Газета «Новости медицины и фармации» 3 (532) 2015

Статья опубликована на с. 6-8 (Укр.)

20–21 ноября 2014 г. в Киеве состоялась научно-практическая конференция «Дни гастроэнтерологии 2014», организованная Украинском обществом терапевтов и кафедрой внутренней медицины № 1 Национального медицинского университета им. А.А. Богомольца. В рамках мероприятия были рассмотрены важнейшие вопросы современной гастроэнтерологии, в том числе диагностика, лечение и профилактика НПВП-индуцированных гастро- и энтеропатий.

С докладом «Современные подходы к лечению НПВП-индуцированных гастро- и энтеропатий» выступил доктор медицинских наук, профессор С.М. Ткач (Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца).

Гастроинтестинальная токсичность нестероидных противовоспалительных препаратов является главным фактором, ограничивающим их широчайшее применение при воспалительных состояниях и болевых синдромах. Изъязвления и кровотечения, индуцированные приемом НПВП, по-прежнему остаются одной из главных клинических проблем внутренней медицины. Так, в США побочные эффекты от приема НПВП являются 15-й по частоте причиной смертности, а в среднем у 30 % пациентов, их принимающих, имеются побочные гастроинтестинальные эффекты даже при отсутствии язвообразования. В Великобритании у более 18 000 госпитализированных больных НПВП были основным классом лекарств, вызывающих побочные эффекты, причем НПВП-индуцированные язвы и кровотечения обусловили 61 % смертей. Такая же ситуация характерна для Украины — нестероидные противовоспалительные препараты обусловливают 46,5 % всех побочных эффектов фармакотерапии.

Установлено, что у пациентов, принимающих НПВП, риск пептических язв повышается в 3–4 раза, риск развития кровотечений и перфораций составляет 25–35 %, а риск смерти вследствие этих причин — соответственно 3,6 и 7,6 %.

Также известно, что около 50–60 % госпитализированных пациентов с желудочным кровотечением в развитых странах указывают на предшествующий прием НПВП и не имеют гастроинтестинальных симптомов. А диспептические явления даже при отсутствии язвообразования возникают на 36 % чаще, чем в группе контроля.

Согласно сообщениям L. Maiden (2009), диагностика НПВП-энтеропатий достаточно сложна и обычно требует таких манипуляций, как энтероскопия и видеокапсульная эндоскопия. При этом язвы тонкой кишки, по результатам аутопсий (Allison et al., 1992), были выявлены у 8,4 % принимавших НПВП и только у 0,6 % людей, в анамнезе которых не было данных о приеме этих препаратов. Кроме того, установлено, что у более 70 % пациентов с артритом, принимающих НПВП дольше 3 месяцев, обнаруживаются энтеропатии с кровотечениями и потерей белка. И даже после прекращения их приема эти изменения сохраняются в течение 16 месяцев и более. У 68 % добровольцев, получавших 75 мг диклофенака в течение 2 недель, выявлялись существенные поражения тонкой кишки. Такие же макроскопические повреждения тонкой кишки возникали у 80 % пациентов, принимающих малые дозы аспирина в течение 2 недель.

Патогенез НПВП-гастропатии включает в себя несколько механизмов. Ключевую роль играет ингибирование фермента циклооксигеназы (ЦОГ), имеющей два изомера — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Угнетение активности ЦОГ-1 (структурной) приводит к снижению синтеза простагландинов (ПГ) E2 и I2, которые выполняют цитопротективную функцию в слизистой оболочке (СО) желудка. Спектр основных физиологических эффектов простагландинов включает: стимуляцию секреции защитных гидрокарбонатов и слизи; усиление местного кровотока слизистой оболочки; активацию пролиферации клеток в процессах нормальной регенерации. Угнетение активности ЦОГ-2 (индуцированной) собственно и определяет противовоспалительное действие. Таким образом, снижение синтеза простагландинов, а следовательно, защитных резервов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки, является основной причиной НПВП-гастропатии.

Однако простагландиновый механизм не является единственным объяснением неблагоприятного влияния НПВП на слизистую оболочку. Известно, что эффектами, оказываемыми НПВП, являются: снижение кровотока слизистой оболочки, зависящее не только от простагландинового, но и от секреторного фактора, непосредственное изменение секреции соляной кислоты, образование «белых тромбов» как последствие воспалительной адгезии нейтрофилов на сосудистый эндотелий, изменение молекул эндотелиальной и лейкоцитарной адгезии, а также функции эндотелия сосудов в месте воспаления. Определенный интерес с практической точки зрения представляет и изменение на фоне приема НПВП моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое приводит к усугублению язвенно-геморрагических повреждений слизистой.

Кроме того, известно и топическое влияние НПВП на слизистую оболочку, которое не связано с простагландиновым механизмом. Прямое контактное повреждающее действие НПВП обусловлено их способностью непосредственно проникать в клетки эпителия в кислой среде, где они вызывают обратную диффузию Н⁺, нарушают качество слизи и снижают концентрацию бикарбонатов. Вследствие этого слизистая оболочка желудка становится более подверженной местному токсическому повреждению соляной кислотой, желчными кислотами и кислотными печеночными метаболитами НПВП, панкреатическими ферментами на фоне дуоденогастрального рефлюкса.

Механизмы НПВП-ассоциированного повреждения кишечника отличаются от таковых в верхних отделах ЖКТ. Они включают в себя прямое поражение слизистой (особо актуальное при использовании кишечнорастворимых форм препаратов), повреждение митохондрий, нарушение взаимодействия между энтероцитами, приводящее к повышению проницаемости слизистой оболочки кишечника в отношении потенциальных патогенных факторов (бактерии и их токсины, желчные кислоты), и нейтрофильную активацию. Немаловажная роль отводится нарушениям микроциркуляции в слизистой вследствие подавления синтеза не только простагландинов, но и оксида азота. Пусковую роль в НПВП-опосредованном повреждении тонкой кишки может играть транслокация кишечной микрофлоры в слизистую оболочку.

Таким образом, патогенетические механизмы, вызывающие развитие НПВП-гастро- и энтеропатий, являются гетерогенными и несколько отличаются. Так, нет доказательств, что в патогенезе НПВП-индуцированного повреждения кишечника ниже связки Трейца важную роль играет соляная кислота, в то время как ингибиторы протонной помпы (ИПП) способствуют развитию синдрома избыточного бактериального роста (СИБР), что, в свою очередь, оказывает негативное влияние в отношении развития НПВП-энтеропатии (рис. 1).

Диагностические методы исследования тонкой кишки при НПВП-энтеропатиях:

— анамнез и клиника;

— прием аспирина или НПВП (обычно не менее 2 недель), отсутствие приема антибиотиков, исключение болезни Крона;

— течение чаще всего бессимптомное или малосимптомное;

— могут быть разнообразные абдоминальные симптомы (эпигастральная боль, тошнота, диарея, запор, метеоризм или чувство распирания в животе);

— признаки скрытого или явного кишечного кровотечения (мелена, гематошизис);

— признаки клинической обструкции (при развитии стриктур);

— видеокапсульсная эндоскопия — золотой стандарт диагностики (выявляет эрозивно-язвенные поражения, очаги оголенной слизистой оболочки, концентрические стриктуры кишки);

— двухбаллонная или спиральная энтероскопия;

— рентгеноскопия (пассаж бария по тонкой кишке);

— лабораторные и биохимические анализы (выявление железодефицитной анемии, гипоальбуминемия);

— фекальный кальпротектин;

— водородный тест с глюкозой (лактулозой) на наличие СИБР.

В связи с пониманием механизмов повреждения ЖКТ при применении НПВП были разработаны различные схемы профилактики и лечения НПВП-гастропатий, что позволяет снизить частоту неблагоприятных гастроинтестинальных эффектов на 40 %. Рутинная профилактика НПВП-гастропатий включает парентеральное введение НПВП, применение наименее токсичных НПВП (ибупрофен, диклофенак, ингибиторы ЦОГ-2), кишечнорастворимых форм, проведение локальной НПВП-терапии в сочетании с физиотерапией, комбинирование НПВП с антисекреторными, антацидными, гастропротекторными средствами, эрадикацию H.pylori.

Наиболее распространенной превентивной и лечебной стратегией при данной патологии является полное прекращение приема НПВП или ЦОГ-2-ингибиторов, соответствующего приема стероидов, антикоагулянтов, дезагрегантов и других гастротоксических средств. Необходим отказ от курения, алкоголя, а также соответствующее лечение язв или эрозий ингибиторами протонной помпы (эффективность составляет до 90 %). Если отмена НПВП невозможна из-за тяжести основного заболевания, целесообразна его замена на ингибиторы ЦОГ-2 и одновременное лечение язв и/или эрозий ИПП или симптоматическим аналогом простагландинов (мизопростолом). Также необходимо проведение профилактического лечения ИПП для предупреждения язвообразования во время приема НПВП или селективного ингибитора ЦОГ-2, особенно при высоком риске возникновения НПВП-гастропатий.

Доказано, что ингибиторы протонной помпы (омепразол, пантопразол, лансопразол, эзомепразол, рабепразол) являются эффективными и хорошо переносимыми агентами, защищающими желудок и двенадцатиперстную кишку во время приема НПВП. По результатам метаанализа (Rostom A. et al., 2002), объединившего пять рандомизированных клинических исследований, продемонстрировано, что использование ИПП у больных с НПВП-индуцированными гастропатиями было связано с более низким риском эндоскопического выявления язв желудка (относительный риск (ОР) 0,40; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,32–0,51) и двенадцатиперстной кишки (ОР 0,19; 95% ДИ 0,09–0,37) по сравнению с плацебо. При этом общее количество эндоскопически выявленных язв составило 14,5 % при применении ИПП против 35,6 % в группе плацебо.

Однако необходимо учитывать тот факт, что многие НПВП и ИПП проходят биотрансформацию в печеночной системе цитохрома Р450. Поэтому их совместное применение может ингибировать метаболизм, сопровождаться ослаблением выведения препарата и повышением его концентрации до нежелательного уровня, в связи с чем могут проявляться его побочные эффекты. Поэтому становится понятным, что в таких случаях для уменьшения риска возможных межлекарственных взаимодействий и побочных эффектов должен применяться наиболее безопасный ИПП, слабо реагирующий с цитохромной системой, например пантопразол или рабепразол.

Для лечения и профилактики НПВП-индуцированных энтеропатий применяют: селективные ингибиторы ЦОГ-2; простагландины (мизопростол); цитопротекторы (ребамипид, геранил-геранилацетат); антибактериальные препараты (метронидазол); пробиотики; сульфасалазин; эупатилин; фосфатидилхолинассоциированные НПВП, NO-, H₂S- и Zn-высвобождающие НПВП.

Ребамипид (Мукоген) является мощным цитопротектором, оказывающим плейотропное действие на миграцию и пролиферацию гастроцитов, выработку гликопротеинов слизи и восстановление эпителия.

Репаративное действие ребамипида (Мукоген) реализуется за счет индукции синтеза простагландинов посредством экспрессии ЦОГ-2 (Kleine A. et al., 1993; Sun W.H. et al., 2000) и блокады соответствующих рецепторов (Suetsugu H. et al., 2000). Также ребамипид (Мукоген) активирует такие факторы роста, как EGF (Tarnawski A. et al., 1998), VEGF (Tarnawski A. et al., 2004), HGF (Udogava A. et al., 2003). Цитопротекторный эффект ребамипида связан с индукцией секреции слизи (Ishihara R. et al., 1992). За счет утилизации свободных радикалов (Yashikawa T. еt al., 2003), ингибирования активации нейтрофилов и их миграции (Yashida N. еt al., 1996), а также ингибирования продукции цитокинов лейкоцитами и эпителиальными клетками желудка (Masamune A. et al., 2001) осуществляется противовоспалительное действие препарата. Антихеликобактерный эффект обеспечивается посредством снижения уровня колонизации слизистой (Suzuki H. et al., 1998) и ингибирования адгезии H.pylori к эпителию желудка (Hayashi S. et al., 1998).

Ребамипид (Мукоген) эффективно предотвращает развитие НПВП-индуцированных гастро- и энтеропатий, что подтверждено в систематическом обзоре и метаанализе, проведенном Shaoheng Zhang et al. в 2013 году. Было установлено, что ребамипид достоверно превосходит плацебо в предотвращении НПВП-индуцированной краткосрочной гастропатии и энтеропатии. Доказано, что ребамипид по своей эффективности сопоставим с традиционными методами профилактики, такими как назначение ИПП, Н₂-гистаминоблокаторов, мизопростола, в предотвращении повреждений слизистой желудка при приеме НПВП. Препарат хорошо переносится, возникающие побочные эффекты, как правило, легкой степени тяжести, что не требует его отмены.

Таким образом, на основании всего вышеперечисленного можно сделать следующие выводы:

— НПВП-гастро- и энтеропатии обусловливают наибольшее число серьезных побочных эффектов фармакотерапии;

— НПВП-энтеропатии являются частым осложнением терапии, на которое приходится до 2/3 всего количества НПВП-индуцированных повреждений ЖКТ и до 40 % всех тяжелых гастроинтестинальных осложнений НПВП–терапии;

— патогенетические механизмы развития НПВП-индуцированных поражений гастродуоденальной зоны и тонкой кишки существенно различаются, поэтому при этой патологии должны применяться различные превентивные и терапевтические стратегии;

— в большинстве случаев НПВП-гастропатии могут быть предупреждены или существенно уменьшены путем применения ИПП, наиболее оптимальным среди которых является пантопразол;

— наиболее изученным препаратом для лечения НПВП-энтеропатий является ребамипид (Мукоген), перспективно также использование пробиотиков, метронидазола, сульфасалазина;

— ребамипид оказывает плейотропное протективное действие на слизистую оболочку как желудка, так и тонкой кишки, в связи с чем может рассматриваться в качестве универсального препарата для лечения и профилактики НПВП-индуцированных гастро- и энтеропатий.

Доклад «Заболевания тонкой кишки сегодня — что мы уже о них знаем и что можем» представила доктор медицинских наук, профессор Е.Ю. Губская (НМУ имени А.А. Богомольца).

На сегодняшний день к основным группам распознаваемых заболеваний тонкой кишки относятся: воспалительные и инфекционные болезни известной и неизвестной этиологии; врожденные нарушения всасывания; болезнь нарушенного всасывания — целиакия, спруподобные заболевания (аутоиммунная энтеропатия); вторичные нарушения всасывания — лактазная, дисахаридазная недостаточность, НПВП-энтеропатии; СРК-подобные и другие функциональные расстройства.

Методы исследования тонкой кишки, позволяющие диагностировать заболевание, включают проведение лабораторных анализов, при которых выявляется повреждение ее слизистой оболочки. Так, лабораторный скрининг с фекальным кальпротектином, основанный на иммунохроматографическом методе выявления специфических антител к гемоглобину человека, позволяет диагностировать скрытую кровь в кале. Фекальный кальпротектин синтезируется в цитоплазме нейтрофилов и макрофагов, равномерно распределяясь в фекалиях. Его концентрация повышается при воспалительных и инфекционных заболеваниях кишечника, активной целиакии, микроскопическом колите, дивертикулите, НПВП-энтеропатиях, что позволяет провести дифференциальную диагностику органических и функциональных заболеваний кишечника. Также преимуществом скрининга является высокая специфичность (до 100 %), отсутствие ограничений в диете и чувствительность выше 80 %.

Другим важным диагностическим мероприятием при заболеваниях тонкой кишки является проведение водородных дыхательных тестов. Количество водорода определяется составом кишечной флоры, продуцирующей метан, или бактерий, вырабатывающих водород. В норме воздух, выдыхаемый человеком, содержит 20–30 ррm водорода, и повышение этого уровня свидетельствует о нарушении переваривания и абсорбции углеводов слизистой оболочки кишки, ускоренном кишечном транзите либо синдроме избыточного бактериального роста.

Также диагностической ценностью обладают видеокапсульная и баллонная энтероскопия, позволяющие выявить грубые поражения слизистой оболочки тонкой кишки (язвы, опухоли, тонкокишечные кровотечения, лимфоангиэктазии), НПВП-энтеропатию, целиакию.

Целиакия (глютеновая энтеропатия) — хроническое аутоиммунное заболевание, поражающее пищеварительный канал генетически предрасположенных (HLA-DQ2,HLA-DQ8) лиц, имеющих непереносимость основного белка злаков (глютена). Целиакия вызывает хроническое воспаление слизистой оболочки тонкой кишки, ведущее к ее атрофии, мальабсорбции и, как следствие, к возникновению разнообразной клинической симптоматики с возможностью полного восстановления архитектоники органа в ответ на прекращение контакта с глютеном (так называемую безглютеновую диету).

Дисахаридазная недостаточность относится к группе кишечных ферментопатий, обусловленных недостатком одного или нескольких ферментов. В норме кишечные ферменты, синтезируемые эпителиальными клетками тонкой кишки, перемещаются на поверхность щеточной каймы энтероцитов и обеспечивают расщепление димеров до мономеров с последующим их всасыванием. При дефиците дисахаридаз нарушается мембранный гидролиз, что приводит к образованию в полости кишки неабсорбируемых веществ, обусловливающих клиническую картину заболевания.

Вариантом дисахаридазной недостаточности является лактазная недостаточность, частая патология у взрослых людей. Клинически проявляется вздутием, спастической болью в животе, поносом, флатуленцией, рвотой, урчанием, диареей, возникающими через 1–2 часа после приема молочных продуктов.

Еще один вариант дисахаридазной недостаточности — недостаточность галактозы. Ее патогенетический механизм связан с нарушением всасывания моносахаридов, что вызывает раздражение слизистой оболочки тонкой кишки, усиление моторики и секреции. Клинически сопровождается водянистыми поносами, чувством распирания и боли в животе, флатуленцией и развитием развернутого синдрома мальабсорбции. При недостаточности фруктозы клиника складывается из характерных симптомов урчания, схваткообразных болей в животе, водянистой диареи, возникающих после употребления продуктов, содержащих фруктозу (мед, фрукты).

Синдром избыточного бактериального роста — это чрезмерное повышение количественного и качественного состава бактерий в верхних отделах тонкой кишки, клинически проявляющееся диареей, стеатореей, метеоризмом, абдоминальными болями, макроцитарной анемией, потерей веса и мальабсорбцией.

Болезнь Уиппла вызывается Tropheryma whippelii. Болеют, как правило, белые мужчины 20–82 лет. Наиболее распространенная клиническая картина включает: потерю веса, диарею, полиартралгии, невысокую лихорадку и периферическую лимфаденопатию. Диагноз подтверждается при проведении полимеразной цепной реакции к возбудителю.

НПВП-индуцированные энтеропатии встречаются более чем у 50 % пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные средства, и сопровождаются повреждением нижних отделов желудочно-кишечного тракта (Biarnason et al., 1993). В исследовании A.J. Morris et al. (1991) было установлено, что у 7 (47 %) из 15 пациентов с ревматоидным артритом, которым были назначены НПВП, отмечалась ульцерация слизистой оболочки тонкой кишки. Подобные повреждения обнаруживали и у 68 % здоровых добровольцев, принимающих НПВП в течение 2 недель (Maiden L. et al., 2005). Также небольшие повреждения слизистой кишечника определялись при приеме напроксена на протяжении 2 недель у 55 % пациентов, при этом среднее количество повреждений равнялось 2,99 (Goldstein J.L. et al., 2005). В Японии при проведении баллонной эндоскопии НПВП-индуцированные энтеропатии были диагностированы у 51 % пациентов и лишь у 5 % больных, не принимающих данный класс препаратов (Matsumoto T. еt al., 2008).

Учитывая частоту и выраженность серьезных побочных эффектов со стороны слизистой тонкой кишки при приеме НПВП, было предпринято множество попыток для уменьшения или предотвращения подобных осложнений, прежде всего с использованием препаратов, обладающих защитными свойствами в отношении кишечного эпителия. Однако в большинстве случаев по результатам исследований не продемонстрировано таких преимуществ. Так, в работах K. Higuchi (2009), Y. Yoda (2010), Y.J. Lim (2012) не была доказана способность лансопразола предотвращать индуцированное повреждение кишечника. В исследованиях S. Zhang (2013) и K. Amagase (2010) было установлено, что омепразол и лафутидин не оказывают протективного действия на слизистую оболочку тонкого кишечника при приеме НПВП. При использовании эндогенного простагландина (Arakawa T., 2012) было достигнуто заживление лишь мелких дефектов.

Обнадеживающие результаты были получены при изучении эффективности ребамипида (Мукоген), который в ряде исследований (Fujimori S., 2010, 2011; Mizukami K., 2011) продемонстрировал не только репаративный, но и цитопротекторный эффект.

В 2013 году S. Kurokawa провел двойное слепое плацебо-контролируемое многоцентровое исследование для оценки репаративного эффекта ребамипида у пациентов с индуцированным повреждением кишечника, обусловленным приемом низких доз аспирина и/или нестероидных противовоспалительных средств. В нем приняли участие пациенты (n = 61), принимавшие НПВП в течение 3 и более месяцев, с подтвержденным диагнозом НПВП-энтеропатии. Все пациенты были рандомизированы в 2 группы: 1-я группа (n = 30) принимала аспирин/НПВП и плацебо, 2-я (n = 31) — аспирин/НПВП + ребамипид 100 мг 3 раза в день.

Результаты исследования показали, что ребамипид достоверно способствует заживлению повреждений при НПВП-индуцированной энтеропатии и предотвращает появление новых дефектов, что было подтверждено при капсульной эндоскопии (рис. 2).

Кроме этого, при приеме ребамипида достоверно улучшались метаболические процессы в сравнении с плацебо и повышалась плазменная концентрация белка.

Также репаративный эффект ребамипида (Мукоген) при НПВП-индуцированных энтеропатиях был доказан в исследовании Akihiro Tajima et al. (2014).

Таким образом, были сделаны выводы, что среди средств медикаментозного воздействия ребамипид обеспечивает заживление и предотвращает возникновение новых повреждений, вызванных приемом НПВП, а также улучшает метаболические процессы.