Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" Пульмонология. Аллергология. Антимикробная терапия (530) 2015 (тематический номер)

Back to issue

Глутаміл-цистеїніл-гліцин динатрію як препарат для корекції біохімічних порушень в організмі та можливості його застосування при хіміорезистентному туберкульозі легень

Authors: Шальмін О.С., Ясінський Р.М. - Запорізький державний медичний університет; Левіч А.В. - Державний заклад «Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України»

Categories: Allergology, Pulmonology

Sections: Specialist manual

print version

Статья опубликована на с. 60-62

Вступ

Протитуберкульозні препарати можуть призвести до виникнення алергічних, токсичних і токсико–алергічних побічних реакцій. При лікуванні туберкульозу із застосуванням препаратів 2–го ряду ситуація ускладнюється у зв’язку із гіршою їх переносимістю. Токсичними проявами зі сторони біохімічних систем у крові хворих можуть бути: підвищення рівнів білірубіну, трансаміназ, креатиніну, зниження швидкості клубочкової фільтрації, дисбаланс в електролітному обміні. Дані зрушення погіршують перебіг захворювання і ведуть до зниження комплайєнтності між лікарем і пацієнтом [4, 13, 21].

Встановлено, що у хворих на хіміорезистентний туберкульоз легень зростають рівні продуктів перекисного окислення ліпідів і білків та знижуються — компонентів антиоксидантного захисту (АОЗ) (активність каталази, супероксиддисмутази, компонентів тіол–дисульфідної системи). Такі зміни не лише відображають тяжкість стану пацієнта, але і зумовлюють перебіг захворювання та впливають на ефективність лікування [30]. Зазначені біохімічні порушення потребують своєчасної корекції, що і стало підставою для проведення даного дослідження.

Особливу роль у системі АОЗ відіграють тіол–ди–сульфідні сполуки. До них відносять глутатіон (трипептид, що утворений цистеїном, глутаміном та гліцином), SH/SS–групи білків і ферменти (глутатіонтрансфераза (ГТ), глутатіонпероксидаза (ГП) і глутатіонредуктаза (ГР)). ГТ забезпечує знешкодження ксенобіотиків, ГП необхідна для знешкодження вільних радикалів, ГР відновлює глутатіон [7].

Сполукам тіол–дисульфідної системи відводиться першочергова роль у системі захисту організму від вільнорадикального перекисного окислення та чужорідних речовин. У фізіологічних умовах тіол–дисульфідна система чітко урівноважена. При вираженому оксидативному стресі можливе зрушення в системі SH/SS у бік зменшення білкових SH–груп та накопичення в подальшому продуктів перекисного окислення білків і ліпідів, що сприяє поглибленню окислювального стресу [12, 14, 16, 17].

У найвищій концентрації глутатіон знаходиться у цитоплазмі клітин у вигляді трипептиду — гліцин–цистеїн–глутамінової кислоти. SH–групи його цистеїну надзвичайно чутливі до оксидації в основному пероксидами. Під впливом ферменту ГП за наявності активних форм кисню та продуктів перекисного окислення білків і ліпідів відновлена форма глутатіону (SH) переходить в окислювальну (SS), а потім за участі ГР знову відновлюється до SH у присутності нікотин–аденін–динуклеотидфосфату відновленого (НАДФН), що перетворюється в НАДФ [23].

Визначено, що при септичних станах рівень компонентів глутатіонової системи у крові знижується до 60 % від норми. Також при інфекційних і запальних захворюваннях за рахунок зростання продукції білків гострої фази запалення печінкою зростає і споживання тіоловмісних амінокислот, які є необхідними компонентами тіолової системи [20, 26].

Система глутатіону бере участь у процесах кон’югації й антирадикального захисту, займає одне з центральних місць у метаболізмі ксенобіотиків. Лімітуючим фактором успішної детоксикації є не активність цитохрому Р450, а рівень відновленого глутатіону і активність ферментів, які забезпечують підтримку його високої концентрації у клітинах (ГР і глюкозо–6–фосфатдегідрогеназа) [25]. За рахунок перетворення відновленого глутатіону в окислений система глутатіону бере участь у підтримці в тканинах тіол–дисульфідної рівноваги [19, 24, 28, 31], яка необхідна для здійснення таких процесів, як робота мембранних структур, діяльність цитоскелета, клітинний поділ, регуляція активності гормонів. Для підтримки динамічної рівноваги між вмістом білкових тіолів і дисульфідів в організмі функціонують дві дисульфідредуктазні системи: глутатіонова і тиреодоксинова. У цьому процесі вирішальну роль відіграє тіолова система [28]. Тому виникла проблема пошуків засобів для відновлення тіол–дисульфідної рівноваги в організмі [25].

На сьогодні єдиним інноваційним препаратом у групі регуляторів захисних систем організму (іnnate defense regulators) є глутаміл–цистеїніл–гліцин динатрію (ГЦГД), який уже широко застосовується у фтизіатричній практиці.

Головними ефектами препарату є:

— активація системи фагоцитозу;

— відновлення рівнів нейтрофілів, моноцитів, лімфоцитів у периферичній крові та функціональної можливості тканинних макрофагів;

— посилення кістково–мозкового кровотворення (еритропоез, лейкопоез, гранулоцито–моноцитопоез).

ГЦГД виступає у ролі антиоксиданту, а також сприяє нормалізації імунної системи, нормалізує білковий обмін [18].

Багатогранність внутрішньоклітинних регуляторних ефектів ГЦГД визначає доцільність його призначення при гострих і хронічних захворюваннях, головним патогенетичним фактором яких є гіпоксія, цитоліз і порушення співвідношення процесів проліферації та диференціювання клітин [5].

ГЦГД стимулює активність ферментів 2–ї фази детоксикації ксенобіотиків, дія яких направлена:

— на нормалізацію окисно–відновного балансу і антиоксидантний захист;

— нейтралізацію ксенобіотиків;

— активацію механізмів мембранного транспорту різних сполук, у тому числі і токсинів, що сприяє звільненню від них клітин [18].

За хімічною структурою ГЦГД являє собою синтетичний аналог окисленого глутатіону, який утворюється у клітинах при зв’язуванні вільних радикалів і відіграє вагому роль у міжклітинному середовищі за підтримки функціонально активного стану поверхнево–клітинних рецепторів, міжклітинних, матрикс–клітинних і гуморально–клітинних взаємодій. Дія препарату націлена на молекулярні процеси, що регулюються в організмі окисленим глутатіоном поза межами клітин [22].

При дії на генетично непошкоджені клітини в організмі ГЦГД сприяє каскаду внутрішньоклітинних протеїнкіназ, проліферації та відновленню чутливості клітин до впливу гуморальних факторів і мобілізує ферменти, пов’язані з обміном глутатіону [27, 29].

На молекулярному рівні ГЦГД як структурний аналог окисленого глутатіону активізує ГР, ГТ і ГП, які, у свою чергу, активізують внутрішньоклітинні реакції тіолового обміну та беруть участь у процесах синтезу сірко– і фосфоровмісних макроергічних сполук, необхідних для нормального функціонування внутрішньоклітинних регуляторних систем. Доведено, що за допомогою активної АТФ–залежної системи клітина здійснює захват окисленого глутатіону, у той час коли захват його відновленої форми мінімальний. Стабілізація дисульфідного зв’язку окисленого глутатіону багаторазово підсилює його фармакологічні ефекти порівняно з дією окисленого глутатіону [10].

Встановлено, що призначення ГЦГД сприяє зменшенню та нормалізації рівнів аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ) і загального білірубіну [6]. У хворих на рак легень стадій 3б і 4 (первинний або рецидиви) без супутньої патології на тлі поліхіміотерапії застосування ГЦГД дозволяло уникати токсичних ускладнень і сприяло зменшенню або нормалізації у крові рівнів АлАТ, АсАТ, білірубіну, сечовини і креатиніну [11]. Додавання препарату до противірусної терапії хворим на гепатити В, С, D дозволяє досягти вираженого гепатотропного ефекту за рахунок нормалізації рівнів трансаміназ, білірубіну. Додаткова терапія з включенням ГЦГД сприяє зниженню рівнів малонового діальдегіду та зростанню рівнів каталази, супероксиддисмутази, ГР і глюкозо–6–фосфатдегідрогенази. Цей ефект досягався завдяки диференційній дії препарату, що сприяла індукції апоптозу інфікованих гепатоцитів та посиленню проліферації здорових гепатоцитів [15, 18].

За дослідженнями Л.В. Мінаєвої (2007) [9], в експерименті щодо вивчення ролі змін стану системи глутатіону в реалізації побічних цитотоксичних ефектів повторного уведення циклофосфану призначення ГЦГД сприяло відновленню активності глюкозо–6–фосфатдегідрогенази, ГР і ГП, зменшенню рівнів дієнових кон’югат і малонового діальдегіду та зростанню рівнів глутатіону відновленого й вільних SH–груп в організмі тварин.

Встановлено, що у пацієнтів з одонтогенними флегмонами, які отримували ГЦГД, рівні глутатіону відновленого, ГР, ГП, супероксиддисмутази, глюко–зо–6–фосфатдегідрогенази в крові значно раніше нормалізувалися порівняно із контрольною групою. Призначення ГЦГД сприяло зростанню рівнів альбуміну та зниженню — y–глобулінів і, відповідно, зростанню альбумін–глобулінового співвідношення значно раніше порівняно з показниками пацієнтів, які не отримували даний лікарський засіб [2, 3].

Визначено, що у більшості пацієнтів, які отримували лікування без застосування ГЦГД, зменшується вираженість вільнорадикального перекисного окислення, але виснажується система АОЗ, у той час як у пацієнтів, які отримували додатково ГЦГД, показники АОЗ (ГР, ГП і супероксиддисмутаза) зростали через 1 тиждень, а через 2 тижні — не відрізнялися від норми [1].

Висновки

У хворих на хіміорезистентний туберкульоз створюються умови для виникнення дисбалансу в системі антиоксидантного захисту за рахунок дефіциту компонентів тіол–дисульфідної системи та в результаті токсичної дії протитуберкульозних засобів відбуваються біохімічні зрушення.

Застосування глутаміл–цистеїніл–гліцин динатрію дозволяє нормалізувати біохімічні показники та відновити тіол–дисульфідну рівновагу в організмі, що свідчить про можливість призначення даного лікарського засобу для корекції біохімічних порушень. Проте на сьогоднішній день відсутня інформація в наявній літературі про вплив ГЦГД на біохімічні системи у хворих на хіміорезистентний туберкульоз легень. Усе це зумовило проведення подальших наукових досліджень.


Bibliography

1. Анисимова Т.М. Влияние препарата Глутоксим на процессы свободнорадикального окисления и состояние системы глутатиона при комплексной терапии одонтогенных флегмон [Текст] / Т.М. Анисимова, В.Е. Высокогорский // Медицинская наука и образование Урала. — 2010. — № 2. — С. 85–87.

2. Анисимова Т.М. Интенсивность свободнорадикальных процессов, система глутатиона и их метаболическая коррекция при одонтогенных флегмонах [Текст]: Автореф. дис… канд. мед. наук: спец. 03.01.04 «Биохимия» / Анисимова Татьяна Михайловна; Омская государственная медицинская академия. — Тюмень, 2010. — 18 с.

3. Анисимова Т.М. Лабораторные показатели у больных флегмонами челюстно-лицевой области при включении в комплексное лечение препарата Глутоксим [Текст] / Т.М. Анисимова, Е.П. Журко // Омский научный вестник. — 2006. — № 7. — С. 265–267.

4. Баласанянц Г.С. Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения [Текст]: учебное пособие / Г.С. Баласанянц, Д.С. Суханов, Д.Л. Айзиков. — СПб.: Тактик-Студио, 2011. — 88 с.

5. Васильева С.Н. Экспериментальное обоснование использования глутоксима в качестве средства сопровождения этиотропной терапии генерализованного туберкулеза: Автореф. дис… канд. мед. наук: спец. 14.00.26 «Фтизиатрия» / Васильева Светлана Николаевна; Санкт-Петербургский науч.-исслед. ин-т фтизио-пульмонологии МЗ РФ. — СПб., 2004. — 24 с.

6. Владимирова И.С. Возможности повышения эффективности комплексной терапии псориаза [Текст] / И.С. Владимирова, К.Н. Монахов // Вестник дерматологии и венерологии. — 2010. — № 2. — С. 58–63.

7. Жадан В.М. Вивчення функціонального стану глутатіонзалежних ферментів еритроцитів у хворих на ідіопатичні інтерстиціальні пневмонії [Текст] / В.М. Жадан // Туберкульоз, легеневі хвороби, ВІЛ-інфекція. — 2012. — № 3(10). — С. 36–41.

8. Кожемякин Л.А. Новые возможности в терапии вирусных гепатитов [Текст] / Л.А. Кожемякин, О.С. Кетлинская, С.Ю. Романова // Лечащий врач. — 2001. — № 1. — С. 34–35.

9. Минаева Л.В. Экспериментальная оценка роли изменений системы глутатиона в реализации побочных цитотоксических эффектов повторного введения циклофосфана [Текст]: Автореф. дис… канд. мед. наук: спец. 14.00.20 «Токсикология»; 03.00.04 «Биохимия» / Минаева Любовь Валерьевна; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова. — СПб., 2007. —– 22 с.

10. Кожемякин Л.А. Механизмы действия препарата Глутоксим [Текст] / Л.А. Кожемякин // Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы. — Омск, 2002.

11. Кожемякин Л.А. Применение препарата Глутоксим в качестве иммунологического сопровождения химиотерапии больных немелкоклеточным раком легких / Л.А. Кожемякин, Ю.Н. Левашов, А.И. Смирнов, С.В. Орлов // Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы. — Омск, 2002.

12. Коржов В.И. Роль системы глутатиона в процесах детоксикации и антиоксидантной защиты [Текст] / В.И. Коржов, В.Н. Жадан, М.В. Коржов // Журнал АМН України. — 2007. — Т. 13, № 1. — С. 3–19.

13. Оценка значимости побочных реакций противотуберкулезных препаратов при лечении туберкулеза [Текст] / Ю.И. Фещенко [и др.] // Український медичний часопис. — 2008. — № 3(65). — С. 117–124.

14. Система глутатиона крови при цереброваскулярных заболеваниях и коррекция нарушений ее функции –липоевой кислотой [Текст] / Л.С. Колесниченко [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2008. — Т. 108, № 9. — С. 36–40.

15. Терапевтическая эффективность препарата «Глутоксим» при лечении вирусных гепатитов [Текст] / А.Д. Сафонов, С.А. Руденко, В.Д. Конвай, В.Е. Высокогорский // Актуальные вопросы базовой и клинической фармакологии (приложение к журналу «Омский научный вестник»). — 2002. — № 18. — С. 131–133.

16. Тіолдисульфідна система і перекисне окислення ліпідів при критичних станах [Текст] / Н.В. Костюшова, Л.В. Юрлова, І.І. Бокал, В.О. Ратушненко // Одеський медичний журнал. — 2005. — № 5(91). — С. 67–70.

17. Тиунов Л.А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты [Текст] / Л.А. Тиунов // Вестник РАМН. — 1995. — № 3. — С. 9–13.

18. Фещенко Ю.И. Терапевтические возможности инновационного иммуномодулятора в пульмонологии и фтизиатрии [Текст] / Ю.И. Фещенко, С.Г. Ищук, Ю.А. Матвиенко // Український пульмонологічний журнал. — 2012. — № 3. — С. 50–54.

19. Aquilano K. Glutathione: new roles in redox signaling for an old antioxidant [Електронний ресурс] / K. Aquilano, S. Baldelli, M.R. Ciriolo // Frontiers in pharmacology (experimental pharmacology and drug discovery). — 2014. — Vol. 5. — Режим доступу: http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fphar.2014.00196/full

20. Cysteine metabolism and whole blood glutathione synthesis in septic pediatric patients [Text] / J. Lyons [et al.] // Crit. Care Med. — 2001. — № 29(4). — P. 870–877.

21. Effect of antituberculosis treatment on human liver [Text] / P. Dharmik, A. Gomache, R. Dolas, T. Dhargave // International journal of pharma sciences and research. — 2013. — Vol. 4, № 2. — P. 5–9.

22. Filomeni G. Cell signaling and the glutathione redox system [Text] / G. Filomeni, G. Rotilio, M.R. Cirolo // Biochemical pharmacology. — 2002. — Vol. 64. — P. 1057–1064.

23. Ghezzi P. Role of glutathione in immunity and inflammation in the lung [Text] / P. Ghezzi // International journal of general medicine. — 2011. — № 4. — P. 105–113.

24. Glutathione and nitrosoglutathione in macrophage defense against Mycobacterium tuberculosis [Text] / V. Venketaraman, Y.K. Dayaram, M.T. Talaue, N.D. Connell // Infect. Immun. — 2005. — № 73(3). — P. 1886–1889.

25. Host defense peptides and their antimicrobial-immunomodulatory duality [Text] / L. Steinstraesser, U. Kraneburg, F. Jacobsen, S. Al-Benna // Immunobiology. — 2010. — Vol. 7. — P. 12–23.

26. Hunter E.A. Dietary sulphur amino acid adequacy influences glutathione synthesis and glutathione-dependent enzymes during the inflammatory response to endotoxin and tumor necrosis factor alpha in rats [Text] / E.A. Hunter, R.F. Grimble // Clin. Sci. (Lond.). — 1997. — № 92(3). — P. 297–305.

27. Immunomodulatory effect of glutoxim on some activities of isolated human neutrophils and in whole blood [Text] / V. Fimiani, A. Cavallaro, T. Ainis [et al.] // Immunopharmacol. Immunotoxicol. — 2002. — Vol. 24, № 4. — P. 627–638.

28. Mannervick B. Role of cytoplasmic thioltransferase in cellular regulation by thiol-disulfide interchange [Text] / B. Mannervick, K. Axelsson // Biochem. J. — 1980. — Vol. 190, № 1. — P. 125–130.

29. New generation drugs at treatment of viral hepatitis: differentiated effect on normal and virus-infected cells [Text] / L. Kozhemyakin, O. Ketlinskaya, S. Romanova [et al.] // ExConsilio. — 1999. — № 1. — P. 59–65.

30. Oxidative stress and reduced vitamins C and E levels are associated with multi-drug resistant tuberculosis [Text] / J.A. Alli, A.O. Kehinde, A.M. Kosoko, O.G. Ademowo // Journal of tuberculosis research. — 2014. — Vol. 2. — P. 52–58.

31. Role of glutathione in macrophages control of mycobacteria [Text] / V. Venketaraman [et al.] // Infect. Immun. — 2003. — № 71(4). — P. 1864–1871.

Similar articles

Glutathione system — a promising target for increasing sensitivity to chemotherapeutic drugs (literature review)
Authors: Поступаленко А.В., Зайвелєва Ю.І., Зотов О.С.
Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця, м. Київ, Україна

«Practical Oncology» Том 2, №2, 2019
Date: 2019.08.28
Categories: Oncology
Sections: Specialist manual
Глутоксим® — иммунорегулятор нового класса, эффективность которого признана ведущими специалистами Украины
Authors: Савустьяненко А.В. - доцент кафедры фармакологии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького Бут Г., г. Киев
"News of medicine and pharmacy" 16 (510) 2014
Date: 2015.01.15
Sections: Clinical researches
Роль селену у розвитку цереброваскулярних та кардіоваскулярних захворювань
Authors: Герцев В.М., Стоянов О.М., Лебідь О.П., Хрущ О.В., Сон А.С. - Одеський національний медичний університет; Макаренко О.М. - Київський національний університет ім. Тараса Шевченка
International neurological journal 6 (60) 2013
Date: 2013.10.30
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology, Neurology
Sections: Specialist manual
Application of antioxidant preparation Hepaval in rational therapy of diabetes mellitus
Authors: Паньків В.І.(1), Паньків І.В.(2)
1 - Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ, Україна
2 - ВДНЗУ «Буковинський державний медичний університет», м. Чернівці, Україна

International journal of endocrinology Том 14, №4, 2018
Date: 2018.08.23
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual

Back to issue