015
Date: 2016.01.20
Categories: Medicine of emergency
Sections: Clinical researches
Authors: Борщов С.П., Панасюк О.Л., Матяш В.І., Трембачова Н.С.
ДУ «Інститут епідеміології та інфекційних хвороб НАМН України», м. Київ, Україна

"Emergency medicine" №2(97), 2019
Date: 2019.04.11
Categories: Medicine of emergency
Sections: Medical forums
Authors: Березняков И.Г., Харьковская медицинская академия последипломного образования
"Disease and antibiotics" 1 (03) 2010
Date: 2010.12.16
Categories: Family medicine/Therapy, Therapy
Rationale for the use of levofloxacin 750 mg intravenously for the treatment  of severe community acquired pneumonia in the hospital  (literature review)
Authors: Нестеренко О.М., Прокопенко Б.Б., Нестеренко О.О., Воробйова Т.І.
Донецький національний медичний університет Міністерства охорони здоров’я України, м. Краматорськ, Україна

"Emergency medicine" №2(97), 2019
Date: 2019.04.11
Categories: Medicine of emergency
Sections: Specialist manual

Back to issue