Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" Гастроэнтерология (527) 2015 (тематический номер)

Back to issue

Вирусный гепатит С: проблемы и современные возможности их решения

Authors: Татьяна Чистик

Categories: Gastroenterology

Sections: Specialist manual

print version

Статья опубликована на с. 29-32

Вирус гепатита С (ВГС, HCV) — одна из главных причин хронических заболеваний печени. На сегодняшний день, по данным Всемирной организации здравоохранения, насчитывается более 180 млн хронических носителей вируса гепатита С. Из них 4 млн инфицированных зарегистрировано в США, 5 млн — в Западной Европе, от 3 до 4 млн человек — в России (Ющук Н.Д., 2010). В нашей стране отмечается устойчивый рост заболеваемости данной патологией, и, по оценочным данным, вирусом HCV инфицировано до 3 % населения Украины (Зайцев И.А., 2010).

Следует отметить, что серьезность существующей проблемы обусловлена рядом особенностей возникновения и течения вирусного гепатита С. Острая фаза заболевания нередко протекает скрыто, и на протяжении длительного времени человек не подозревает об инфицировании, испытывая лишь повышенную утомляемость и некоторое снижение работоспособности. Как правило, диагноз выявляется значительно позже, когда возникают существенные осложнения со стороны печени, случайно обнаруживается повышение содержания печеночных ферментов в крови либо выявляется увеличение печени по результатам ультразвукового исследования. Поэтому такие пациенты чаще всего попадают в поле зрения врача уже со сформировавшимся вирусным гепатитом или развившимся на его фоне циррозом.

Цирроз печени (ЦП) как финальная стадия хронического заболевания печени традиционно ассоциировался с возможностью проведения только патогенетической и симптоматической терапии, позволяющей отсрочить развитие жизнеугрожающих осложнений. Вместе с тем, в отсутствие элиминации этиологического фактора, патологический процесс продолжал неуклонно прогрессировать, приводя рано или поздно к летальному исходу. К основным причинам смерти больных циррозом печени, помимо печеночной комы, инфекционных осложнений и кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода, относится гепатоцеллюлярная карцинома, риск развития которой многократно повышается в первую очередь при циррозе, вызванном вирусом гепатита В (HBV) или С. Так, проспективное изучение 404 больных с компенсированным циррозом в исходе хронического гепатита С (ХГС) (Niederau C. et al., 1998) показало, что за 85,7 ± 36,0 мес. наблюдения у 28 % больных развивается хотя бы одно осложнение, в том числе гепатоцеллюлярная карцинома — у 19 %, асцит — у 17 %, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода — у 5 %, декомпенсация — у 17 %, энцефалопатия — у 2 %.

Также известно, что хронический гепатит С ведет к формированию цирроза печени в среднем у 20 % больных в течение 20–40 лет. Риск декомпенсации данной патологии составляет 3,6–6,0 % в год, риск развития гепатоцеллюлярной карциномы — 1,4–3,3 % в год. При декомпенсированном циррозе у 2,6–4,0 % больных ежегодно наступает летальный исход (Weigand К., 2008). Причем трансплантация печени у пациентов с циррозом печени HCV-этиологии не позволяет радикально решить проблему, поскольку почти у всех из них развивается рецидив вирусной инфекции в трансплантате.

Поэтому согласно рекомендациям Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD) 2013 г. больным циррозом печени в исходе хронического гепатита С следует применять этиотропную противовирусную терапию (ПВТ) в следующих случаях.

1. Пациентам с компенсированным циррозом (класс А по Чайлду — Пью) HCV-этиологии можно назначать стандартный режим противовирусной терапии пегилированным интерфероном (ИФН) и рибавирином, но при условии усиленного контроля за нежелательными явлениями (класс I, уровень A).

2. Больные с декомпенсированным циррозом (класс С по Чайлду — Пью) HCV-этиологии должны быть включены в лист ожидания трансплантации печени (класс I, уровень B).

3. При субкомпенсированном циррозе (класс В по Чайлду — Пью) HCV-этиологии терапию ИФН-aльфа следует начинать с малых доз (класс IIb, уровень B).

4. При циррозе HCV-этиологии для улучшения качества жизни и сохранения возможности проведения интерферонотерапии могут применяться ростовые факторы (класс IIb, уровень C).

Новые возможности для лечения хронического гепатита С открылись с появлением пегилированного ИФН-α, который является стандартным интерфероном, конъюгированным с полиэтиленгликолем (ПЭГ). Процесс пегилирования ИФН-α привел к снижению скорости выведения препарата почками, увеличению периода полураспада, более длительной циркуляции препарата в крови в необходимой терапевтической концентрации, что позволило уменьшить количество необходимых инъекций до 1 раза в неделю. Именно благодаря этим свойствам пегилированный ИФН обладает большой противовирусной активностью и низкой антигенностью.

В настоящее время существует два поколения пегилированных ИФН. Пегинтерферон α-2b (пегинтрон) относится к первому поколению и является пролекарством ИФН с массой 12 кДа, в котором молекула ПЭГ присоединена к интерферону нестабильной эфирной связью, легко поддающейся гидролизу. Вследствие этого препарат выпускается в виде сухого вещества и нуждается в разведении перед непосредственным использованием; в организме человека быстро метаболизируется пептидазами. Также в ходе клинических исследований Formann, Ferenci et al. (2002) было установлено, что достаточная концентрация препарата для вирусной супрессии поддерживается на протяжении 72–80 часов, то есть 3–3,5 суток, поэтому необходимо его назначение 2 раза в неделю. Кроме того, пегинтерферон a-2b вызывает достаточно резкое колебание концентрации препарата в сыворотке, что приводит к большому количеству побочных эффектов.

Пегасис (пегинтерферон α-2а) — представитель новой генерации пегилированных ИФН, является стабильной молекулой с разветвленным ПЭГ массой 40 кДа, связанной с молекулой ИФН ковалентным амидным мостиком в области лизина. Результаты клинических исследований с применением препарата Пегасис продемонстрировали, что данный препарат обладает способностью сохранять постоянную концентрацию в плазме на протяжении 168 часов, что гарантирует постоянную и стабильную вирусную супрессию и достижение наивысшего устойчивого вирусологического ответа (УВО). А благодаря отсутствию колебаний его концентрации в сыворотке побочные явления наблюдаются реже, чем при терапии обычными ИФН. Вследствие ограниченного распределения Пегасис применяется в фиксированной дозе 180 мкг независимо от массы тела, так как объем крови у людей является достаточно стабильной величиной, даже при наличии значительных различий массы тела (Lamb et al., 2000).

Важным прогностическим параметром успешной противовирусной терапии считается достижение устойчивого вирусного ответа, который, в свою очередь, во многом определяется уровнем фиброза печени. Ответ на противовирусную терапию и уровень прогрессирования фиброза при хроническом гепатите С обусловлены рядом общих факторов, включающих пол, возраст, генотип HCV, вирусную нагрузку. Не первый генотип HCV, низкая вирусная нагрузка и ранняя стадия фиброза печени являются благоприятными факторами, определяющими ответ на ПВТ. Кроме того, женский пол, молодой возраст также относятся к прогностическим факторам эффективности терапии. У молодых женщин и детей имеется низкий риск прогрессирования фиброза.

Оценивая влияние различных факторов на показатели УВО при хронической HCV-инфекции с F3- и F4-стадией фиброза, М. Manns et al. (2001) показали, что в монофакторном анализе генотип HCV являлся сильным прогностическим фактором, определяющим низкий уровень УВО при наличии 1, 4, 5 или 6-го генотипов вируса. Устойчивый вирусный ответ в этой группе больных составил 19 % в отличие от 45 % в группе со 2-м или 3-м генотипом HCV.

Стадии фиброза F2–F4 также являлись отрицательными прогностическими факторами для ответа на противовирусную терапию: УВО составил 20 % при стадии фиброза F2–F4 и 35 % — при фиброзе F3 или F4. Также не менее важную роль в успехе терапии играли режим и длительность ПВТ: УВО чаще отмечался при комбинированной терапии и длительности лечения 48 недель. Другие признаки, включенные в монофакторный анализ (возраст при проведении ПВТ, пол, продолжительность болезни и вирусная нагрузка), не влияли на уровень УВО.

Многофакторный анализ подтвердил сильное прогностическое значение в достижении УВО не 1-го генотипа HCV и медленного прогрессирования фиброза. Комбинированная противовирусная терапия пегилированным интерфероном альфа-2а и рибавирином в течение 48 недель также являлась благоприятным фактором прогноза лечения при хроническом гепатите С (F3) и циррозе печени (F4) (ЦП + С).

Кроме того, было показано, что больные ЦП + С обычно плохо отвечают на стандартную монотерапию интерфероном альфа: УВО колеблется от 5 до 20 %. Применение же пегилированных интерферонов в терапии компенсированного ЦП + С позволило повысить УВО с 15 до 30 %, а монотерапия пегилированным интерфероном альфа-2а дает гистологическое улучшение у 54 % больных компенсированным ЦП + С.

Эффективность и безопасность препарата Пегасис в лечении вирусных гепатитов С были доказаны и в ряде других многоцентровых международных исследований.

Так, в период с июня 2002 по июль 2007 года в 86 центрах России было проведено многоцентровое открытое исследование IV фазы ML 16709. Его главной целью являлась комплексная оценка эффективности, безопасности и переносимости комбинированной терапии рибавирином и пегилированным интерфероном альфа-2а у пациентов с хроническим вирусным гепатитом С. В данное исследование было включено 4907 пациентов в возрасте старше 18 лет, в сыворотке крови которых определялись антитела к HCV, РНК HCV, а также повышенный уровень аланинаминотрансферазы. У многих пациентов диагноз хронического гепатита был подтвержден гистологически, хотя при невозможности выполнения биопсии печени и отказе от проведения данной процедуры больные также могли быть включены в исследование.

У 2,4 % обследованных был установлен диагноз цирроза печени в стадии компенсации (класс А по Чайлду — Пью); признаки слабого фиброза печени определялись у 16 % больных, умеренного — у 11,6 %, выраженного — у 4,9 %. Пегасис назначался в дозе 180 мкг в неделю в комбинации с рибавирином в дозе 800–1200 мг/сут. Продолжительность такой терапии составляла от 12 до 48 недель. Период последующего наблюдения за пациентами составил 24 недели.

В качестве основного первичного критерия эффективности терапии в исследовании ML 16709 выступал устойчивый вирусологический ответ — исчезновение РНК HCV через 24 недели после завершения лечения. Также исследователями рассматривался такой критерий, как ранний вирусологический ответ (РВО), под которым подразумевается отсутствие в крови пациента РНК HCV через 12 недель лечения.

Анализ полученных в ходе исследования ML 16709 результатов подтвердил высокую эффективность режима комбинированной противовирусной терапии на основе препаратов Пегасис и Копегус — достичь УВО удалось у 62 % пациентов. Причем при инфицировании 1-м генотипом HCV этот показатель был ниже (53 %), чем при наличии 2-го или 3-го генотипа вируса (у больных данной подгруппы УВО удалось добиться в 77 % случаев).

Следует отметить, что пол пациентов не оказывал какого-либо влияния на частоту достижения УВО, — этот показатель оказался абсолютно одинаков у мужчин и женщин. Также не оказывала статистически значимого влияния на частоту получения положительного результата терапии и степень исходной вирусной нагрузки: при низкой вирусной нагрузке УВО регистрировали у 65 % пациентов, при высокой — у 61 %.

Вместе с тем в исследовании ML 16709 была продемонстрирована четкая взаимосвязь между возрастом больного и вероятностью получения у него УВО после завершения противовирусной терапии. Так, в группе лиц моложе 33 лет УВО наблюдался в 72 % случаев, а старше 33 лет — только у 54 % пациентов. По мнению авторов исследования, существенно сказался на результатах проводимой противовирусной терапии такой фактор, как наличие у пациента фиброза печени: даже при минимальной выраженности данных органических изменений частота УВО значительно ниже (56 %), чем у пациентов без гистологических признаков фиброза (66 %). Это подчеркивает огромную значимость для пациентов с хроническим вирусным гепатитом С как можно более раннего начала специфической терапии, ведь чем раньше будет начато лечение, тем больше шансов на его успех и предотвращение прогрессирования заболевания.

Ранний вирусологический ответ в данном исследовании составил 83 % и четко коррелировал с УВО. Отсутствие в крови пациента РНК HCV через 3 месяца после лечения может рассматриваться клиницистами как прогностический фактор достижения в последующем УВО.

Особо стоит отметить хорошую переносимость режима комбинированной терапии препаратами Пегасис и Копегус: только 3,4 % пациентов прекратили участие в исследовании ML 16709 из-за развития побочных реакций.

Таким образом, исследование ML 16709 продемонстрировало высокую эффективность комбинированного применения препаратов Пегасис и Копегус, что позволяет рекомендовать их для лечения хронического вирусного гепатита С, в том числе в случаях инфицирования 1-м генотипом HCV, наиболее трудно поддающихся терапии.

Подобные данные были получены в работах Hadzyannis et al. (2004) и S. Zeuzem et al. (2005), посвященных изучению эффективности комбинированной терапии Пегасис + рибавирин. Установлено, что частота достижения устойчивого вирусологического ответа в общей популяции пациентов с хроническим вирусным гепатитом С на фоне комбинированной терапии препаратом Пегасис (180 мкг/нед) и рибавирином (1000–1200 мг/сут) в течение 48 недель составляет 63–66 %, при инфицировании 1-м генотипом HCV на фоне того же режима лечения — колеблется в пределах 52–60 %.

Также в некоторых случаях у пациентов с хроническим гепатитом С возникает необходимость повторного лечения препаратами ИФН, что преимущественно связано с рецидивированием заболевания либо отсутствием ответа после первого курса терапии. Еще в 1996 году в работе Bonkovsky et al. была показана нецелесообразность повторных курсов терапии ИФН у отрицательных респондеров, то есть больных ХГС, у которых уже при первой попытке применения ИФН трехмесячный контроль не выявил положительных сдвигов.

Однако в связи с разработкой пегилированных ИФН, эффективность которых значительно превышает таковую стандартного ИФН, а также ввиду различий в проявляемой эффективности разных поколений пегилированных ИФН, связанных с особенностями их фармакокинетики и фармакодинамики, возникла необходимость в изучении целесообразности повторной ИФН-терапии больных ХГС, не ответивших на предшествующий курс лечения.

Первое глобальное исследование REPEAT по изучению эффективности комбинации препаратов Пегасис и Копегус (рибавирина) у больных с ХГС, не ответивших на комбинированную терапию пегинтерфероном α-2b и рибавирином, было проведено P. Marcellin в 2005 году.

В него было включены 950 пациентов, не ответивших на терапию пегинтерфероном α-2b и рибавирином, у которых на 12-й неделе или в конце лечения определялась РНК ВГС. Участники исследования были распределены на 4 группы: А и В, принимавшие Пегасис по 360 мкг/нед в течение 12 недель (индукционная доза), затем по 180 мкг/нед в последующие 60 или 36 недель соответственно; С и D, получавшие Пегасис в дозе 180 мкг/нед в течение 72 или 48 недель соответственно. Четыре группы сравнения были сопоставимы по исходным характеристикам. Все пациенты получали Копегус (рибавирин) в дозе 1000–1200 мг/день. РНК ВГС определяли качественным и количественным методом полимеразной цепной реакции. Данные, полученные в группах А и В (индукционная доза препарата Пегасис), а также в группах С и D (Пегасис в стандартной дозе), были объединены.

Основные результаты исследования REPEAT позволили установить, что у 45 % больных, получавших стандартные дозы препаратов Пегасис и Копегус, был достигнут ранний вирусологический ответ, который определялся как отсутствие в крови РНК ВГС или снижение ее уровня на ≥ 2 log по сравнению с исходным (n = 469). В группе пациентов, получавших индукционные дозы препарат Пегасис в течение первых 12 недель терапии, уровень РВО составил 62 %. РВО у больных с выраженным фиброзом или циррозом печени, получавших Пегасис в индукционной дозе, был достигнут в 50 % случаев (n = 119).

При этом профиль и частота возникновения неблагоприятных эффектов были сопоставимы у больных, получавших Пегасис в стандартных и индукционных дозах. Наиболее распространенными побочными явлениями были гриппоподобные симптомы, утомляемость, депрессия и нарушения со стороны системы крови.

Автором был сделан вывод, что полученные результаты дают «трудно поддающимся лечению» пациентам шанс и надежду на излечение. Высокодозовая индукционная терапия препаратом Пегасис в течение первых 12 недель более эффективна, чем применение препарата в стандартной дозе, у больных, не ответивших на терапию пегинтерфероном альфа-2b.

Таким образом, мировой опыт применения комбинированной терапии Пегасис + рибавирин показал эффективность и безопасность данного лечения у пациентов с хроническим гепатитом С и целесообразность их назначения при циррозе печени.


Bibliography

1. Ющук Н.Д. Проект протокола «Диагностика и лечение пациентов с вирусным гепатитом В и С». — М., 2010.

2. Зайцев И.А. Пегасис против «ласкового убийцы» // Здоровье Украины. — 2010. — № 2.

3. Буеверов А.О., Богомолов П.О., Мациевич М.В. Возможности этиотропной терапии больных вирусным циррозом печени // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. — 2014. — № 6.

4. Lok A.S., Everhart J.E., Wright E.C. et al. Maintenance peginterferon therapy and other factors associated with hepatocellular carcinoma in patients with advanced hepatitis C // Gastroenterology. — 2011. — Vol. 140. — P. 840–849.

5. Малый В.П., Звягинцева Т.Д., Титовский С.П. НСV-инфекция (острая и хроническая), клинико-патогенетические и терапевтические аспекты. — К., 2005. — 291 с.

6. Ferenci P. Peginterferon alfa–2a (40 kD) (Pegasys) for the treatment of patients with chronic hepatitis C // Int. J. Clin. Practice. — 2003. — Vol. 57, № 7. — P. 610–615.

7. Fried M.W., Hadziyannis S.J. Treatment of chronic hepatitis C infection with peginterferons plus ribavirin // Seminars in Liver Disease. — 2004. — Vol. 24 (Suppl. 2). — P. 47–54.

8. Keating G.M., Curran M.P. Peginterferon α-2a (40 kD) Plus Ribavirin. A review of its Use in the Management of Chronic Hepatitis C // Drugs. — 2003. — № 63(7). — P. 701–730.

9. Zeuzem S., Welsch C., Herrmann E. Pharmacokinetics of Peginterferons // Seminars in Liver Disease. — 2003. — Vol. 23 (Suppl. 1). — P. 23–28.

10. Боброва И.А., Боброва А.О., Шевчук В.Б. Тактика применения препарата «Пегасис» при хроническом гепатите С // Сучасна гастроентерологія. — 2006. — № 1(27).

11. Craxi A., Pawlotsky J.M., Wedemeyer H. et al. EASL: Clinical Practice Guidelines: Management of hepatitis С virus infection / European Association for the Study of the Liver // Journal of Hepatology. — 2011. — Vol. 55. — P. 245–264.

12. McHutchison J.G., Lawitz E.J., Shiffman M.L. et al. Peginterferon alfa-2b or alfa-2a with ribavirin for treatment of hepatitis C infection // New Engl. J. Med. — 2009. — Vol. 361. — Р. 580–593.

13. Awad T., Thorlund K., Hauser G. et al. Proceed with caution peginterferon alpha-2a versus peginterferon alfa-2b in chronic hepatitis C. A systematic review of randomized trials reply // Hepatology. — 2010. — Vol. 52. — Р. 2241–2242.

14. Poynard T., Colombo M., Bruix J. et al. Peginterferon alfa-2b and ribavirin: effective in patients with hepatitis C who failed interferon alfa/ribavirin therapy // Gastroenterology. — 2009. — Vol. 136. — Р. 1618–1628.

15. Скворцов В.В., Тумаренко А.В. Проблемы современного лечения вирусных гепатитов // Инфекционные болезни. — 2015, 26 января.

16. Manns M., McHutchison J., Gordon S. et al. Peginterferon alfa-2а plus ribavirin compared with interferon alfa-2а plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomized trial // Lancet. — 2001. — № 358. — Р. 958–964.

17. Sherman K.E., Flamm S.L., Afdhal N.H. et al. Telaprevir in combination with peginterferon and ribavirin for 24 or 48 weeks in treatment naive genotype 1 HCV patients who achieved an extended rapid virologic response: final results of phase 3 Illuminate study // Hepatology. — 2010. — Vol. 52 (Suppl.). — Р. 401A.

18. Zeuzem S., Berg T., Moeller B. et al. Expert opinion on the treatment of patients with chronic hepatitis C // J. Viral. Hepat. — 2009. — Vol. 16. — Р. 75–90.

19. Asselah T., Marcellin P. New directacting antivirals’ combination for the treatment of chronic hepatitis C // Liver Int. — 2011. — Vol. 31 (Suppl. 1). — Р. 68–77.


Back to issue