Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" 2 (526) 2015

Back to issue

Антиагрегантные свойства донаторов оксида азота: в фокусе молсидомин (Сиднофарм)

Authors: Татьяна Чистик

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version

Статья опубликована на с. 12-13 (Мир)


Сердечно-сосудистые заболевания с середины ХХ века до настоящего времени остаются основной причиной смерти населения во всем мире, при этом 42 % случаев в структуре кардиоваскулярной смертности представлены ишемической болезнью сердца (ИБС). По данным Всемирной организации здравоохранения, в мире от сердечно-сосудистой патологии ежегодно умирает 17 млн человек, из них от ишемической болезни сердца — более 7 млн.

На сегодняшний день ведущим патогенетическим механизмом развития ишемической болезни сердца и многих ее клинических симптомов считают дисфункцию эндотелия, проявляющуюся недостаточной продукцией вазодилатирующих (оксид азота — NO) и антитромботических (простациклины) эндотелиальных факторов и избыточным образованием вазоконстрикторных, протромботических факторов из группы эндотелинов. Продуцируемый эндотелием NO не только влияет на тонус гладкомышечных клеток, но и участвует в подавлении различных проатерогенных процессов, включая пролиферацию гладкомышечных клеток и их миграцию, агрегацию тромбоцитов, окисление липопротеидов низкой плотности, адгезию моноцитов и тромбоцитов и синтез провоспалительных цитокинов, что в конечном счете определяет атерогенный эффект NO. Кроме того, оксид азота, вступая во взаимодействие со свободными радикалами кислорода, способен оказывать провоспалительный и антиоксидантный эффекты.

Снижение биологической доступности оксида азота для эндотелиоцитов приводит к прогрессированию многих кардиоваскулярных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца и сердечная недостаточность. В связи с этим неотъемлемой частью терапии пациентов с данной патологией является применение донаторов оксида азота: органических нитратов и сиднониминов.

Благодаря снижению потребности миокарда в кислороде и увеличению притока крови к ишемизированной области органические нитраты сохраняют свои позиции среди антиангинальных лекарственных средств. Однако необходимо помнить, что их применение показано далеко не всем пациентам с ИБС. Так, у около 10 % больных стабильной стенокардией применение нитратов неэффективно и еще у 10 % сопровождается развитием побочных эффектов, требующих их отмены. Кроме того, основным ограничением, связанным с непрерывным применением нитратов, является развитие толерантности к ним, проявляющейся в снижении или полном исчезновении терапевтического эффекта у значительной части пациентов. По данным A.G. Herman, S. Moncada (2005), это связано с повышением продукции эндотелием сосудов супероксидного аниона, инактивирующего высвобождение оксида азота из органических нитратов. Также в экспериментах in vitro было установлено, что при продолжительной терапии нитроглицерином происходит повышение экспрессии NO-синтазы при сниженной ее активности, ассоциированное с повышением образования супероксидного аниона.

Именно поэтому в качестве альтернативы, а также для преодоления толерантности к нитратам успешно применяются производные сиднонимина, наиболее изученным представителем которых является молсидомин (Сиднофарм), обладающий уникальной способностью к реализации вазодилатирующего потенциала за счет реверсии дисфункции эндотелия фактически при любом исходном уровне продукции NO, а также при высокой активности супрессантов его синтеза (Березин А.Е., 2010).

Молсидомин в печени ферментативно трансформируется в активный метаболит SIN-1, который, попадая в кровь, активируется до SIN-1A. От него отщепляется NO-группа, непосредственно воздействующая на процесс активации гуанилатциклазы: в результате гуанозинтрифосфат превращается в циклический гуанозинмонофосфат (цГМФ), что приводит к расслаблению клеток мышечной оболочки сосудов и вазодилатации.

Таким образом, вазодилатирующий эффект препарата Сиднофарм близок к эффекту эндотелиального расслабляющего фактора. В коронарной системе расширяются главным образом эпикардиальные артерии. В венозной системе молсидомин расширяет преимущественно мелкие и средние сосуды, что способствует депонированию крови в ней, уменьшает приток крови к сердцу и преднагрузку на сердце. В больших дозах молсидомин оказывает расширяющее действие на артерии и артериолы, что способствует снижению периферического сопротивления, артериального давления и постнагрузки. В отличие от органических нитратов, активирующих гуанилатциклазу лишь после образования S-нитрозотиола, Сиднофарм стимулирует образование цГМФ без предварительного взаимодействия с SH-группами, вследствие чего толерантность к нему не развивается. Снижается сопротивление коронарных артерий и на 20 % увеличивается кровоток, что улучшает кровоснабжение ишемизированных участков миокарда. При этом не наблюдается феномена обкрадывания миокарда.

Также гемодинамические эффекты SIN-1 включают в себя уменьшение систолического и конечного диастолического давления в левом желудочке, ударного объема, среднего артериального давления и системного сосудистого сопротивления, увеличение частоты сердечных сокращений и диастолического коронарного кровотока.

Доказано, что молсидомин угнетает раннюю фазу агрегации тромбоцитов и внутритромбоцитарный синтез тромбоксана, серотонина, способствует высвобождению простациклинов, что суммарно оказывает антитромботическое действие в коронарных артериях у пациентов с ИБС. Основываясь на результатах выполненных работ, можно сделать вывод об иммуномодулирующем влиянии метаболита SIN-1С, за счет чего обеспечивается благотворное влияние на иммунные процессы в очагах ишемии.

Клиническая эффективность молсидомина при ИБС оценена в ряде клинических исследований. В частности, R. Messin и соавт. провели многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое 6-недельное исследование эффективности обычной (4 мг) и ретардированной (8 мг) форм препарата у 90 больных стабильной стенокардией напряжения. На фоне терапии выявлены достоверные повышение толерантности к нагрузке и уменьшение депрессии сегмента ST во время нагрузочных проб, уменьшение частоты ангинозных приступов и потребности в нитроглицерине, причем пролонгированная форма оказалась несколько эффективнее.

В 1997 г. во Франции было проведено исследование ACCORD, в котором изучалось влияние сиднониминов на просвет коронарных артерий и прогноз у 700 больных, перенесших баллонную транслюминальную ангиопластику. Препаратом сравнения был дилтиазем. В качестве первичной точки отслеживалась шестимесячная летальность в группах сравнения, вторичными точками были частота рестенозов и изменение просвета коронарных артерий при повторной коронарографии через полгода.

В исследовании установлено, что линcидомин и молсидомин в большей степени увеличивают просвет коронарных артерий, уменьшают частоту рестенозов по сравнению с дилтиаземом, но не влияют на прогноз жизни больных. Этим данным отчасти противоречат результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования, проведенного J. Wohrle, M. Hoher и соавт. Исследование включало 166 пациентов, перенесших коронарную ангиопластику, которые в течение 6 мес. получали молсидомин 8 мг/сут или плацебо. На фоне фармакотерапии частота рестенозов оказалась такой же, как в группе плацебо, однако функциональный класс стенокардии заметно снижался.

Наряду с нитратами, сиднонимины могут использоваться у больных с сердечной недостаточностью. Так, A. Spring и соавт. изучали динамику изменения фракции выброса у 30 пациентов с сердечной недостаточностью. На фоне базовой терапии (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, диуретики, сердечные гликозиды) фракция выброса составляла 33,8 %, а через 3 мес. после добавления к терапии молсидомина (6 мг/сут) она значимо увеличилась (до 44,8 %). Проведенное сравнение влияния 24-часовой инфузии молсидомина и изосорбида-5-мононитрата (IS-5-MN) на уровень давления в легочной артерии (Lechman и соавт., 1998) в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном исследовании у 15 пациентов с NYHA II–III показало, что молсидомин в большей степени снижает давление в легочной артерии.

Интересное наблюдение сделали S.-D. Lee и соавт. (2001), описавшие трех пациентов с неспецифическим аортоартериитом и легочной гипертензией, у которых ингаляция оксида азота эффективно снижала давление в легочной артерии и легочное сосудистое сопротивление. Молсидомин (в отличие от нифедипина) в дозе 4 мг оказывал такой же эффект, на длительное время снижая одышку, улучшая гемодинамические параметры и увеличивая толерантность к нагрузке. В последнее время появились данные и о возможности применения молсидомина при лечении первичной легочной гипертензии у новорожденных.

Также одним из показаний к применению молсидомина может быть цирроз печени с явлениями портальной гипертензии. Известно, что применение нитратов и бета-блокаторов позволяет уменьшить давление в системе воротной вены. N. Hori и соавт. в 1996 г. были опубликованы результаты экспериментального исследования на крысах, в ходе которого было показано, что молсидомин эффективнее, чем пропранолол, снижает давление в воротной вене у экспериментальных животных, а комбинация этих препаратов имеет полный аддитивный эффект. Полученные данные создают предпосылки для продолжения исследования эффективности молсидомина (Сиднофарм) при легочной и портальной гипертензии.

Однако выраженная гемодинамическая активность является не единственным благоприятным ожидаемым эффектом молсидомина. Наряду с вазодилатацией нитраты обладают антитромбоцитарной и антитромботической активностью, проявляющейся в снижении агрегации тромбоцитов, их адгезии и дисперсии образующихся скоплений тромбоцитов, а также улучшают реологические свойства крови. Так, в исследовании Н. Darius (1999) установлено, что SIN-1 способен ингибировать агрегацию тромбоцитов in vitro, при приеме внутрь (Bult H., 1995) и селективном внутрикоронарном введении (Ovize M., 1990).

Важно, что антиадгезивные эффекты молсидомина не зависят от системной гемодинамики. Предполагается, что назначение донатора оксида азота может оказывать влияние на патологические изменения после реперфузионных нарушений. Помимо NO, SIN-1 образует пероксинитрит ONOO–, который усиливает антиагрегантные свойства оксида азота. Еще в 1984 г. E. Bassenge и W.R. Kukovetz было установлено, что молсидомин (Сиднофарм) влияет на соотношение тромбоксана А2 и простациклина в сторону повышения уровня последнего, что также способствует угнетению агрегации тромбоцитов.

После получения положительных результатов в лабораторных условиях французским ученым M. Ovize и соавт. (1990) было принято решение оценить антитромботические эффекты молсидомина в эксперименте на собаках (использовалась модель тромбоза коронарной артерии, симулирующая инфаркт миокарда или нестабильную стенокардию у человека). SIN-1 применялся в виде внутривенных инфузий. Сделан вывод о том, что антиишемические эффекты препарата могут частично реализоваться за счет его антитромботической активности, что было убедительно показано в эксперименте на собаках.

G.L. Wautier и соавт. (1998), изучая влияние молсидомина на механизмы агрегации и адгезии тромбоцитов, установили, что оно осуществляется благодаря способности метаболита молсидомина SIN-1 проникать в тромбоциты и тормозить активность фосфолипазы на мембране клетки, а также препятствовать потоку кальция внутрь тромбоцита. Кроме того, он способствует высвобождению простациклина, ингибирует образование тромбоксана А2 и препятствует фиксации фибриногена на поверхности тромбоцитов.

В работе бельгийских ученых H. Bult и соавт. (1995) сравнивался антитромбоцитарный потенциал изосорбида динитрата и SIN-1 при внутривенном введении у 23 пациентов, которым рекомендовалось выполнение диагностической ангиокоронарографии. На основании полученных данных акцентируется внимание на предпочтительном выборе молсидомина в качестве ингибитора активации тромбоцитов в сравнении с изосорбида динитратом.

Сравнение влияния молсидомина и изосорбида-5-мононитрата на агрегацию тромбоцитов в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у 11 здоровых добровольцев показало, что молсидомин через 30 и 60 мин в большей степени ингибировал агрегацию тромбоцитов (р < 0,01) в отличие от препарата сравнения и плацебо. Результатом такого комплексного действия нитратов и молсидомина является увеличение порога возникновения ишемии миокарда. У больных стабильной стенокардией это проявляется в первую очередь увеличением переносимости физической нагрузки.

Таким образом, доказанная эффективность препарата, лучшая по сравнению с нитратами переносимость и минимальный риск развития толерантности даже при длительном приеме, свидетельства антитромбоцитарного влияния предопределяют широкие перспективы использования молсидомина (препарата Сиднофарм) в практике врача при ишемической болезни сердца и в комплексном лечении хронической сердечной недостаточности.


Bibliography

1. Материалы сайта http://www.who.int/

2.  Mathers C.D., Loncar D. Projections of Globa Mortality and burden of disease from 2002 to 2030 // PLoS Med. — 2006. — Vol. 3(11). — P. e442.

3.  D’Agostino R.B., Russel M.W., Huse D.M. et al. Primary and subsequent coronary risk appraisal: new results from the Framingham Study // Am. Heart J. — 2000. — Vol. 139. — P. 272–281.

4.  National Institutes of Health N.H., Lung, and Blood Institute. Morbidity & Mortality: 2012 Chart Book on Cardiovascular, Lung, and Blood Diseases. Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute; 2012.

5. Han S.H., Bae J.H., Holmes D.R. Jr. et al. Sex differences in atheroma burden and endothelial function in patients with early coronary atherosclerosis // Eur. Heart J. — 2008. — Vol. 29. — P. 1359–1369.

6.  Hemingway H., McCallum A., Shipley M. et al. Incidence and prognostic implications of stable angina pectoris among women and men // JAMA. — 2006. — Vol. 295. — P. 1404–1411

7.  Кириленко Н.Н. Фармакоэкономическое обоснование оптимизации лекарственного обеспечения стационарных больных со стабильной стенокардией: Автореф. дис... канд. мед. наук. — М., 2013. — 23 с.

8.  Task Force Members. 2013 ESC guidelines on the management of stable coronary artery disease. The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology // www.escardio.org/guidelines

9. Глезер М.Г., Асташкин Е.И., Новикова М.В. Лечение стабильной стенокардии: современное состояние вопроса // Фарматека. — 2013. — № 18. — С. 31–37.

10.  Pepine C.J. Angina pectoris in a contemporary population: characteristics and therapeutic implications. TIDES Investigators // Cardiovasc. Drugs Ther. — 1998 Oct. — 12, Suppl. 3. — 211–6.

11.  Eastaugh J.L., Calvert M.J., Freemantle N. Highlighting the need for better patient care in stable angina: results of the international Angina Treatment Patterns (ATP) Survey in 7074 patients // Fam. Pract. — 2005 Feb. — 22(1). — 43–50.

12.  Boden W.E., O’Rourke R.A., Teo K.K. et al. Optimal medical therapy with or without PCI for stable coronary disease // N. Engl. J. Med. — 2007, Apr 12. — 356 (15). — 1503–16.

13.  Беловол А.Н., Князькова И.И. К вопросу о лечении стабильной стенокардии напряжения // Здоров’я України. — 2012. — № 9. — С. 22–23.

14.  Ignarro L.J., Lippton H., Edwards J.C. et al. Mechanism of vascular smooth muscle relaxation by organic nitrates, nitrites, nitroprusside and nitric oxide: evidence for the involvement of S-nitrosothiols as active intermediates // J. Pharmacol. Exp. Ther. — 1981. — Vol. 218. — P. 739–749.

15. Метелица В.И., Давыдов А.Б. Препараты нитратов в кардиологии. — М.: Медицина, 1989. — С. 252.

16.  Терещенко С.Н., Джаиани Н.А., Ильина Е.В. Пероральные нитраты в лечении ишемической болезни сердца // Трудный пациент. — 2013. — № 6.

17.  Arkonac B.M., Kersten J.R., Wynsen J.C. et al. Differential hemodynamic effects of the nitric oxide donor pirsidomine in comparison to SIN-1, nitroprusside, and nitroglycerin // Pharmacology. — 1996. — Vol. 52. — P. 92–100.

18. Hug J., Hasenfuss G., Wollschläger H. et al. Coronary dilatation after intra-coronary administration of SIN-1 and intravenous molsidomine administration // Med. Klin. (Munich). — 1994. — 89 (Suppl. 2). — 34–37.

19.  Lablanche J.M., Grollier G., Lusson J.R. et al. Effect of the direct nitric oxide donors linsidomine and molsidomine on angiographic restenosis after coronary balloon angioplasty. The ACCORD Study. Angioplastic Coronaire Corvasal Diltiazem // Circulation. — 1997. — Vol. 95(1). — P. 83–89.

20. Wohrie J., Hoher M., Nusser T. et al. No effect of highly dosed nitric oxide donor molsidomine on the angiographic restenosis rate after percutaneous coronary angioplasty a randomized placebo controlled, double-blind trial // Can. J. Cardiol. — 2003. — 19 (5). — 495–500.

21.  Harnek J., Zoucas E., de Sá V.P et al. Intimal Hyperplasia in Balloon Dilated Coronary Arteries is Reduced by Local Delivery of the NO Donor, SIN-1 Via a cGMP-Dependent Pathway // BMC Cardiovascular Disorders. — 2011. — 11. — 30; doi: 10.1186/1471–2261–11–30

22.  Darius H. Role of nitrates for the therapy of coronary artery disease patients in the years beyond 2000 // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1999. — Vol. 34 (Suppl. 2). — P. S15–20.

23.  Bult H., Bosmans J.M., Vrints C.J., Herman A.G. Isosorbidedinitrate and SIN-1 as dilators of human coronary arteries and platelet inhibitors // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1995. — 25(4). — 572–578.

24.  Ovize M., Lorgeril M., Cathignol D. et al. Inhibition of coronary artery thrombosis by SIN-1, a donor of nitric oxide // J. Cardiovasc. Pharmacol. — 1990. — Vol. 16. — P. 641–645.

25.  Drummer C., Valta-Seufzer U., Karrenbrock B. et al. Comparison of anti-platelet properties of molsidomine, isosorbide-5-mononitrate and placebo in healthy volunteers // Eur. Heart J. — 1991. — 12(4). — 541–549.

26. Rehse K., Schleifer K.J., Ciborski T., Bohn H. New NO-donors with antithrombotic and vasodilating activities, II: 3-alkyl-N-nitroso-5-sydnone imines // Arch. Pharm. (Weinheim). — 1993. — 326(10). — 791–797.

27.  Sütsch G., Kim J.H., Bracht Ch., Kiowski W. Lack of cross-tolerance to short-term linsidomine in forearm resistance vessels and dorsal hand veins in subjects with nitroglycerin tolerance // Clinical Pharmacology & Therapeutics. — 1997. — 62. — 538–545.


Back to issue