Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
день перший
день другий

АКУШЕРИ ГІНЕКОЛОГИ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
день перший
день другий

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" Пульмонология. Аллергология. Антимикробная терапия (530) 2015 (тематический номер)

Back to issue

Глутаміл-цистеїніл-гліцин динатрію як препарат для корекції біохімічних порушень в організмі та можливості його застосування при хіміорезистентному туберкульозі легень

Authors: Шальмін О.С., Ясінський Р.М. - Запорізький державний медичний університет; Левіч А.В. - Державний заклад «Запорізька медична академія післядипломної освіти МОЗ України»

Categories: Allergology, Pulmonology

Sections: Specialist manual

print version

Статья опубликована на с. 60-62

Вступ

Протитуберкульозні препарати можуть призвести до виникнення алергічних, токсичних і токсико–алергічних побічних реакцій. При лікуванні туберкульозу із застосуванням препаратів 2–го ряду ситуація ускладнюється у зв’язку із гіршою їх переносимістю. Токсичними проявами зі сторони біохімічних систем у крові хворих можуть бути: підвищення рівнів білірубіну, трансаміназ, креатиніну, зниження швидкості клубочкової фільтрації, дисбаланс в електролітному обміні. Дані зрушення погіршують перебіг захворювання і ведуть до зниження комплайєнтності між лікарем і пацієнтом [4, 13, 21].

Встановлено, що у хворих на хіміорезистентний туберкульоз легень зростають рівні продуктів перекисного окислення ліпідів і білків та знижуються — компонентів антиоксидантного захисту (АОЗ) (активність каталази, супероксиддисмутази, компонентів тіол–дисульфідної системи). Такі зміни не лише відображають тяжкість стану пацієнта, але і зумовлюють перебіг захворювання та впливають на ефективність лікування [30]. Зазначені біохімічні порушення потребують своєчасної корекції, що і стало підставою для проведення даного дослідження.

Особливу роль у системі АОЗ відіграють тіол–ди–сульфідні сполуки. До них відносять глутатіон (трипептид, що утворений цистеїном, глутаміном та гліцином), SH/SS–групи білків і ферменти (глутатіонтрансфераза (ГТ), глутатіонпероксидаза (ГП) і глутатіонредуктаза (ГР)). ГТ забезпечує знешкодження ксенобіотиків, ГП необхідна для знешкодження вільних радикалів, ГР відновлює глутатіон [7].

Сполукам тіол–дисульфідної системи відводиться першочергова роль у системі захисту організму від вільнорадикального перекисного окислення та чужорідних речовин. У фізіологічних умовах тіол–дисульфідна система чітко урівноважена. При вираженому оксидативному стресі можливе зрушення в системі SH/SS у бік зменшення білкових SH–груп та накопичення в подальшому продуктів перекисного окислення білків і ліпідів, що сприяє поглибленню окислювального стресу [12, 14, 16, 17].

У найвищій концентрації глутатіон знаходиться у цитоплазмі клітин у вигляді трипептиду — гліцин–цистеїн–глутамінової кислоти. SH–групи його цистеїну надзвичайно чутливі до оксидації в основному пероксидами. Під впливом ферменту ГП за наявності активних форм кисню та продуктів перекисного окислення білків і ліпідів відновлена форма глутатіону (SH) переходить в окислювальну (SS), а потім за участі ГР знову відновлюється до SH у присутності нікотин–аденін–динуклеотидфосфату відновленого (НАДФН), що перетворюється в НАДФ [23].

Визначено, що при септичних станах рівень компонентів глутатіонової системи у крові знижується до 60 % від норми. Також при інфекційних і запальних захворюваннях за рахунок зростання продукції білків гострої фази запалення печінкою зростає і споживання тіоловмісних амінокислот, які є необхідними компонентами тіолової системи [20, 26].

Система глутатіону бере участь у процесах кон’югації й антирадикального захисту, займає одне з центральних місць у метаболізмі ксенобіотиків. Лімітуючим фактором успішної детоксикації є не активність цитохрому Р450, а рівень відновленого глутатіону і активність ферментів, які забезпечують підтримку його високої концентрації у клітинах (ГР і глюкозо–6–фосфатдегідрогеназа) [25]. За рахунок перетворення відновленого глутатіону в окислений система глутатіону бере участь у підтримці в тканинах тіол–дисульфідної рівноваги [19, 24, 28, 31], яка необхідна для здійснення таких процесів, як робота мембранних структур, діяльність цитоскелета, клітинний поділ, регуляція активності гормонів. Для підтримки динамічної рівноваги між вмістом білкових тіолів і дисульфідів в організмі функціонують дві дисульфідредуктазні системи: глутатіонова і тиреодоксинова. У цьому процесі вирішальну роль відіграє тіолова система [28]. Тому виникла проблема пошуків засобів для відновлення тіол–дисульфідної рівноваги в організмі [25].

На сьогодні єдиним інноваційним препаратом у групі регуляторів захисних систем організму (іnnate defense regulators) є глутаміл–цистеїніл–гліцин динатрію (ГЦГД), який уже широко застосовується у фтизіатричній практиці.

Головними ефектами препарату є:

— активація системи фагоцитозу;

— відновлення рівнів нейтрофілів, моноцитів, лімфоцитів у периферичній крові та функціональної можливості тканинних макрофагів;

— посилення кістково–мозкового кровотворення (еритропоез, лейкопоез, гранулоцито–моноцитопоез).

ГЦГД виступає у ролі антиоксиданту, а також сприяє нормалізації імунної системи, нормалізує білковий обмін [18].

Багатогранність внутрішньоклітинних регуляторних ефектів ГЦГД визначає доцільність його призначення при гострих і хронічних захворюваннях, головним патогенетичним фактором яких є гіпоксія, цитоліз і порушення співвідношення процесів проліферації та диференціювання клітин [5].

ГЦГД стимулює активність ферментів 2–ї фази детоксикації ксенобіотиків, дія яких направлена:

— на нормалізацію окисно–відновного балансу і антиоксидантний захист;

— нейтралізацію ксенобіотиків;

— активацію механізмів мембранного транспорту різних сполук, у тому числі і токсинів, що сприяє звільненню від них клітин [18].

За хімічною структурою ГЦГД являє собою синтетичний аналог окисленого глутатіону, який утворюється у клітинах при зв’язуванні вільних радикалів і відіграє вагому роль у міжклітинному середовищі за підтримки функціонально активного стану поверхнево–клітинних рецепторів, міжклітинних, матрикс–клітинних і гуморально–клітинних взаємодій. Дія препарату націлена на молекулярні процеси, що регулюються в організмі окисленим глутатіоном поза межами клітин [22].

При дії на генетично непошкоджені клітини в організмі ГЦГД сприяє каскаду внутрішньоклітинних протеїнкіназ, проліферації та відновленню чутливості клітин до впливу гуморальних факторів і мобілізує ферменти, пов’язані з обміном глутатіону [27, 29].

На молекулярному рівні ГЦГД як структурний аналог окисленого глутатіону активізує ГР, ГТ і ГП, які, у свою чергу, активізують внутрішньоклітинні реакції тіолового обміну та беруть участь у процесах синтезу сірко– і фосфоровмісних макроергічних сполук, необхідних для нормального функціонування внутрішньоклітинних регуляторних систем. Доведено, що за допомогою активної АТФ–залежної системи клітина здійснює захват окисленого глутатіону, у той час коли захват його відновленої форми мінімальний. Стабілізація дисульфідного зв’язку окисленого глутатіону багаторазово підсилює його фармакологічні ефекти порівняно з дією окисленого глутатіону [10].

Встановлено, що призначення ГЦГД сприяє зменшенню та нормалізації рівнів аланінамінотрансферази (АлАТ), аспартатамінотрансферази (АсАТ) і загального білірубіну [6]. У хворих на рак легень стадій 3б і 4 (первинний або рецидиви) без супутньої патології на тлі поліхіміотерапії застосування ГЦГД дозволяло уникати токсичних ускладнень і сприяло зменшенню або нормалізації у крові рівнів АлАТ, АсАТ, білірубіну, сечовини і креатиніну [11]. Додавання препарату до противірусної терапії хворим на гепатити В, С, D дозволяє досягти вираженого гепатотропного ефекту за рахунок нормалізації рівнів трансаміназ, білірубіну. Додаткова терапія з включенням ГЦГД сприяє зниженню рівнів малонового діальдегіду та зростанню рівнів каталази, супероксиддисмутази, ГР і глюкозо–6–фосфатдегідрогенази. Цей ефект досягався завдяки диференційній дії препарату, що сприяла індукції апоптозу інфікованих гепатоцитів та посиленню проліферації здорових гепатоцитів [15, 18].

За дослідженнями Л.В. Мінаєвої (2007) [9], в експерименті щодо вивчення ролі змін стану системи глутатіону в реалізації побічних цитотоксичних ефектів повторного уведення циклофосфану призначення ГЦГД сприяло відновленню активності глюкозо–6–фосфатдегідрогенази, ГР і ГП, зменшенню рівнів дієнових кон’югат і малонового діальдегіду та зростанню рівнів глутатіону відновленого й вільних SH–груп в організмі тварин.

Встановлено, що у пацієнтів з одонтогенними флегмонами, які отримували ГЦГД, рівні глутатіону відновленого, ГР, ГП, супероксиддисмутази, глюко–зо–6–фосфатдегідрогенази в крові значно раніше нормалізувалися порівняно із контрольною групою. Призначення ГЦГД сприяло зростанню рівнів альбуміну та зниженню — y–глобулінів і, відповідно, зростанню альбумін–глобулінового співвідношення значно раніше порівняно з показниками пацієнтів, які не отримували даний лікарський засіб [2, 3].

Визначено, що у більшості пацієнтів, які отримували лікування без застосування ГЦГД, зменшується вираженість вільнорадикального перекисного окислення, але виснажується система АОЗ, у той час як у пацієнтів, які отримували додатково ГЦГД, показники АОЗ (ГР, ГП і супероксиддисмутаза) зростали через 1 тиждень, а через 2 тижні — не відрізнялися від норми [1].

Висновки

У хворих на хіміорезистентний туберкульоз створюються умови для виникнення дисбалансу в системі антиоксидантного захисту за рахунок дефіциту компонентів тіол–дисульфідної системи та в результаті токсичної дії протитуберкульозних засобів відбуваються біохімічні зрушення.

Застосування глутаміл–цистеїніл–гліцин динатрію дозволяє нормалізувати біохімічні показники та відновити тіол–дисульфідну рівновагу в організмі, що свідчить про можливість призначення даного лікарського засобу для корекції біохімічних порушень. Проте на сьогоднішній день відсутня інформація в наявній літературі про вплив ГЦГД на біохімічні системи у хворих на хіміорезистентний туберкульоз легень. Усе це зумовило проведення подальших наукових досліджень.


Bibliography

1. Анисимова Т.М. Влияние препарата Глутоксим на процессы свободнорадикального окисления и состояние системы глутатиона при комплексной терапии одонтогенных флегмон [Текст] / Т.М. Анисимова, В.Е. Высокогорский // Медицинская наука и образование Урала. — 2010. — № 2. — С. 85–87.

2. Анисимова Т.М. Интенсивность свободнорадикальных процессов, система глутатиона и их метаболическая коррекция при одонтогенных флегмонах [Текст]: Автореф. дис… канд. мед. наук: спец. 03.01.04 «Биохимия» / Анисимова Татьяна Михайловна; Омская государственная медицинская академия. — Тюмень, 2010. — 18 с.

3. Анисимова Т.М. Лабораторные показатели у больных флегмонами челюстно-лицевой области при включении в комплексное лечение препарата Глутоксим [Текст] / Т.М. Анисимова, Е.П. Журко // Омский научный вестник. — 2006. — № 7. — С. 265–267.

4. Баласанянц Г.С. Побочные действия противотуберкулезных препаратов и методы их устранения [Текст]: учебное пособие / Г.С. Баласанянц, Д.С. Суханов, Д.Л. Айзиков. — СПб.: Тактик-Студио, 2011. — 88 с.

5. Васильева С.Н. Экспериментальное обоснование использования глутоксима в качестве средства сопровождения этиотропной терапии генерализованного туберкулеза: Автореф. дис… канд. мед. наук: спец. 14.00.26 «Фтизиатрия» / Васильева Светлана Николаевна; Санкт-Петербургский науч.-исслед. ин-т фтизио-пульмонологии МЗ РФ. — СПб., 2004. — 24 с.

6. Владимирова И.С. Возможности повышения эффективности комплексной терапии псориаза [Текст] / И.С. Владимирова, К.Н. Монахов // Вестник дерматологии и венерологии. — 2010. — № 2. — С. 58–63.

7. Жадан В.М. Вивчення функціонального стану глутатіонзалежних ферментів еритроцитів у хворих на ідіопатичні інтерстиціальні пневмонії [Текст] / В.М. Жадан // Туберкульоз, легеневі хвороби, ВІЛ-інфекція. — 2012. — № 3(10). — С. 36–41.

8. Кожемякин Л.А. Новые возможности в терапии вирусных гепатитов [Текст] / Л.А. Кожемякин, О.С. Кетлинская, С.Ю. Романова // Лечащий врач. — 2001. — № 1. — С. 34–35.

9. Минаева Л.В. Экспериментальная оценка роли изменений системы глутатиона в реализации побочных цитотоксических эффектов повторного введения циклофосфана [Текст]: Автореф. дис… канд. мед. наук: спец. 14.00.20 «Токсикология»; 03.00.04 «Биохимия» / Минаева Любовь Валерьевна; Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова. — СПб., 2007. —– 22 с.

10. Кожемякин Л.А. Механизмы действия препарата Глутоксим [Текст] / Л.А. Кожемякин // Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы. — Омск, 2002.

11. Кожемякин Л.А. Применение препарата Глутоксим в качестве иммунологического сопровождения химиотерапии больных немелкоклеточным раком легких / Л.А. Кожемякин, Ю.Н. Левашов, А.И. Смирнов, С.В. Орлов // Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы. — Омск, 2002.

12. Коржов В.И. Роль системы глутатиона в процесах детоксикации и антиоксидантной защиты [Текст] / В.И. Коржов, В.Н. Жадан, М.В. Коржов // Журнал АМН України. — 2007. — Т. 13, № 1. — С. 3–19.

13. Оценка значимости побочных реакций противотуберкулезных препаратов при лечении туберкулеза [Текст] / Ю.И. Фещенко [и др.] // Український медичний часопис. — 2008. — № 3(65). — С. 117–124.

14. Система глутатиона крови при цереброваскулярных заболеваниях и коррекция нарушений ее функции –липоевой кислотой [Текст] / Л.С. Колесниченко [и др.] // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. — 2008. — Т. 108, № 9. — С. 36–40.

15. Терапевтическая эффективность препарата «Глутоксим» при лечении вирусных гепатитов [Текст] / А.Д. Сафонов, С.А. Руденко, В.Д. Конвай, В.Е. Высокогорский // Актуальные вопросы базовой и клинической фармакологии (приложение к журналу «Омский научный вестник»). — 2002. — № 18. — С. 131–133.

16. Тіолдисульфідна система і перекисне окислення ліпідів при критичних станах [Текст] / Н.В. Костюшова, Л.В. Юрлова, І.І. Бокал, В.О. Ратушненко // Одеський медичний журнал. — 2005. — № 5(91). — С. 67–70.

17. Тиунов Л.А. Механизмы естественной детоксикации и антиоксидантной защиты [Текст] / Л.А. Тиунов // Вестник РАМН. — 1995. — № 3. — С. 9–13.

18. Фещенко Ю.И. Терапевтические возможности инновационного иммуномодулятора в пульмонологии и фтизиатрии [Текст] / Ю.И. Фещенко, С.Г. Ищук, Ю.А. Матвиенко // Український пульмонологічний журнал. — 2012. — № 3. — С. 50–54.

19. Aquilano K. Glutathione: new roles in redox signaling for an old antioxidant [Електронний ресурс] / K. Aquilano, S. Baldelli, M.R. Ciriolo // Frontiers in pharmacology (experimental pharmacology and drug discovery). — 2014. — Vol. 5. — Режим доступу: http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fphar.2014.00196/full

20. Cysteine metabolism and whole blood glutathione synthesis in septic pediatric patients [Text] / J. Lyons [et al.] // Crit. Care Med. — 2001. — № 29(4). — P. 870–877.

21. Effect of antituberculosis treatment on human liver [Text] / P. Dharmik, A. Gomache, R. Dolas, T. Dhargave // International journal of pharma sciences and research. — 2013. — Vol. 4, № 2. — P. 5–9.

22. Filomeni G. Cell signaling and the glutathione redox system [Text] / G. Filomeni, G. Rotilio, M.R. Cirolo // Biochemical pharmacology. — 2002. — Vol. 64. — P. 1057–1064.

23. Ghezzi P. Role of glutathione in immunity and inflammation in the lung [Text] / P. Ghezzi // International journal of general medicine. — 2011. — № 4. — P. 105–113.

24. Glutathione and nitrosoglutathione in macrophage defense against Mycobacterium tuberculosis [Text] / V. Venketaraman, Y.K. Dayaram, M.T. Talaue, N.D. Connell // Infect. Immun. — 2005. — № 73(3). — P. 1886–1889.

25. Host defense peptides and their antimicrobial-immunomodulatory duality [Text] / L. Steinstraesser, U. Kraneburg, F. Jacobsen, S. Al-Benna // Immunobiology. — 2010. — Vol. 7. — P. 12–23.

26. Hunter E.A. Dietary sulphur amino acid adequacy influences glutathione synthesis and glutathione-dependent enzymes during the inflammatory response to endotoxin and tumor necrosis factor alpha in rats [Text] / E.A. Hunter, R.F. Grimble // Clin. Sci. (Lond.). — 1997. — № 92(3). — P. 297–305.

27. Immunomodulatory effect of glutoxim on some activities of isolated human neutrophils and in whole blood [Text] / V. Fimiani, A. Cavallaro, T. Ainis [et al.] // Immunopharmacol. Immunotoxicol. — 2002. — Vol. 24, № 4. — P. 627–638.

28. Mannervick B. Role of cytoplasmic thioltransferase in cellular regulation by thiol-disulfide interchange [Text] / B. Mannervick, K. Axelsson // Biochem. J. — 1980. — Vol. 190, № 1. — P. 125–130.

29. New generation drugs at treatment of viral hepatitis: differentiated effect on normal and virus-infected cells [Text] / L. Kozhemyakin, O. Ketlinskaya, S. Romanova [et al.] // ExConsilio. — 1999. — № 1. — P. 59–65.

30. Oxidative stress and reduced vitamins C and E levels are associated with multi-drug resistant tuberculosis [Text] / J.A. Alli, A.O. Kehinde, A.M. Kosoko, O.G. Ademowo // Journal of tuberculosis research. — 2014. — Vol. 2. — P. 52–58.

31. Role of glutathione in macrophages control of mycobacteria [Text] / V. Venketaraman [et al.] // Infect. Immun. — 2003. — № 71(4). — P. 1864–1871.


Back to issue