Газета «Новости медицины и фармации» 19(227) 2007

Вступ

Незважаючи на те що екзокринна функція підшлункової залози (ПЗ) інтенсивно досліджується в останні 40 років, ряд механізмів панкреатичної секреції та адаптації шлунково-кишкового тракту (ШКТ) до нових умов функціонування після резекцій ПЗ залишаються невивченими. Розвиток екзокринної недостатності різного ступеня тяжкості відбувається в 35–100 % випадків після різних обсягів та варіантів резекцій ПЗ [1, 3, 8, 19]. Найбільш тяжкі порушення екзокринної функції ПЗ викликає тотальна панкреатектомія та панкреатодуоденальна резекція (ПДР) за Whipple [8]. Навіть при нормальній вихідній паренхімі ПЗ ПДР призводить до розвитку зовнішньосекреторної недостатності ПЗ та необхідності застосування замісної ферментної терапії [22]. Доведено, що факторами, які визначають ступінь тяжкості зовнішньосекреторної недостатності ПЗ, є варіант резекції ПЗ, обсяг видаленої паренхіми, вихідний стан тканини ПЗ, тип сформованого панкреатодигестивного анастомозу, застосування інтраопераційного опромінення, ад'ювантної та неоад'ювантної хіміотерапії [3, 7, 22, 40, 41]. Найбільша кількість робіт присвячена порівняльній оцінці екзокринної функції ПЗ після ПДР, пілорозберігаючої панкреатодуоденальної резекції (ППДР) та дуоденозберігаючої резекції підшлункової залози (ДРПЗ). Так, K. Yamaguchi та співавт. показали [42], що після ПДР та ППДР (на відміну від ДРПЗ) спостерігається суттєве погіршення екзокринної функції ПЗ в ранньому післяопераційному періоді (різке зниження кількості панкреатичного секрету, показників тесту з N-бензоїл-L-тирозил-p-амінобензойною кислотою (BT-PABA). На сьогодні доведено, що при однаковій онкологічній ефективності та кількості післяопераційних ускладнень ППДР має суттєво кращі віддалені функціональні результати порівняно з ПДР [28]. Так, M. Niedergethmann та співавт. [28] довели, що після ППДР спостерігається більш швидка нормалізація маси тіла, ніж після ПДР (4 та 6 міс. відповідно), а визначення біоелектричного імпедансу показало більш значне зниження загальної кількості води в організмі (55 та 60 % відповідно) та суттєве підвищення загального рівня жирів (26 та 18 % відповідно) після ППДР, ніж після ПДР. K. Ito [17] встановив, що збереження дванадцятипалої кишки (ДПК) є важливим фактором підтримання функції ПЗ в післяопераційному періоді, про що свідчить суттєве зниження показників екзокринної функції ПЗ та постпрандіальної секреції холецистокініну після ПДР та ППДР на відміну від ДРПЗ. Вважається, що одним з механізмів порушення екзокринної функції ПЗ після ПДР є атрофія кукси ПЗ внаслідок відсутності трофічної дії гастрину, що продукується в дистальній частині шлунка та початкових відділах ДПК. Визначено, що показники екзокринної функції ПЗ, товща паренхіми ПЗ та рівень гастрину плазми крові суттєво вищі після ППДР, ніж після ПДР [14].

У низці робіт оцінюється вплив типу панкреатодигестивного анастомозу на характер порушень екзокринної функції ПЗ в післяопераційному періоді. Існують декілька системних аналізів, у яких порівнюються безпосередні та віддалені результати панкреатоєюностомії та панкреатогастростомії. У метааналізі, проведеному M. Wente та співавт. [39], показана відсутність суттєвої різниці в частоті післяопераційних ускладнень, панкреатичних нориць, інтраабдомінального накопичення рідини та летальності між групами хворих із панкреатоєюноанастомозом (ПЄА) та панкреатогастроанастомозом (ПГА). У той же час автор відзначає, що тільки в нерандомізованих клінічних дослідженнях та клінічних спостереженнях були зареєстровані переваги ПГА над ПЄА, усі ж існуючі рандомізовані клінічні дослідження доводять однакові безпосередні та віддалені результати при застосуванні як ПГА, так і ПЄА. Досліджень, у яких порівнюються віддалені результати після формування ПГА та ПЄА, існує незначна кількість, та їх результати суперечливі. Так, J. Jang та співавт. показали [18], що порушення екзо- та ендокринної функції ПЗ спостерігаються як після формування ПЄА, так і після ПГА, але в групі хворих із ПГА ці порушення були більш суттєвими. У той же час загальний нутритивний статус та якість життя оперованих хворих суттєво не відрізнялися в обох групах. A. Rault та співавт. [32] довели, що у віддалені строки після формування ПГА тяжка стеаторея зустрічається значно частіше, ніж після ПЄА (70 та 21,7 % відповідно). P. Pessaux та співавт. [30] відмічають, що екзокринна панкреатична недостатність спостерігалася у 95 % хворих, які перенесли ПДР із формуванням ПГА, тоді як прохідність анастомозу була збережена в 68,4 % хворих. Автори роблять висновок, що причиною екзокринної недостатності ПЗ після ПДР з формуванням ПГА є інактивація панкреатичних ферментів кислим шлунковим вмістом.

Порівняльній оцінці панкреатоентероанастомозів у плані віддалених результатів присвячені лише поодинокі роботи. Так, I. Nordback та співавт. [29] довели, що тяжка екзокринна недостатність ПЗ розвивається у 92 % хворих, які перенесли резекцію ПЗ з інвагінаційним ПЄА, що пов'язують як із захворюванням, яке було причиною резекції, так і з обструкцією сформованого анастомозу (розмір кукси ПЗ, гландулярна секреція та прохідність анастомозу визначалися за допомогою секретинстимульованої магніторезонансної панкреатохолангіографії (МРПХГ-С)). Хоча низка авторів висловлюють думку про можливість взаємозв'язку екзокринної недостатності ПЗ та обструкції панкреатодигестивного анастомозу [5, 29], інші дослідники [22, 30] відмічають наступне: оскільки з перебігом часу майже в усіх хворих спостерігалося прогресуюче зниження зовнішньосекреторної функції ПЗ, це свідчить, що ці зміни, імовірно, не пов'язані з обструкцією ПЄА. Y. Tajima та співавт. [36] за допомогою динамічної магніторезонансної томографії (МРТ) показали, що ПЄА «проток — слизова» пов'язаний із суттєво меншим ризиком фіброзу кукси ПЗ, ніж інвагінаційний ПЄА в термін 1–3 роки після резекції ПЗ.

Вихідний стан паренхіми ПЗ суттєво впливає на характер порушень екзокринної функції ПЗ в післяопераційному періоді. Так, S. Miyakawa та співавт. [24] показали, що рівень екскреції 13С (13С-триоктаноїн-дихальний тест) при ступені фіброзу ПЗ, більшому за 30 % об'єму паренхіми, є суттєво нижчим, ніж при ступені фіброзу, меншому за 30 %, незалежно від типу резекції ПЗ, який був застосований. У той же час у групі хворих зі ступенем фіброзу ПЗ, меншим за 30 % паренхіми, екскреція 13С була суттєво нижчою після ПДР, ніж після ППДР чи ДРПЗ. Також було доведено [25], що реконструкція ШКТ після ППДР за Більрот І характеризується більш високим рівнем абсорбції жирів, ніж реконструкція за Більрот ІІ. На екзокринну функцію ПЗ після ПДР та ППДР також суттєво впливає морфологія ПЗ у зоні перетинання ПЗ. N. Sato та співавт. [33] показали значну негативну кореляцію між післяопераційним рівнем BT-PABA-тесту та індексом «діаметр панкреатичної протоки/товща паренхіми ПЗ», визначеним за допомогою комп'ютерної томографії (КТ). Автори вважають за необхідне оцінити даний індекс перед операцією з метою прогнозування розвитку екзокринної недостатності ПЗ у ранні терміни після операції. Роль стеатозу ПЗ (так званої fatty pancreas) у розвитку екзокринної недостатності після резекцій ПЗ на сьогодні остаточно не визначена, хоча доведено, що стеатоз ПЗ призводить до суттєвого погіршення її екзокринної функції [2, 20, 23].

Серед інших факторів, що можуть призводити до поглиблення екзокринної недостатності ПЗ після її резекцій, відмічають застосування інтраопераційної променевої терапії (доведено, що інтраопераційна променева терапія суттєво погіршує показники екзокринної функції ПЗ в післяопераційному періоді, які були оцінені за допомогою BT-PABA-тесту [15, 41]).

Діагностика екзокринної панкреатичної недостатності у хворих після резекцій ПЗ суттєво не відрізняється від діагностики у неоперованих хворих, за винятком обмеженого застосування інвазивних методик (секретин-холецистокініновий тест тощо). Для оцінки екзокринної функції ПЗ після її резекцій більшість авторів застосовують визначення еластази-1 калу, рівня 72-годинної екскреції жиру з калом, якісну діагностику стеатореї за допомогою судану ІІІ, дихальні тести, BT-PABA-тест тощо. Визначення еластази-1 калу є високочутливим тестом для діагностики тяжкої та середнього ступеня тяжкості екзокринної недостатності ПЗ, але цінність цього методу дещо знижується для виявлення екзокринної панкреатичної недостатності легкого ступеня [43]. Чутливість визначення еластази-1 калу суттєво вища, ніж визначення фекального хімотрипсину та ліпази [37, 38]. X. Yang та співавт. [43] показали, що чутливість та специфічність визначення еластази-1 в діагностиці панкреатичної діареї складає 77,8 та 89,5 %, тоді як BT-PABA-тесту (який раніше найбільш часто використовувався для діагностики екзокринної недостатності ПЗ після її резекцій) — 50,0 та 42,9 % відповідно.

До специфічних інструментальних методів діагностики екзокринної недостатності ПЗ відносять УЗД на фоні інфузії секретину (використовується для оцінки стану ПЄА у віддалені терміни після операції) [14], магніторезонансну панкреатохолангіографію (МРПХГ), МРПХГ-С. Взагалі, МРПХГ вважають скринінговим тестом для діагностики патології панкреатичної та біліарної протокової системи після резекцій ПЗ (повна візуалізація панкреатичної протоки — 68,6 %, часткова — 22,9 %, візуалізація біліарного дерева — 100 %) [16]. Ефективним методом оцінки морфологічних змін кукси ПЗ, діаметру панкреатичної протоки та стану ПЄА чи ПГА після ПДР вважають МРПХГ-С [6, 31]. Більшість авторів відмічає, що цей метод дозволяє проводити оцінку екзокринної функції ПЗ [34]. Згідно з даними, що отримані J. Monill та співавт. [26], чутливість, специфічність, позитивна предиктивна цінність, негативна предиктивна цінність зниження кишкового заповнення (ступінь 1) МРПХГ-С для оцінки зниження панкреатичної екзокринної функції склали 92, 71, 85 та 83 % відповідно. Авторами також доведена суттєва значущість взаємозв'язку між зменшенням кишкового наповнення та цукровим діабетом. Дані щодо доцільності використання МРПХГ-С в діагностиці екзокринної дисфункції ПЗ після її резекції суперечливі. Так, C. Aube та співавт. показали [6], що відсутній зв'язок між станом ПГА, визначеним за допомогою МРПХГ-С, та рівнем еластази-1 калу, між станом ПГА та ступенем атрофії кукси ПЗ. Встановлено, що рівень еластази-1 калу був однаково знижений у всіх хворих після ПДР. Авторами зроблений висновок, що за допомогою МРПХГ-С можливо діагностувати стеноз чи дисфункцію ПГА, але це дослідження не визначає ступінь екзо- кринної недостатності ПЗ після її резекції. У той же час H. Shinchi та співавт. [35] показали, що результати МРПХГ-С корелюють із функціональними тестами ПЗ — рівнем BT-PABA-тесту, концентрацією фекального хімотрипсину. Отже, автори зробили висновок, що МРПХГ-С є ефективним методом оцінки функціонального стану кукси ПЗ після резекцій ПЗ із формуванням ПГА. У поодиноких дослідженнях [21] показана ефективність використання позитронної емісійної томографії з 11С-метіоніном для оцінки функціонального стану ПЗ після її резекції (показано збереження екзокринної функції після дистальної резекції ПЗ, помірне зниження — після нижньої резекції голівки ПЗ та ДРПЗ, суттєве зниження — після ППДР та ПДР).

Лікування екзокринної панкреатичної недостатності ПЗ після її резекцій досить складне. У низці робіт проведена оцінка застосування замісної ферментної терапії після резекцій ПЗ. Так, M. Braga та співавт. довели [9–11], що застосування замісної ферментної терапії призводить до збільшення ваги та нормалізації біохімічних показників, що характеризують нутритивний статус (сироватковий альбумін, загальна здатність зв'язувати залізо, загальна кількість лейкоцитів). Комбінація замісної ферментної терапії та дієти з низьким вмістом жирів (50 г/добу) призводить до швидкої корекції стеатореї та покращення показників нутритивного статусу. Після ПДР з оклюзією головної панкреатичної протоки рівень екскреції жиру з калом складав 32,9 г/добу без застосування замісної ферментної терапії та 14,2 г/добу — з ферментною терапією, через 6 міс. лікування цей показник становив 8,3 г/добу. Застосування Н 2 -блокаторів є неефективним для корекції екзокринної недостатності після резекцій ПЗ (останні практично не впливають на шлунково-кишковий рН, екскрецію жиру з калом, показники нутритивного статусу). G. Farkas та співавт. показали [13], що дозозалежне лікування ферментними препаратами, які вкрити оболонкою, може швидко призводити до покращення екзокринної функції ПЗ (що підтверджено покращенням тесту толерантності до крохмалю), ймовірно зменшеної за рахунок зменшення виділення холецистокініну у відповідь на харчову стимуляцію. У той ж час M. Bruno та співавт. [12] довели, що шлунково-захищені мікросферичні ферментні препарати менш ефективні у хворих після ППДР, ніж у хворих після ПДР.

J. Neoptolemos та співавт. [27] у подвійному сліпому рандомізованому дослідженні показали, що високі та середні дози панкреатину мають однаковий ефект у лікуванні стеатореї після резекцій ПЗ. Середня доза капсул панкреатину склала 19,4 (9–54), хоча при цьому в 56 % пацієнтів зберігався рівень екскреції жиру з калом більший ніж 7 г/добу, а у 38 % — більший ніж 15 г/добу. J. Matsumoto та співавт. [22], враховуючи високий рівень екзокринної недостатності після ПДР та прогресування її в післяопераційному періоді, особливо на фоні застосування хіміотерапії, роблять висновок про необхідність замісної ферментної терапії в усіх хворих після ПДР, особливо у тих, яким планується ад'ювантна хіміотерапія.

Метою роботи було оцінити ступінь тяжкості екзокринної недостатності ПЗ після проксимальних та дистальних резекцій, що були виконані з приводу злоякісних новоутворень органів гепатопанкреатодуоденальної зони та вдосконалити методи профілактики, діагностики та лікування екзокринної недостатності ПЗ після її резекцій.

Матеріали та методи

У дослідження включено 30 пацієнтів, які перенесли резекцію ПЗ із приводу злоякісних новоутворень органів гепатопанкреатодуоденальної зони. Результати операції щодо її впливу на екзокринну функцію ПЗ оцінені протягом одного року після оперативного втручання. ПДР була виконана 22 хворим (рак підшлункової залози (РПЗ) та злоякісні нейроендокринні пухлини — 15 хворих, рак великого дуоденального сосочка — 7 хворих), дистальна резекція ПЗ — 8 хворим (злоякісні кистозні пухлини — 5 хворих, РПЗ — 3 хворих ). Ступінь поширеності пухлинного процесу при РПЗ був T2-4N0-1bM0-1 (відповідно до TNM-класифікації, прийнятої UICC в 1997 році), раку великого дуоденального сосочка — T1-3N0-1M0-1. В усіх хворих діагноз був верифікований морфологічно — аденокарцинома різного ступеня диференціювання, злоякісна нейроендокринна пухлина, серозна та муцинозна цистаденокарцинома. 10 хворим при виконанні ПДР була застосована стандартна лімфаденектомія (задні панкреатодуоденальні лімфатичні вузли (13а, 13b), лімфатичні вузли правого боку гепатодуоденальної зв'язки (12b1, 12b2, 12 c), лімфатичні вузли вздовж верхньої брижевої артерії (14a, b, c, d), передні панкреатодуоденальні вузли (17а, 17b), лімфатичні вузли вздовж загальної печінкової артерії (8 а)). 12 хворим була виконана розширена лімфаденектомія (окрім вищевказаних, також видалялися лімфатичні вузли вздовж печінкової артерії (8р), черевного стовбура (9), лівого боку гепатодуоденальної зв'язки (12а1,12а2, 12p1, 12p2, 12h), парааортальні (16). У роботі застосовували класифікацію лімфатичних вузлів згідно з General Rules for Cancer of the Pancreas defined by the Japan Pancreas Society (1986). Реконструктивний етап ПДР містив формування оригінального трьохрядного інвагінаційного панкреатоєюноанастомозу ( Пат . України № 51225-А, 15.11.02) та гепатикоєюно- та гастроентероанастомозів на єдиній ізольованій за Ру ретроколярно проведеній петлі тонкої кишки. В усіх пацієнтів спостерігався вільний від пухлини край резекції ПЗ, ознак обструктивного панкреатиту в куксі ПЗ не було. Фарбування операційного матеріалу ПЗ виконували гематоксиліном та еозином, пікрофуксином (за Ван-Гізоном) та за методом Маллорі.

Екзокринна функція ПЗ була оцінена шляхом визначення еластази-1 калу за допомогою імуноферментного аналізу ELISA з використанням двох моноклональних антитіл до людської еластази (ScheBo-Tech, Gissen, Germany) через 3, 6 та 9 міс. після операції. З метою оцінки стеатореї визначали кислий стеатокрит (КС) калу, який був зібраний протягом 24 год при звичайній дієті (середня кількість жиру 80–100 г/добу). КС розраховувався після гомогенізації зібраного калу та центрифугування зразка в кислому середовищі. Результат, представлений у волюметричних відсотках (ліпідна фаза сухих фекалій), вважався нормальним при показнику, нижчому за 10 %. Хоча деякі дослідники вважають за доцільне досліджувати кал, зібраний протягом 72 год, низка робіт довела високу чутливість та специфічність визначення КС калу, що був зібраний за 24 год [4].

Динаміка пухлинного процесу в післяопераційному періоді оцінювалася за допомогою УЗД, КТ, СА-19-9. Усім пацієнтам також проводилося визначення показників нутритивного статусу (антропометричних, лабораторних — визначення рівня альбуміну, загальної кількості лімфоцитів), показників ендокринної функції ПЗ.

Розмір кукси ПЗ, діаметр головної панкреатичної протоки оцінювалися за допомогою УЗД, КТ, прохідність ПЄА — при УЗД із секретином. Після внутрішньовенного введення секретину в дозі 1 мкг/кг діаметр панкреатичної протоки був виміряний через 1, 3, 5, 15, 20 та 25 хвилин. Ступінь обструкції анастомозу визначався шляхом оцінки індексу максимальної дилатації (максимальний діаметр протоки/базальний діаметр протоки).

Оцінка якості життя хворих до операції та в післяопераційному періоді проводилася за допомогою шкал оцінки якості життя European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (QLQ-C30, Version 3.0) разом з EORTC Панкреатичним Модулем (EORTC QLQ-PAN26).

Чотири пацієнти після ПДР, у яких спостерігалося прогресування пухлинного процесу протягом перших 6 міс. після операції, що супроводжувалося вираженими нутритивними порушеннями, були виключені з дослідження. Усі хворі після ПДР отримували хіміотерапію (схеми на основі гемцитабіну чи фторурацилу, в більшості випадків в комбінації з препаратами платини), 3 хворі після дистальної резекції ПЗ отримували хіміотерапію препаратом кселода, 5 хворих хіміотерапію не отримували (2 — відмовилися, 3 — кистозні пухлини з низьким потенціалом злоякісності).

З метою корекції екзокринної панкреатичної недостатності у всіх хворих був застосований препарат Пангрол^® 20 000 «Берлін-Хемі АГ (Менаріні Груп)» (середня доза ліпази склала 200 000 ОД на добу).

Статистична обробка отриманих даних проведена на персональному комп'ютерi методами варiацiйної статистики з використанням пакетiв програм Microsoft Exel, Statistica за допомогою критерію Wilcoxon.

Результати

В усіх хворих, які перенесли ПДР, спостерігалася екзокринна панкреатична недостатність середнього та тяжкого ступеня. Через 3–4 тижні після операції при відсутності застосування ферментів у всіх пацієнтів була зареєстрована стеаторея, рівень КС складав 43 ± 15 %, при застосуванні ферментної терапії показники КС знизилися до 17 ± 7 %. Маса тіла пацієнтів в середньому складала 54,5 кг, у 36,4 % спостерігалися зниження показників нутритивного статусу (загальної кількості лімфоцитів та рівня альбуміну крові). Через 3 міс. при застосуванні замісної ферментної терапії у всіх пацієнтів спостерігалися відсутність стеатореї, нормальні показники КС (6 ± 2 %), які зберігалися протягом всього часу спостереження. Середня маса тіла складала 60,5 кг, у 81,2 % хворих були нормальні показники нутритивного статусу. У той ж час рівень еластази-1 калу прогресивно знижувався протягом першого року після операції (від 67,6 ± 9,3 мкг/г через 3 міс. до 10,9 ± 3,1 мкг/г через 9 міс. після ПДР). У 4 хворих, у яких при дослідженні видаленої тканини ПЗ спостерігався виражений фіброз та стеатоз ПЗ, рівень еластази калу був 24,5 ± 4,1 мкг/г через 3 міс. після операції та 2,1 ± 1,2 мкг/г — через 6 міс. після операції. При окремому аналізі показників еластази в групах хворих, які перенесли розширену та стандартну лімфаденектомію, суттєвої різниці в показниках еластази кала визначено не було (відповідно 64 ± 7,9 мкг/г, 23,5 ± 10,1 мкг/г, 9,3 ± 3,1 мкг/г та 71,3 ± 11,1 мкг/г, 27,2 ± 5,2 мкг/г, 12,1 ± 2,3 мкг/г через 3, 6 та 9 міс.). Розмір кукси ПЗ не корелював з рівнем еластази-1 калу. УЗД із секретином не показало облітерації ПЄА. Так, максимальна дилатація панкреатичної протоки при УЗД відмічалась від 3 до 15 хв після введення секретину, потім діаметр протоки зменшувався та вертався до нормальних показників на 25-й хвилині. ІМД у середньому склав 1,5 (від 1,2 до 1,7). Згідно з даними N. Hashimoto et al. (2000), стрикрура ПЄА може бути діагностована при ІМД більше ніж 2.

У жодного хворого після дистальної резекції ПЗ не спостерігалося порушень екзокринної функції ПЗ. Рівень еластази-1 калу протягом всього терміну спостереження складав 432 ± 52 мкг/г, стеаторея була відсутня, рівень КС складав 7 ± 3 %. Замісна ферментна терапія в цій групі практично не застосовувалася.

Висновки

1. В усіх хворих після ПДР за Whipple розвивається екзокринна панкреатична недостатність (середньої тяжкості чи тяжка).

2. Вихідні зміни ПЗ (наявність стеатозу, фіброзу) впливають на ступінь тяжкості екзокринної недостатності ПЗ після її резекцій.

2. Обсяг лімфаденектомії не корелює зі ступенем екзокринної недостатності ПЗ.

3. Прогресування екзокринної панкреатичної недостатності в післяопераційному періоді не пов'язано зі стенозом чи облітерацією ПЄА.

4. Екзокринна панкреатична недостатність не спостерігається після дистальних резекцій ПЗ (обсягом близько 50 % паренхіми).

5. На фоні застосування високодозної замісної ферментної терапії препаратом Пангрол^® 20 000 «Берлін-Хемі АГ (Менаріні Груп)» (біля 200 000 ОД ліпази на добу) у хворих після ПДР відбувається лабораторна ліквідація стеатореї, суттєве клінічне покращення стану пацієнтів, стабілізація показників нутритивного статусу, тоді як показники еластази-1 калу залишаються низькими (чи прогресивно зменшуються) протягом усього періоду спостереження.

6. Необхідне тривале застосування замісної ферментної терапії (зокрема, Пангрол^® 20 000 «Берлін-Хемі АГ (Менаріні Груп)» ) в усіх хворих, які перенесли проксимальні резекції підшлункової залози з приводу злоякісних новоутворень органів гепатопанкреатодуоденальної зони.