Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" 2 (526) 2015

Back to issue

Эндокринные железы, гормоны

Authors: Эпштейн Б.В., профессор, заслуженный врач Украины, Мищенко А.А. — Главный военно-медицинский клинический центр «Главный военный клинический госпиталь», г. Киев

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version

Статья опубликована на с. 20-22 (Мир)


До середины XX века эндокринологии уделяли недостаточное внимание. В медицинских институтах ее если и изучали, то примитивно.

Крупные научные открытия в медицине XX столетия изменили содержание, суть и задачи эндокринологии — науки о физиологии и патологии желез внутренней секреции.

Выделение новых гормонов, получение и применение во врачебной практике инсулина (1921–1925 гг.), которое спасло жизнь многих больных, страдающих сахарным диабетом, успешное внедрение гормональных препаратов во врачебную практику при лечении многих неэндокринных заболеваний (подобно «эре антибиотиков»), а также последствия Чернобыльской катастрофы, когда проникающая радиация вызвала поражение в первую очередь щитовидных желез и других эндокринных и неэндокринных органов, сделали эндокринологию одной из важнейших отраслей современной клинической медицины.

Созданы институты эндокринологии, организованы кафедры во многих медицинских вузах, выпущены соответствующие учебники, тематические сборники, учебные пособия, журналы, часто печатаются статьи и оригинальные сообщения в периодической медицинской прессе, регулярно проводятся международные и республиканские конференции, съезды, симпозиумы, образованы ассоциации эндокринологов на всех уровнях, специальные ученые советы.


Эндокринология (от греч. endo — внутри, krino — выделять, logos — учение) — одна из наиболее молодых и бурно развивающихся отраслей медицины. По общебиологическому и общемедицинскому значению она занимает важное место среди других медицинских наук.

Эндокринология тесно связана с кардиологией, онкологией, гинекологией, дерматологией и многими другими медицинскими дисциплинами. Ее проблемы, особенно гормонотерапия, затрагивают в той или иной степени все области медицины. Она представляет собой большой раздел клинической медицины, связанный с системной регуляцией основных процессов роста и развития организма.

Эндокринные железы в организме подчинены центральной нервной системе и представляют собой ее важнейшее гуморальное дополнение.

Эндокринная система представляет собой комплекс желез, расположенных в различных отделах организма, имеющих специфическое строение и выделяющих в кровь особые вещества — гормоны (от греч. hormaon — привожу в движение).

Гормоны — биологически активные вещества, образующиеся в эндокринных железах и действующие на удаленные от места их секреции органы и ткани, а также метаболические процессы. Они участвуют в нейрогуморальной регуляции жизнедеятельности организма и влияют, по существу, на все виды обмена веществ.

В настоящее время достоверно известно о наличии следующих эндокринных желез: гипофиз, эпифиз (шишковидная железа), щитовидная железа, околощитовидные железы, вилочковая железа, островки Лангерганса поджелудочной железы, надпочечники (парные), мужские и женские половые железы (парные).

Предполагается также существование эндокринных образований в печени, слизистых оболочках желудочно-кишечного тракта, продуцирующих гастрин, панкреозимин и другие гормоны. Доказана роль инкретинов кишечника в регуляции углеводного обмена: агонисты глюкагоноподобного пептида I, ингибиторы дипептидилпептидазы-4, производные которых нашли успешное применение в комплексной терапии сахарного диабета 2-го типа.

Тесно примыкает к гормонам препарат спленин, полученный из селезенки, применяемый при различных интоксикациях, токсикозе беременности и др.

Проблема поиска новых источников гормонообразования находится в стадии исследования и изучения.

Характеристику эндокринных органов и выделяемых ими гормонов см. на рис. 1.

1. Гипофиз

Расположен в турецком седле основной кости черепа. Его вес — от 0,4 до 1 г. Состоит из трех долей: передней (железистой — аденогипофиз), промежуточной и задней (нервной), которая является как бы продолжением межуточного мозга.

Передняя доля гипофиза (составляет 75 % массы железы) вырабатывает 7 гормонов, 5 из них осуществляют свое действие через тропное влияние на другие эндокринные железы: тиреотропный, кортикотропный, фолликулостимулирующий, лютеинизирующий и лактогенный.

Поэтому не случайно гипофиз называют «дирижером» эндокринной системы.

Гормон роста, или соматотропный гормон, а также пролактин, вырабатываются эозинофильными клетками (по характеру окраски препаратов на предметном стекле), а остальные гормоны аденогипофиза — базофильными. Имеются также неокрашивающиеся хромофобные клетки, которые в нормальных условиях не обнаруживают признаков секреторной деятельности.

Соматотропный гормон действует непосредственно на клетки различных органов и тканей, влияя на рост, обмен веществ, особенно белковый. Пролактин стимулирует анаболические процессы и, наряду с лактогенным гормоном, влияет на развитие молочных желез и лактацию.

Тиреотропный гормон способствует образованию в щитовидной железе фолликулов и, соответственно, синтезу тироксина и трийодтиронина. Кортикотропный гормон активирует функцию коры надпочечников. Гонадотропные гормоны (фолликулостимулирующий и лютеинизирующий) оказывают свое действие на половые железы: фолликулостимулирующий у женщин стимулирует рост фолликулов яичников, у мужчин — рост эпителия семенных канальцев; лютеинизирующий способствует овуляции и развитию желтого тела в яичниках и активирует рост и функцию лейдиговских клеток в семенниках. Лактогенный гормон стимулирует секрецию молока молочными железами.

Функция гипофиза контролируется гипоталамусом. Доказано существование гипоталамо-нейрогипофизарной системы, состоящей из супраоптических и паравентрикулярных ядер передней гипоталамической области и нейрогипофиза. Полагают, что в указанных ядрах вырабатываются особые вещества, так называемые рилизинг-факторы (или рилизинг-гормоны), стимулирующие секрецию соответствующих тропных гормонов.

Функция промежуточной доли гипофиза окончательно не выяснена. Предполагается влияние ее продукции (меланотропин) на характер пигментации кожи, аппетит, полученное вещество адипозин влияет на жировой обмен.

В экстракте задней доли гипофиза обнаруживается два активных фактора: вазопрессин и окситоцин. Вазопрессин (питрессин) обладает антидиуретическим действием: уменьшает диурез путем повышения реабсорбции воды из клубочкового фильтрата в дистальных отделах извитых канальцев почек. Кроме того, вазопрессин повышает артериальное давление, сужая артериолы и капилляры.

Окситоцин оказывает влияние на тонус гладкой мускулатуры кишечника и матки, способствует активации родовой деятельности.

Место образования указанных факторов еще окончательно не выяснено. Не исключается, что они образуются в супраоптических и паравентрикулярных ядрах переднего гипоталамуса, откуда через «воронку» попадают в заднюю долю гипофиза.

2. Эпифиз

(шишковидная железа)

Относится подобно задней доле гипофиза к межуточному мозгу, расположен на срединной плоскости глубоко под полушариями головного мозга. Вес эпифиза у взрослых — 150–200 мг. Поверхность слегка бугристая, наподобие еловой шишки, почему он и получил свое название. Продуцирует гормоноподобное вещество мелатонин. Постепенно подвергается инволюции. После возраста 8 лет появляются признаки обызвествления, выражающегося в отложении «мозгового песка» (темное пятнышко на R-грамме мозга).

По своей функции тормозит образование соматотропного и гонадотропного гормонов гипофиза. Поэтому при поражении или удалении эпифиза происходит преждевременное половое и физическое развитие (macrogenitosomia praecox).

3. Щитовидная железа

Состоит из двух долей, располагающихся по обеим сторонам трахеи и щитовидного хряща, соединяющихся между собой перешейком в области 2–4-го колец трахеи. Вес железы составляет 20–30 г. Щитовидная железа по кровоснабжению занимает первое место в организме.

Снаружи щитовидная железа покрыта фиброзной капсулой, от которой внутрь паренхимы отходят тонкие прослойки, разделяющие ее на дольки. Дольки состоят из фолликулов (тиреоцитов), полость которых заполнена вязкой массой — коллоидом. Коллоид в основном представляет собой йодосодержащий белок тиреоглобулин, являющийся гликопротеидом с высокой молекулярной массой.

В фолликулах происходит биосинтез йодированных тиреоидных гормонов — трийодтиронина и тетрайодтиронина (тироксина), которые оказывают влияние на различные виды обмена веществ, в частности на основной обмен. Доказано их воздействие на центральную нервную систему, артериальное давление, на трофические процессы, рост и развитие. Поэтому их недостаток влечет за собой тяжелые нарушения психики, задержку роста.

В межфолликулярной ткани продуцируется гормон кальцитонин; биологический эффект его проявляется снижением уровня кальция и фосфора в крови и осуществляется посредством его влияния на костную ткань и почки. Деятельность щитовидной железы регулируется аденогипофизом, в котором вырабатывается тиреотропный гормон.

4. Паращитовидные железы

У человека имеется две пары околощитовидных желез (эпителиальных телец). Они обычно (в виде просяных зерен) располагаются по углам задней стенки щитовидной железы, но иногда атипично. В среднем вес этих эпителиальных телец равен 0,15–0,25 г каждое.

Паращитовидными железами вырабатывается паратиреоидный гормон (паратгормон, паратирин), который принимает активное участие в регуляции минерального обмена, прежде всего кальциевого и фосфорного. В норме он поддерживает постоянное содержание кальция в крови.

5. Вилочковая железа (тимус)

В течение многих лет ее именовали «зобной». Но название «зобная железа» неудачно, так как термин «зобная» ассоциируется со словом «зоб», но зоб — это основной симптом заболеваний щитовидной железы. Термин «вилочковая железа» более приемлем, поскольку указывает на внешнюю форму органа.

Вилочковая железа расположена позади рукоятки и отчасти тела грудины, в верхней части переднего средостения. Вес железы достигает максимума к 11–15 годам и составляет 25–35 г, а с наступлением половой зрелости она начинает подвергаться обратному развитию (инволюции).

В вилочковой железе образуется сложный комплекс гормональных средств. Среди них различают тимозин, тимопоэтин, Т-активин и другие. Тимические гормоны стимулируют дифференцировку Т-лимфоцитов, а также способствуют их созреванию. Поэтому не случайно тимус называют «центром иммунитета».

Эндокринная функция вилочковой железы изучена недостаточно. Однако полагают, что существует взаимосвязь между щитовидной железой, гипофизом, надпочечниками, половыми железами и тимусом.

Основные синдромы, обусловленные патологией вилочковой железы, — это тимико-лимфатический статус (status thymico-limphaticus) и миастения (miastenia gravis).

6. Островковый аппарат поджелудочной железы

Поджелудочная железа расположена ретроперитонеально, позади желудка, на уровне I–II поясничных позвонков. Она состоит из головки, примыкающей к двенадцатиперстной кишке, тела и хвоста, который доходит до селезенки. Вес ее у взрослого человека колеблется в пределах 70–100 г. Длина органа — до 100 мм. Бóльшую часть паренхимы поджелудочной железы составляет внешнесекреторный аппарат (экзокринная часть), секретирующий пищеварительные ферменты: трипсин, липазу и амилазу; через мелкие выводные протоки и общий вирсунгов проток, проходящий вдоль всей железы, они попадают в двенадцатиперстную кишку и играют активную роль в пищеварительном процессе.

Эндокринная часть поджелудочной железы представлена мелкими островками Лангерганса (по имени впервые описавшего их автора). Они диффузно распределены в экзокринной паренхиме железы (преимущественно тела и хвоста), составляя 1–1,5 % массы органа, имеют диаметр от 50 до 400 мкм. В поджелудочной железе человека насчитывается от 750 тыс. до 2 млн островков. Образование островков Лангерганса происходит непрерывно в течение всей жизни из эпителия мелких выводных протоков. Островки представлены рядом типов клеток. Основные из них: бета-клетки — 75–80 %, которые служат местом синтеза и депонирования гормона инсулина; клетки — 20–25 %, продуцируют глюкагон; бета-клетки являются местом образования соматостатина. Описаны также альфа-, дельта-, эпсилон-клетки. Однако их функция недостаточно изучена.

Честь открытия роли островкового аппарата поджелудочной железы в регуляции углеводного и других видов обмена и предотвращении развития сахарного диабета принадлежит нашему соотечественнику Л.В. Соболеву (1901 год). Лишь спустя 20 лет канадские ученые Banting и Best впервые получили инсулин из поджелудочной железы собаки. Инсулин, как было указано выше, вырабатывается бета-клетками островков, в связи с чем возникло его название (insula по-латыни означает «островок»). Уже в 1923 году были изготовлены первые коммерческие препараты инсулина, применявшиеся для лечения больных сахарным диабетом.

Таким образом, возникла новая эра в лечении этого распространенного и тяжелого заболевания. Химическая структура инсулина была расшифрована в 1953 году Сангером и сотрудниками. Молекула инсулина состоит из двух цепей аминокислот — короткой цепи А (21 аминокислота) и длинной цепи В (30 аминокислот), соединенных между собой дисульфидными «мостиками». Наиболее близок по структуре к человеческому инсулину инсулин свиньи (разница лишь в одной аминокислоте: треонин заменен аланином).

Установлено, что не все ткани одинаково чувствительны к инсулину. Почти вся нервная ткань может обходиться без инсулина. К инсулиночувствительным относятся печень, скелетные мышцы, миокард, жировая ткань, гипофиз, лейкоциты, хрусталик и другие.

Известно, что биологическое действие инсулина зависит не только от скорости его секреции, транспорта от места секреции к эффекторным органам и тканям, но и от способности этого гормона связываться с клетками и количеством рецепторов. Так, при диабетическом кетоацидозе связывание инсулина уменьшается более чем на 50 % за счет снижения сродства к нему инсулиновых рецепторов. Часто уменьшение количества рецепторов является основой патогенеза сахарного диабета 2-го типа.

Глюкагон, вырабатываемый aльфа-клетками островковой ткани, состоящий из 29 аминокислот, усиливает гликогенолиз (распад гликогена в печени) и тем самым вызывает транзиторную гипергликемию, является антагонистом инсулина.

Из поджелудочной железы выделен также липокаин, который стимулирует липотропное действие некоторых пищевых веществ и тормозит переход углеводов печени в жиры.

7. Надпочечники

Надпочечники — парный жизненно важный орган внутренней секреции. Они расположены над верхними полюсами почек на уровне XI грудного и I поясничного позвонков. Масса обоих надпочечников колеблется от 6 до 12 г. По форме напоминают пирамиду («шляпа Наполеона»).

Надпочечник состоит из двух различных по происхождению слоев — наружного коркового вещества (интерреналовая ткань) и внутреннего мозгового вещества (адреналовая ткань).

В свою очередь, корковое вещество надпочечников включает в себя три зоны: внешнюю клубочковую зону (zona glomerulosa), пучковую зону (zona fasciculata) и сетчатую зону (zona reticularis).

Мозговое вещество имеет рыхлое строение и составляет по размеру примерно 1/10 коркового вещества. Корковым веществом вырабатывается свыше 40 соединений.

Так как в основе их химической структуры лежит стероидное кольцо из 17 атомов углерода, они называются 17-кортикостероидами.

Из 8 биологически активных кортикостероидов к истинным гормонам относятся лишь три: гидрокортизон (или кортизол), кортикостерон и альдостерон. Именно эти три стероидных соединения могут восстановить все основные нарушения в организме, возникающие после удаления коры надпочечников, и спасти жизнь.

Кортикостероиды по своему физиологическому действию разделяются на три группы: 1) глюкокортикоиды; 2) минералокортикоиды; 3) половые гормоны (мужские — андрогены, женские — эстрогены).

Глюкокортикоиды (гидрокортизон, кортикостерон) оказывают действие на углеводный, белковый и жировой обмен. При их участии происходит отложение гликогена в печени, усиление образования гликогена из белка, повышение сахара в крови и восстановление работоспособности мышечной ткани.

Минералокортикоиды (альдостерон и др.) играют существенную роль в регуляции водно-солевого обмена. Альдостерон способствует реабсорбции ионов натрия, понижает выделение его с мочой, усиливает выделение ионов калия; в результате он увеличивает гидрофильность тканей, объем плазмы, значительно повышает артериальное давление.

Половые гормоны (андрогены и эстрогены) участвуют в синтезе белка (анаболическое действие), развитии вторичных половых признаков и в регуляции либидо.

Содержание гормонов в коре надпочечников в течение суток колеблется: максимум их содержится утром, минимум — вечером.

Мозговым веществом надпочечников вырабатываются гормоны катехоламины (адреналин и норадреналин), однако основным местом синтеза норадреналина являются симпатические параганглии. Адреналин обладает симпатикотропным действием: усиливает сердечные сокращения, ускоряет частоту пульса, повышает артериальное давление, расслабляет гладкую мускулатуру бронхов, кишечника и сужает сосуды кожи. Под влиянием адреналина усиливается распад гликогена в печени, превращение его в глюкозу и переход сахара в кровь. Норадреналин, напротив, почти не оказывает влияния на углеводный обмен и гладкую мускулатуру. Основное его действие — сужение артериол мышечной ткани, вследствие чего повышается артериальное давление.

Функция коры надпочечников находится под постоянным регулирующим влиянием центральной нервной системы, межуточного мозга и передней доли гипофиза.

Корковый слой надпочечников обладает свойством реагировать на различные воздействия (мышечное напряжение, нервное потрясение, охлаждение, интоксикация, травмы, ожоги, инфекция и др.) усиленной выработкой кортикостероидных гормонов. Состояние, возникающее в организме при воздействии сильных раздражителей, получило название «стресс» (Selye). Усиление функции коры надпочечников в условиях воздействия на организм сильных раздражителей и купирование возникающих симптомов рассматриваются как проявления общей неспецифической реакции адаптации.

8. Половые железы

Развитие половых желез в эмбриогенезе обусловлено набором половых хромосом. Кариотип 46 XX определяет развитие яичников, а 46 XY — яичек

А. Мужские половые железы (семенники)

Яички — парный железистый орган, расположенный в мошонке. Длина яичка 3–5 см, ширина 2–3 см. Масса составляет 15–30 г. Яички покрыты тремя оболочками: серозной, находящейся снаружи, белочной и сосудистой, непосредственно примыкающей к паренхиме семенников. От белочной оболочки веерообразно отходят соединительнотканные перегородки, разделяющие паренхиму яичка на множество долек. В каждой дольке имеются извитые и прямые семенные канальцы. Последние переходят в семявыводящие канальцы, которые объединяются в извилистый проток, открывающийся в мочеиспускательный канал.

Извитые семенные канальцы состоят из сперматогенного эпителия и поддерживающих клеток (сустеноциты — клетки Сертоли), богатых РНК и ферментами. Они обеспечивают питание сперматогенных клеток. Сперматогенные клетки претерпевают последовательные изменения и превращаются в сперматозоиды.

В межуточной ткани между канальцами находятся интерстициальные гранулоциты яичка (клетки Лейдига). В гранулоцитах происходит образование андрогенов — тестостерона, андростендиола, дегидроэпиандростерона.

Мужским половым гормоном является тестостерон, остальные андрогены — продукты его метаболизма. Под влиянием тестостерона происходит формирование и рост наружных половых органов, развитие вторичных половых признаков, предстательной железы, семенных пузырьков, формирование скелета и мышечной системы, повышение анаболизма белков, закрытие зон роста в костях и т.д. Тестостерон определяет половое влечение.

Функция яичек находится под контролем гипоталамо-гипофизарной системы. Созревание сперматозоидов происходит под влиянием фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), а секреция андрогенов — под влиянием гормона, стимулирующего интерстициальные клетки. Последний у женщин называется лютеинизирующим гормоном (ЛГ).

Б. Женские половые железы (яичники)

Яичники — парный орган, расположенный в полости малого таза на заднем листке собственной связки. Длина яичника 3–4 см, ширина 2–2,5 см, масса составляет 6–7 г. Поверхность яичника представлена слоем клеток зародышевого эпителия. Под ним находится плотная соединительнотканная капсула (белочная оболочка). Яичник состоит из наружного коркового и внутреннего мозгового веществ. Последний имеет рыхлую основу и богатую сеть кровеносных сосудов. В воротах яичника находятся гнезда клеток, напоминающих гранулоциты яичка (клетки Лейдига). Эти клетки могут выделять андрогены.

В корковом веществе располагаются половые клетки — яйцеклетки, окруженные рядами клеток гранулезы и внутренней теки (фолликулы), которые находятся на различных стадиях развития. Из зачаткового эпителия в яичнике развиваются примордиальные фолликулы, к моменту полового созревания количество их составляет около 40 000. С наступлением половой зрелости лишь незначительная часть примордиальных фолликулов (примерно 1/100) развивается до зрелого фолликула — везикулярного яичникового фолликула (граафов пузырек). Остальные примордиальные фолликулы подвергаются обратному развитию. Продолжительность созревания фолликула составляет 12–14 дней.

Фолликул, содержащий увеличенный овоцит, переместившись к поверхности яичника, лопается (овуляция). Последняя происходит между 14-м и 16-м днями менструального цикла. Овоцит выделяется в брюшную полость, а затем попадает в маточные трубы, где превращается в зрелую яйцеклетку и подвергается оплодотворению. На месте везикулярного яичникового фолликула из клеток гранулезы и внутренней теки образуется желтое тело. В яичнике вырабатываются два женских половых гормона — прогестерон и эстрадиол.

Желтое тело продуцирует прогестерон. Он создает в матке условия к восприятию оплодотворенной яйцеклетки и вынашиванию плода, тормозит сократительную мышечную возбудимость матки, стимулирует рост альвеол в молочных железах.

При отсутствии оплодотворения яйцеклетки желтое тело функционирует в течение 10–12 дней, а затем подвергается обратному развитию и наступает менструация. Она длится обычно 3–5 дней. Продолжительность менструального цикла индивидуальна и составляет 21–24–28–30 дней. В конце беременности желтое тело подвергается инволюции.

Эстрадиол в основном вырабатывается в клетках гранулезы и внутренней теки. Он является наиболее активным эстрогеном. Продукты его обмена эстрон и эстриол также обладают гормональными свойствами, но в значительно меньшей степени. Эстрогены способствуют увеличению размеров матки, влагалища, обеспечивают развитие женских вторичных половых признаков (развитие молочных желез, формирование женственной фигуры, либидо и др.), оказывают белково-анаболическое действие.

Функция яичников также находится под влиянием гипоталамо-гипофизарной системы.

В результате совместного действия ФСГ и ЛГ гипофиза происходит рост и развитие фолликулов, а также секреция и образование ими эстрогенов.

Большинство эндокринных заболеваний обусловлено патологическим повышением или понижением функции соответствующих желез.

Нарушения функции эндокринных желез по типу гипер- или гипофункции, приводящие к развитию эндокринной патологии, возможны как вследствие поражения самих желез, так и в результате нарушений на различных уровнях их регуляции.

Главная функция гормонов сводится к сохранению физиологического равновесия внутренней среды — гомеостаза.

Таким образом, мы попытались напомнить коллегам о значении эндокринологии как одной из важных отраслей медицинской науки, структуре желез внутренней секреции и, главное, об их функциональном предназначении, механизме образования и действия гормонов.

Знание основных проблем эндокринологии необходимо врачам всех специальностей, а также врачам общей практики, семейным врачам.  



Back to issue