Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"News of medicine and pharmacy" 5 (534) 2015

Back to issue

Клиническое значение эндотелиальной дисфункции и возможности фармакологической коррекции

Authors: Татьяна Чистик

Sections: Medical forums

print version

Статья опубликована на с. 10-14 (Укр.)


В свете учения о сердечно-сосудистом континууме эндотелиальная дисфункция играет ключевую роль в развитии атеросклероза и формировании ишемической болезни сердца (ИБС) и артериальной гипертензии (АГ). Доказано, что существенные нарушения функции сосудистого эндотелия проявляются как при атеросклерозе, так и на более ранних этапах его формирования, когда имеются лишь основные факторы риска и отсутствуют его клинические проявления. Эндотелий, представляющий собой монослой клеток, выстилающий внутреннюю поверхность сосудов, общим весом до 1,5 кг, является важным ауто-, пара- и эндокринным органом с многочисленными регуляторными функциями. Эндотелий участвует в регуляции сосудистого тонуса (за счет генерации оксида азота (NO) и системы цитокинов), гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтеза про- и антивоспалительных факторов.

Нормально функционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка NO. NO регулирует сосудистый тонус, угнетая процессы ремоделирования сосудистой стенки, во многом определяет систему антиоксидантной защиты и перекисной агрессии, ингибирует адгезию и агрегацию тромбоцитов, макрофагов, а также процессы пролиферации в сосудистой стенке. При атеросклерозе регулирующие функции эндотелия существенно нарушаются, что сопровождается изменением экспрессии NO-синтазы и угнетением генерации NO.

Одним из новых перспективных путей коррекции эндотелиальной дисфункции является применение комбинированного антиишемического цереброкардиоваскулярного препарата Капикор® (мельдоний + гамма-бутиробетаин (ГББ)), восстанавливающего функцию эндотелия.


4–6 апреля 2015 г. в Трускавце состоялась научно-практическая конференция «От патофизиологии до рациональной терапии в нейрогеронтологии», в рамках которой на сателлитном симпозиуме «Новые возможности антиишемической терапии и восстановления функции эндотелия» были рассмотрены актуальные вопросы фармацевтической коррекции эндотелиальной дисфункции, энергетического метаболизма, а также клиническое и экспериментальное обоснование применения препарата Капикор® у пациентов c хроническим нарушением мозгового кровообращения, ишемической болезнью сердца и высоким кардиоваскулярным риском.

С докладом «Эффективность препарата Капикор® в лечении больных с хроническими нарушениями мозгового кровообращения» выступила главный внештатный специалист МЗ Украины по специальности «неврология», руководитель отдела сосудистой патологии головного мозга ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии Национальной академии медицинских наук Украины» профессор Т.С. Мищенко.

Цереброваскулярные заболевания занимают лидирующее положение по распространенности, инвалидизации и смертности среди заболеваний нервной системы. В Украине зарегистрировано более 3 млн лиц с различными формами цереброваскулярной патологии. По данным 2011 г., распространенность сосудистых заболеваний головного мозга составила 8493 на 100 тыс. населения. В структуре цереброваскулярных заболеваний (ЦВЗ) значительное место занимают не инсульт и транзиторные ишемические атаки (ТИА), а хронические нарушения мозгового кровообращения (более 90 %), которые в отечественной научной литературе и клинической практике традиционно обозначаются термином «дисциркуляторная энцефалопатия» (ДЭ).

Несмотря на широкое применение термина ДЭ в клинической практике и научных исследованиях, в современной отечественной и зарубежной литературе существует много дискуссионных моментов, связанных с терминологией и классификацией данной патологии. Согласно классификации сосудистых поражений нервной системы, принятой в 1984 году в Украине, дисциркуляторная энцефалопатия — состояние, проявляющееся прогрессирующим многоочаговым расстройством функций головного мозга, обусловленное хронической сосудистой недостаточностью и/или повторными эпизодами острых нарушений мозгового кровообращения.

Помимо ДЭ в Украине используются такие термины, как хроническая недостаточность мозгового кровообращения, хроническая ишемическая болезнь мозга, сосудистая/гипоксическая/атеросклеротическая/гипертоническая энцефалопатия и др. Иногда в формулировке диагноза врачи указывают ведущий неврологический синдром: сосудистый паркинсонизм, сосудистая эпилепсия, сосудистая деменция.

В МКБ-10 диагноз «дисциркуляторная энцефалопатия» отсутствует. Для обозначения хронических форм ЦВЗ выделены рубрики «Церебральный атеросклероз», «Гипертензивная энцефалопатия», «Другие уточненные поражения сосудов мозга», включая «Хроническую ишемию мозга», «Неуточненную цереброваскулярную болезнь», «Прогрессирующую сосудистую лейкоэнцефалопатию (болезнь Бинсвангера)».

За рубежом хронические формы ЦВЗ сводят в основном к сосудистым когнитивным нарушениям либо гипертонической энцефалопатии.

К аргументам за продолжение использования в отечественной клинической практике термина «дисциркуляторная энцефалопатия» относятся следующие:

— термин достаточно точно отражает основной патогенетический механизм развития клинических синдромов, которые возникают у данной категории пациентов;

— ДЭ — объединяющий термин, под которым следует подразумевать комплекс неврологических расстройств, когнитивных нарушений и структурных изменений головного мозга;

— этот термин используется в Украине и других странах СНГ уже более 50 лет;

— диагноз ДЭ был использован при проведении экспертиз для установления групп инвалидности.

Аргументы против:

— отсутствие термина «дисциркуляторная энцефалопатия» в зарубежной научной литературе и официальных классификациях;

— широкая популярность концепции ДЭ как «универсального диагноза» у практических неврологов препятствует более детальному рассмотрению факторов риска и поиску причин, лежащих в основе наблюдаемых клинических нарушений у каждого пациента (отсутствие индивидуального подхода);

— повсеместная гипердиагностика ДЭ, особенно у пациентов трудоспособного возраста, не отражает истинной структуры ЦВЗ в популяции;

— отсутствие четких критериев диагностики ДЭ.

При постановке диагноза ДЭ основными критериями являются: наличие клинических признаков поражения головного мозга в виде неврологических, когнитивных, эмоционально-аффективных симптомов и синдромов, подтвержденных неврологическими и психодиагностическими методами обследования; наличие сердечно-сосудистого заболевания (АГ, атеросклероз и др.) по данным анамнеза и результатам клинического обследования; установление причинно-следственной связи между пунктами 1 и 2; наличие структурных изменений головного мозга по данным нейровизуализации (компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ)); наличие клинических и параклинических признаков прогрессирования цереброваскулярной недостаточности.

Для диагностики дисциркуляторной энцефалопатии применяют клинико-неврологическое обследование (аускультация каротидной артерии), психодиагностические шкалы и тесты для оценки глубины когнитивного дефицита (MMSE, методика запоминания 10 слов, таблицы Шульте, тест рисования часов и др.), методы нейровизуализации (КТ, МРТ) головного мозга, ультразвуковую допплерографию экстра- и интракраниальных сосудов головного мозга. Также могут использоваться дополнительные методы обследования, такие как электрокардиография, электроэнцефалография, офтальмоскопия, биохимические анализы крови, мониторирование артериального давления (АД) и др.

Когнитивные нарушения являются неотъемлемой составляющей ДЭ. По данным российских исследователей (Яхно Н.Н., Захаров В.В., 2006), умеренные когнитивные нарушения имели место у 56 % обследованных пациентов с ДЭ без деменции, легкие когнитивные нарушения — у 32 %. Наличие когнитивной недостаточности, безусловно, снижает качество жизни как самого пациента, так и его ближайшего окружения. Часто когнитивные нарушения носят прогрессирующий характер и со временем могут трансформироваться в деменцию. Поэтому их наличие необходимо учитывать при постановке диагноза.

Дифференциальная диагностика сосудистых когнитивных нарушений и когнитивного дефицита другого происхождения (при нейродегенеративной патологии) часто вызывает затруднения у практических врачей. Для них характерна неоднородность патоморфологических и клинических проявлений. Наряду с когнитивными нарушениями у пациентов с цереброваскулярной патологией часто имеют место нарушения ходьбы, сфинктерные расстройства, нарушения настроения, поведения.

Сосудистая деменция может развиваться по разным патогенетическим механизмам и имеет широкий спектр нейровизуализационных признаков. Морфологической основой развития когнитивных нарушений у пациентов с ДЭ являются повторные инсульты или единичный инсульт в стратегически важной для когнитивных функций области мозга, множественные «немые» инсульты, микрокровоизлияния, значительное диффузное или очаговое поражение белого вещества (лейкоареоз), а также наличие нейродегенеративного процесса.

Среди пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией существует группа высокого риска развития инсульта. К ним относятся: больные с АД более 180/110 мм рт.ст.; повышенной вариабельностью АД, оcобенно с увеличением его в ночное время и в утренние часы; с частыми гипертоническими кризами, несколькими факторами риска (артериальная гипертензия, сахарный диабет (СД), гиперхолестеринемия, курение); с патологией периферических артерий, ИБС, перенесенным инфарктом миокарда.

Основной целью лечения дисциркуляторной энцефалопатии является предотвращение развития мозгового инсульта, деменции и улучшение качества жизни пациентов путем контроля неврологических симптомов и синдромов.

Согласно рекомендациям Американской кардиологической ассоциации и Американской ассоциации инсультов при артериальной гипертензии в качестве первичной профилактики инсультов используют следующие положения:

— уровень систолического АД должен быть ниже 140 мм рт.ст., а диастолического — не выше 90 мм рт.ст., потому что именно эти показатели связаны с наиболее низким риском инсульта и сердечно-сосудистых заболеваний (класс I, уровень доказательности А);

— у пациентов с артериальной гипертензией при наличии сахарного диабета или почечной болезни уровень АД должен быть ниже 140/85 мм рт.ст. (класс I, уровень доказательности А). Рекомендуемым уровнем артериального давления у лиц, перенесших ТИА или инсульт, является 140/80 мм рт.ст. При этом к препаратам первого выбора при снижении АД относятся ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента.

Для коррекции дислипидемии в качестве первичной профилактики ишемического инсульта у пациентов с коронарной болезнью сердца или определенными состояниями высокого риска, такими как диабет, в дополнение к терапевтическим изменениям образа жизни используется лечение статинами, нацеленное на уровень холестерина липопротеинов низкой плотности (класс I, уровень доказательности А). Производные фибриновой кислоты могут рассматриваться у пациентов с гипертриглицеридемией, но их эффективность при профилактике ишемического инсульта не установлена (класс IIв, уровень доказательности С). Ниацин может рассматриваться у пациентов с низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности или повышенным содержанием липопротеинов, но его эффективность в профилактике ишемического инсульта также не установлена (класс IIв, уровень доказательности С).

На сегодняшний день известно, что патогенетические механизмы развития дисциркуляторной энцефалопатии включают стенозирующее поражение магистральных артерий головы, диффузное поражение мелких пенетрирующих артерий, нарушение реологических свойств крови, внутрисосудистую активацию гемостатического потенциала, факты гуморального и клеточного иммунитета и изменение эндотелия.

Воздействие на эндотелиальную дисфункцию — новая стратегия превентивной кардионеврологии. Эндотелий сосудов является органом-мишенью при профилактике и лечении цереброваскулярной патологии. Он продуцирует более 30 важнейших медиаторов, участвующих в фибринолизе, регуляции тонуса сосудов, пролиферации и регуляции иммунных реакций. Среди всего изобилия медиаторов, вырабатываемых эндотелием, ключевая роль принадлежит оксиду азота, который является универсальным биологическим регулятором, содержащимся во всех клетках человеческого организма. Оксид азота поддерживает нормальный тонус сосудов, подавляет пролиферацию гладкой мускулатуры сосудов, предотвращая патологическую перестройку сосудистой стенки (ремоделирование), прогрессирование атеросклероза. Кроме того, оксид азота обладает антиоксидантным действием, ингибирует агрегацию тромбоцитов, адгезию нейтрофилов к эндотелию и миграцию моноцитов.

Признаки эндотелиальной дисфункции наблюдаются при артериальной гипертензии, атеросклерозе, ИБС, инфаркте миокарда, цереброваскулярных заболеваниях, инсульте, почечной недостаточности, сахарном диабете, эректильной дисфункции, гестозах и метаболическом синдроме.

В настоящее время для коррекции эндотелиальной дисфункции с успехом применяется Капикор® — комплексный кардиоваскулярный препарат, терапевтические эффекты которого обусловлены комбинацией двух активных компонентов: 180 мг мельдония дигидрата и 60 мг гамма-бутиробетаина дигидрата.

В середине 70-х годов ХХ в. в Латвийском институте органического синтеза Иваром Калвиньшом и другими исследователями была начата разработка нового лекарственного препарата, который известен под международным незапатентованным названием мельдоний. Действующим началом мельдония является 3-(2,2,2-триметилгидразиний) пропионата дигидрат. Это лекарство широко используется в медицинской практике с 1984 года под названием милдронат.

Как известно, механизм действия мельдония включает в себя ингибирование ГББ-гидроксилазы, которая превращает гамма-бутиробетаин в карнитин. В результате этого постепенно (в течение 10 дней) происходит снижение концентрации карнитина и накопление ГББ, что приводит к оптимизации энергопроизводства в ишемизированных клетках. К сожалению, этот процесс происходит медленно, и лечебный эффект мельдония начинает проявляться лишь после того, как концентрация ГББ во всем организме существенно возрастет, что затрудняет применение мельдония при острых случаях нарушения кровообращения.

При анализе механизма действия мельдония было высказано предположение о том, что этот недостаток препарата можно устранить, создав такую композицию мельдония и ГББ, которая обеспечивала бы незамедлительное повышение концентрации ГББ до нужного уровня. В экспериментальных исследованиях эта гипотеза подтверждена, так как было установлено, что если к мельдонию добавляется необходимое количество ГББ, то эффект от этой композиции наступает незамедлительно. Таким образом, был создан комбинированный антиишемический препарат — Капикор® (мельдоний + гамма-бутиробетаин), который сочетает в себе достоинства предшественника мельдония и широкие возможности NO.

Комбинация «мельдоний + гамма-бутиробетаин» в препарате Капикор® позволяет достичь максимально быстрого и стойкого физиологического антиишемического эффекта путем оптимизации выработки оксида азота и восстановления функции эндотелия. Одновременное введение мельдония и ГББ сопровождается быстрым накоплением эфиров ГББ, так как мельдоний не позволяет гидроксилировать гамма-бутиробетаин в карнитин. Образующиеся эфиры ГББ связываются со своими специфическими рецепторами и/или с M-ацетилхолиновыми рецепторами. Происходит активация эндотелиальной синтазы окиси азота и его биосинтез. В свою очередь, оксид азота вызывает быструю вазодилатацию и каскад NO-зависимых эффектов, что обусловливает восстановление функции эндотелия. Снижение уровня карнитина приводит к торможению окисления жирных кислот, активации гликолиза, уменьшению потребности в кислороде и оптимизации энергообеспечения.

Эффективность препарата Капикор® в лечении пациентов с хроническим нарушением мозгового кровообращения была оценена в сравнительном исследовании с участием 26 больных с ДЭ II стадии и СД 2-го типа на фоне гипертонической болезни и атеросклеротического поражения сосудов головного мозга. Средний возраст участников составил 52,4 ± 5,8 года. Пациенты основной группы получали Капикор® по 2 капсулы 2 раза в сутки, контрольной — милдронат по 1 капсуле 2 раза в сутки. Курс лечения составил 4 недели. Использовались клинико-неврологические, психодиагностические (MMSE), инструментальные и клинико-лабораторные методы исследования.

После проведенного лечения при психодиагностическом исследовании общий показатель по шкале MMSE у пациентов основной и контрольной групп практически не отличался и составлял 25,3 ± 2,2 балла. В процессе лечения у пациентов обеих групп отмечалось статистически значимое улучшение всех показателей когнитивной сферы, однако у больных основной группы оценка по MMSE увеличилась на 3 единицы и общий показатель когнитивной продуктивности после лечения составил 28,4 ± 1,9 балла. У пациентов контрольной группы оценка по MMSE увеличилась на 2 единицы, и общий показатель когнитивной продуктивности после лечения составил 27,2 ± 1,5 балла.

По данным инструментальных исследований у всех больных выявлялось достоверное увеличение комплекса интима-медиа (более 0,9 мм), лишение его дифференциации на слои, большое количество кальцифицированных бляшек. Также отмечалось уменьшение линейной систолической скорости кровотока в бассейне средней мозговой артерии до 62,4 ± 2,6 см/с, снижение пульсационного индекса, потокозависимой вазодилатации (ПЗВ) до 4,2 %, что свидетельствовало об ухудшении эластико-тонических свойств церебральных сосудов, эндотелиальной дисфункции.

В процессе лечения пациентов препаратом Капикор® показатели церебральной гемодинамики по данным транскраниальной допплерографии улучшились: линейная скорость кровотока в бассейне средней мозговой артерии увеличилась на 26 %, составив 78,7 ± 3,8 см/с, нормализовался пульсационный индекс, исходно низкие показатели ПЗВ увеличились до 12,5 %, что говорило о восстановлении функции эндотелия.

В процессе лечения препаратом милдронат динамика показателей церебральной гемодинамики была незначительной, прироста кровотока в плечевой артерии в пробе с ПЗВ не отмечалось.

Таким образом, результаты проведенного исследования позволили заключить, что препарат Капикор® оказывает более выраженное терапевтическое влияние на клинические показатели, когнитивные функции, астеническую симптоматику, церебральную гемодинамику и вазодилатирующую функцию эндотелия у исследуемых больных по сравнению с милдронатом.

Член-корреспондент НАМН Украины, заведующая отделом сосудистой патологии мозга ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины» профессор С.М. Кузнецова в своем докладе рассказала о коррекции энергетического метаболизма и эндотелиальной дисфункции как основном направлении клинической медицины.

Мельдоний является широко известным цитопротективным средством при сердечно-сосудистых заболеваниях и ряде других патологий ишемического генеза, включенным в фармакопеи стран СНГ, Латвии и Эстонии. Он относится к классу парциальных ингибиторов окисления жирных кислот и является конкурентным ингибитором yбутиробетаингидроксилазы — фермента, превращающего эндогенный гамма-бутиробетаин в карнитин. Карнитин в организме человека обеспечивает транспорт длинноцепочечных свободных жирных кислот (СЖК) через мембраны митохондрий к месту их окисления в митохондриальном матриксе. Снижение его концентрации в организме тормозит проникновение длинноцепочечных жирных кислот в митохондрии. Поэтому при применении мельдония интенсивность бета-окисления СЖК существенно снижается.

Следует отметить, что окисление СЖК является наиболее кислородзатратным способом производства энергии, который в полной мере осуществим лишь при нормоксии. Однако при нарушениях кровообращения или перегрузках организма поступление кислорода в органы и ткани не соответствует его потреблению, что приводит к ишемизации, и в клетках накапливаются активированные формы СЖК, которые катализируют захват СЖК и блокируют альтернативный путь производства энергии за счет окисления глюкозы и других субстратов. В этой ситуации необходимо снизить интенсивность мобилизации СЖК из жировой ткани, ограничить поступление СЖК в митохондрии и активизировать аэробный гликолиз, так как последний позволяет клеткам на 12–13 % экономнее использовать кислород для производства энергии.

Снижение концентрации карнитина является эндогенным сигналом, включающим адаптационный в отношении ишемии механизм — активацию и экспрессию вовлеченных в аэробный гликолиз клеточных рецепторов, транспортных систем и ферментов. Этот механизм лежит в основе широко известного феномена прекондиционирования, заключающегося в том, что короткие эпизоды ишемизации тренируют миокард и адаптируют его к ишемии, в том числе предупреждая развитие инфаркта миокарда. Индуцированное мельдонием снижение концентрации карнитина способствует более экономному потреблению кислорода в ишемизированных тканях за счет активации аэробного гликолиза, а также предупреждает накопление в клетках цитотоксических промежуточных продуктов бета-окисления.

Таким образом, применение мельдония — это комплексное решение проблемы энергоснабжения: он вызывает активацию процессов окисления глюкозы, а также производства и транспорта АТФ; обеспечивает протекцию митохондриального комплекса от вредного воздействия; увеличивает продукцию инсулина и захвата глюкозы клетками; активирует эндотелиальный фактор.

Следует отметить, что эндотелий — активный эндокринный орган, самый большой в организме, диффузно рассеянный вместе с сосудами по всем тканям. Эндотелий, по классическому определению гистологов, — однослойный пласт специализированных клеток, выстилающих изнутри все сердечно-сосудистое дерево, весом около 1,8 кг. Один триллион клеток со сложнейшими биохимическими функциями, включающий системы синтеза белков и низкомолекулярных веществ, рецепторы, ионные каналы.

Эндотелиоциты синтезируют субстанции (факторы), важные для контроля свертывания крови, регуляции сосудистого тонуса, артериального давления, фильтрационной функции почек, сократительной активности сердца, метаболического обеспечения мозга.

Все эндотелиальные факторы делятся на факторы, вызывающие сокращение и расслабление мышечного слоя сосудистой стенки. К констрикторам относятся эндотелин І, ангиотензин II, тромбоксан А, к дилататорам — оксид азота, простациклин, эндотелиальный фактор деполяризации.

Среди эндотелиальных факторов, влияющих на гемостаз, выделяют протромбогенные (тромбоцитарный ростовой фактор, ингибитор активатора плазминогена, фактор Виллебранда, ангиотензин IV, эндотелин І) и антитромбогенные (оксид азота, тканевый активатор плазминогена, простациклин).

Кроме того, эндотелием вырабатываются факторы, влияющие на рост и пролиферацию: стимуляторы (эндотелин І, ангиотензин II, супероксидные радикалы) и ингибиторы (оксид азота, простациклин, С-натрийуретический пептид). К факторам, стимулирующим воспаление, относятся фактор некроза опухоли и супероксидные радикалы, к ингибиторам — оксид азота и С-натрийуретический пептид.

Таким образом, оксид азота обеспечивает расслабление гладкой мускулатуры, препятствует свертыванию крови и является ингибитором роста, пролиферации и воспаления.

При нарушении функции или структуры эндотелия резко меняется спектр выделяемых им биологически активных веществ. Так, при ишемической болезни сердца, нарушении мозгового кровообращения происходит нарушение синтеза эндотелиальных вазодилататоров и вазоконстрикторов в пользу последних, что приводит к изменению сосудодвигательной функции эндотелия.

Применение мельдония при кардио- и цереброваскулярных заболеваниях позволяет решить ряд важных проблем: улучшить мозговое и коронарное кровообращение; гармонизировать биоэлектрическую активность головного мозга; уменьшить эндотелиальную дисфункцию.

Однако на осуществление данных процессов требуется время. Этот недостаток был устранен созданием фиксированной комбинации «мельдоний + бутиробетаин» (Капикор®), системные механизмы действия которой обеспечивают быстрый и стойкий антиишемический эффект с воздействием на основные звенья восстановления функции эндотелия.

В сравнительном анализе влияния препарата Капикор® и милдроната на функциональное состояние центральной нервной и сердечно-сосудистой системы у лиц с дисциркуляторной энцефалопатией было установлено, что курсовой прием препарата Капикор® значительно улучшает показатели краткосрочной и долгосрочной памяти по тесту Лурия и внимания по тесту Мюнстерберга.

Также под влиянием препарата Капикор® происходила гармонизация симпато-парасимпатического баланса как суммарно за весь период мониторирования, так и отдельно во время бодрствования и сна.

Таким образом, в ходе сравнительного исследования определено, что влияние препарата Капикор® на церебральную гемодинамику более выражено, чем мельдония, и характеризуется повышением линейной систолической скорости кровотока как в экстракраниальных, так и в интракраниальных сосудах. Установлено быстрое и выраженное влияние препарата Капикор® на эндотелиальную функцию (по сравнению с мельдонием увеличивается пик постокклюзионной реактивной гиперемии и время восстановления до исходного уровня).

С докладом «Клинико-экспериментальное обоснование применения препарата Капикор® в рамках концепции бинарной терапии» выступил заведующий кафедрой клинической фармакологии Харьковского национального фармацевтического университета д.м.н., профессор И.А. Зупанец.

Высокая летальность и инвалидизация больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями обосновывают чрезвычайную актуальность этой проблемы и необходимость решения вопросов профилактики, выявления и коррекции факторов риска, лечения и реабилитации пациентов. Согласно данным статистики инсульты и инфаркты составляют 15 млн из 60 млн случаев преждевременной летальности. В Украине смертность от сердечно-сосудистых заболеваний занимает лидирующее положение, составляя 66 % всех смертей.

Такая неутешительная ситуация в нашей стране обусловлена многими факторами, в том числе и проблемой ассортимента лекарственных препаратов на отечественном фармацевтическом рынке, значительно уступающем мировому и европейскому. Так, на фармрынке Украины отсутствуют 30 % лекарственных средств, применяемых при сердечно-сосудистых заболеваниях, и 40 % — при патологии центральной нервной системы.

Традиционные подходы к выбору препаратов для лечения ишемических состояний должны быть направлены на улучшение транспорта кислорода к клетке и снижение ее потребности в кислороде. Оба названных принципа являются ключевыми в гемодинамической концепции лечения ИБС. Однако они не затрагивают заключительного звена ишемической патогенетической цепочки — нарушения окислительных процессов на уровне клетки. Их коррекция и эффективное использование кислорода входят в метаболическую концепцию фармакотерапии ИБС. Оптимально подобранная метаболическая терапия обеспечивает сохранение структуры, целостности и функциональной активности клетки, процессы адаптации ткани к функционированной доставке кислорода.

Как известно, одним из ведущих компонентов повреждающего воздействия на клетку при гипоксии считается повышение транспорта жирных кислот через клеточные мембраны, увеличение содержания свободного карнитина и активация карнитинзависимого окисления жирных кислот. Результатом этого является активация свободнорадикального окисления, приводящая к их повреждению, прежде всего мембран митохондрий, их деструкции и дегенерации. Поэтому важная цель фармакологического воздействия — ограничение процессов окисления жирных кислот и перевод энергообеспечения клеток на окисление глюкозы, так как этот процесс требует меньшего количества кислорода и может рассматриваться как максимально физиологический в состоянии гипоксии.

Относительно новым направлением коррекции системных метаболических нарушений при сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваниях может стать использование комбинированного антиишемического цереброкардиоваскулярного препарата Капикор®, восстанавливающего функцию эндотелия.

В основе разработки препарата Капикор® лежит модификация субстанцией ГББ фармакологических свойств мельдония, в результате чего меняется функциональная направленность препарата Капикор®.

В препарате Капикор® гемодинамическая направленность (воздействие на сосудистый компонент) является главной и заключается прежде всего в коррекции дисфункции эндотелия сосудов и компенсации нарушенного кровообращения.

Добавление ГББ на фоне угнетения его превращения в карнитин приводит к его резкому накоплению, быстрому усилению синтеза NO и высокой скорости развития вазодилатирующего эффекта.

Доказано, что фиксированная комбинация мельдония и ГББ явлется более сильным вазорелаксантом, чем ее компоненты по отдельности, что связано с их синергическим эффектом.

В результате проведенного экспериментального исследования определена средняя суточная эффективная доза препарата по кардиопротекторной и церебропротекторной активности, которая соответствует 4–5 капсулам препарата Капикор®.

О клиническом значении эндотелиальной дисфункции и возможностях фармацевтической коррекции рассказал д.м.н., профессор Харьковского национального фармацевтического университета А.Н. Корж.

Наиболее значительным событием в изучении физиологии кровообращения в последнее время стало выявление роли эндотелия в регуляции функции сосудов. В конце 70-х годов прошлого века за монослоем эндотелия признавали лишь две функции: барьерную — его способность препятствовать проникновению форменных элементов крови в сосудистую стенку и антитромбогенную — способность клеток эндотелия синтезировать и выделять в кровь вещества, препятствующие внутрисосудистому свертыванию крови. Эндотелий рассматривали как некое покрытие, выстилающее изнутри поверхность всех сосудов и камер сердца и специально приспособленное для контакта с кровью.

Однако само расположение слоя эндотелиальных клеток — на границе между кровью и структурами сосудистой стенки — давало основание полагать, что эндотелий может играть более серьезную роль в функционировании сосудистой системы. В 1966 году один из первых исследователей эндотелия лауреат Нобелевской премии Говард Флори, заметив, что в настоящее время эндотелий представляется просто «целлофановой пленкой», покрывающей сосудистую систему изнутри, высказал предположение о том, что в ближайшее десятилетие могут быть получены совершенно новые данные, которые приведут к кардинальному пересмотру представлений о функции клеток эндотелия (Florey, 1966).

Р. Флори лишь чуть-чуть ошибся в сроках. Быстрая революционная смена взглядов на роль эндотелия в функционировании сосудистой системы произошла в 1980 году, когда сотрудник Роберта Фурчготта Джон Завадски заметил, что сегменты магистральных артерий кролика по-разному реагируют на ацетилхолин: одни сегменты под действием низких концентраций ацетилхолина расслаблялись, тогда как другие были способны лишь сокращаться в ответ на действие высоких концентраций этого агента.

Занявшись исследованием данного феномена, Р. Фурчготт выяснил, что расслабляются под действием низких концентраций ацетилхолина лишь сегменты с сохраненным эндотелием. Если же эндотелий в процессе подготовки препарата повреждался, то такой сегмент сосуда утрачивал способность расслабляться в ответ на ацетилхолин (Furchgott, Zawadzki, 1980). В специальных опытах авторы установили, что в ответ на активацию М-холинорецепторов эндотелиоциты выделяют вещество, снижающее тонус гладких мышц, и назвали его эндотелиальным фактором расслабления (endothelium-derived relaxing factor).

Эта работа вызвала лавинообразный поток исследований, посвященных выяснению функции эндотелиальных клеток. Итогом их стало кардинальное изменение представлений о роли эндотелия в функционировании сосудов и о механизмах регуляции сосудистого тонуса. Выяснилось, что на обращенной в просвет сосуда мембране эндотелиальных клеток находятся как различные ферменты и их ингибиторы, так и рецепторы ко многим вазоактивным веществам. Оказалось, что дилататорное действие не только ацетилхолина, но и АТФ, гистамина, брадикинина, тромбина и ряда других сосудорасширяющих агонистов опосредуется клетками эндотелия. Эти вазоактивные вещества, воздействуя на соответствующие рецепторы, расположенные на мембране эндотелиоцитов, стимулируют синтез и выделение эндотелиального фактора расслабления, который, собственно, и снижает тонус гладких мышц сосудов. Производимый эндотелием фактор расслабления был позднее идентифицирован как оксид азота, а за пионерские работы в этой области Р. Фурчготт, Л. Игнарро и Ф. Мурад были удостоены в 1998 году Нобелевской премии.

Было установлено, что в нормальных физиологических условиях NO не только служит мощным вазодилататором, но и тормозит процессы ремоделирования сосудистой стенки, предотвращает адгезию и агрегацию тромбоцитов, адгезию моноцитов, защищая сосудистую стенку от патологической перестройки с последующим развитием атеросклероза и атеротромбоза. Таким образом, в нормальных физиологических условиях NO является антиатерогенным фактором. NO образуется из аминокислоты L-аргинина под действием фермента NO-синтазы. Непосредственно в эндотелии NO образуется из эндотелиальной NO-синтазы — еNOS.

При дефиците NO не только происходит ослабление вазодилатации, но и запускаются процессы ремоделирования сосудистой стенки, адгезии и агрегации тромбоцитов и моноцитов, т.е. инициируются процессы атеросклероза и атеротромбоза. Таким образом, дефицит NO становится проатерогенным фактором.

К дефициту NO могут привести известные факторы риска атеросклероза: АГ, гиперхолестеринемия, сахарный диабет, курение. Все они обусловливают повреждение эндотелия сосудов, хронический дефицит NO и, как следствие, запуск целого каскада явлений, ведущих к атеросклерозу, атеротромбозу и возникающим на их основе осложнениям.

Для оценки эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса существует два основных подхода: инвазивный и неинвазивный. При инвазивном способе в коронарные сосуды вводится ацетилхолин, который вызывает эндотелийзависимое расширение сосудов, однако этот способ оценки состояния эндотелия дорогостоящий и не всегда доступный. Его нецелесообразно применять для мониторинга изменений функции эндотелия под влиянием проводимого лечения. Поэтому все большее распространение получают неинвазивные методы. Эти методы относительно просты и не представляют значительного риска или дискомфорта для человека. К ним относится ультразвуковое исследование плечевой артерии, дающее возможность оценки эндотелийзависимой вазодилатации.

Эндотелиальная дисфункция как универсальный дефект сосудистой стенки является важным начальным звеном сердечно-сосудистого континуума, по существу определяющего течение и прогноз сердечно-сосудистых, а также цереброваскулярных заболеваний. Доказано, что эндотелий сосудистого русла, осуществляя локальный синтез медиаторов, участвует в регуляции сосудистого тонуса, гемостаза, иммунного ответа, миграции клеток крови в сосудистую стенку, синтезе факторов воспаления и их ингибиторов, осуществляет барьерные функции. Под дисфункцией эндотелия понимают дисбаланс между медиаторами, обеспечивающими в норме оптимальное течение всех эндотелийзависимых процессов. Важной задачей врача является подбор такой медикаментозной стратегии, которая могла бы обеспечить воздействие на эндотелий сосудов на раннем этапе эндотелиальной дисфункции. К основным классам препаратов, обладающих эндотелиопротекторным действием, относятся:

— заместительные органические протекторные эндотелиальные вещества (аналоги простациклина и нитровазодилататоры);

— стимуляторы синтеза эндотелиальных вазодилататоров (ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, ингибиторы фосфодиэстеразы, небиволол);

— ингибиторы или антагонисты эндотелиальных вазоконстрикторов (антагонисты кальция, антагонисты рецепторов ангиотензина II, ингибиторы рецепторов эндотелина, ингибиторы тромбоксансинтетазы и тромбоксана);

— антиоксиданты;

— мембранопротекторы (статины, омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты, эссенциальные фосфолипиды).

В последнее время обращает на себя внимание относительно новая группа лекарств — цитопротекоры. К ним относится хорошо известный мельдоний, который при помощи ряда механизмов способен регулировать в клетках количество доступного карнитина и вместе с тем скорость окисления длинноцепочечных жирных кислот, что является необходимым инструментом регуляции энергетического метаболизма в условиях кислородного голодания. Однако для лечебного эффекта важно не только снизить уровень карнитина, но и повысить уровень гамма-бутиробетаина. Объяснить этот эффект может второй карнитиннезависимый механизм действия, способствующий проявлению NO-зависимых эффектов, которые наиболее сильно выражены у нового комбинированного антиишемического препарата Капикор®.

Клиническая эффективность и безопасность препарата Капикор® в сравнении с милдронатом была продемонстрирована в сравнительном исследовании с участием пациентов, страдающих стабильной стенокардией II–III функционального класса. Все участники были разделены на 4 равные группы: 1-я получала стандартную терапию, 2-я — стандартную терапию + милдронат 500 мг 2 р/день, 3-я — стандартную терапию + Капикор® — по 1 капсуле 2 р/сут и 4-я — стандартную терапию + Капикор® по 2 капсулы 2 р/сут. Курс лечения составил 6 недель.

У всех пациентов была изучена толерантность к физической нагрузке, проведено клиническое обследование, а также ультразвуковое исследование плечевой артерии на момент начала исследования, через 2 и 6 недель.

В ходе исследования было показано, что наиболее благоприятная динамика наблюдалась в 4-й группе пациентов, принимающих Капикор® по 2 капсулы 2 раза в день. Антиангинальный эффект отмечался уже на 4-й день приема, через 2 недели у 62 % больных отсутствовали ангинальные приступы, а через 6 недель — у 82 %. Также при приеме препарата Капикор® увеличивался коэффициент чувствительности плечевой артерии к напряжению сдвига и повышалось содержание асимметричного диметиларгинина.

При этом терапия хорошо переносилась и была безопасной.

Авторы исследования пришли к выводу, что включение препарата Капикор® в комплексную терапию пациентов значительно улучшает течение ИБС, переносимость физических нагрузок и качество жизни. Эти изменения наблюдаются при оптимальной дозе препарата 2 капсулы 2 р/сут. В сравнении с милдронатом Капикор® оказывает более раннее и выраженное антиангинальное действие уже через 2 недели терапии. При этом терапия безопасна, серьезные побочные эффекты не возникают, что позволяет добиться хороших результатов и комплайенса.

Доклад «Пациенты высокого кардиоваскулярного риска. Новые возможности терапии» представила вниманию слушателей В.Ю. Приходько, д.м.н., профессор кафедры терапии и гериатрии Национальной медицинской академии последипломного образования им. П.Л. Шупика (г. Киев).

Естественное старение и возрастные изменения приводят к хронической ишемии тканей и органов. Старение — это закономерно протекающий разрушительный процесс, ведущий к ограничению адаптационных возможностей организма, повышению вероятности смерти, сокращению продолжительности жизни и развитию возрастзависимой патологии. Поэтому основной задачей медицины позднего возраста является увеличение не только продолжительности, но и качества жизни. И важная роль при этом отводится метаболической терапии.

Следует отметить, что с возрастом уменьшается жизненная емкость легких на фоне возрастного пневмосклероза и эмфиземы; развивается атеросклероз крупных сосудов и нарушается регуляция их тонуса, что нарушает газообмен. Также наблюдается обеднение микроциркуляторного русла, запустевание части капилляров и их облитерация, уменьшается эластичность эритроцитов, наблюдается сладж-феномен в капиллярном русле, снижается активность ферментных систем, в том числе ферментов дыхательной цепи митохондрий, а также антиоксидантных ферментов (супероксиддисмутаза, каталаза), глутатиона. Все перечисленное создает условия для развития нарушений микроциркуляции, хронической гипоксии и ишемии, что приводит к развитию новых и прогрессированию уже имеющихся у пожилого человека хронических заболеваний.

Хроническое кислородное голодание тканей обусловливает активацию энергетически невыгодного анаэробного гликолиза с накоплением молочной кислоты и развитием метаболического ацидоза. Наблюдается активация перекисного окисления липидов, оксидативное повреждение клеточных мембран с нарушением функции ионных каналов. В органах, подверженных гипоксии, увеличивается содержание соединительной ткани, что также приводит к снижению их функциональной активности.

Известно, что эндотелий — ключевое звено в доставке кислорода к органам и тканям. При эндотелиальной дисфункции единственной возможностью организма усилить перфузию является повышение систолического артериального давления. Именно поэтому у пожилых людей на фоне нарушений микроциркуляторного русла и регуляции тонуса сосудов встречается значительное количество гипертензий, при этом 70–80 % таких пациентов — лица старше 70 лет. Также к возрастзависимым заболеваниям относится атеросклероз. Здоровый эндотелий — это защитный слой, фактически не позволяющий расти атеросклеротической бляшке. Поэтому одним из ранних проявлений атеросклероза считается возникновение эндотелиальной дисфункции. К заболеваниям, сопровождающимся нарушением микроциркуляции и ишемией органов, связанными с эндотелиальной дисфункцией, относятся ИБС, хроническая ишемия мозга, облитерирующие заболевания сосудов нижних конечностей, метаболический синдром.

При хронической гипоксии страдают все органы и системы, что существенно ухудшает качество жизни больного. Состояние можно улучшить, увеличив содержание кислорода во вдыхаемом воздухе или объемный кровоток в органе (больше крови за единицу времени — больше доставка кислорода). Однако увеличение объемного кровотока ограничено морфологическими изменениями в сосудах (выраженный коронарный атеросклероз), которые могут расшириться в ответ на прием лекарств лишь до определенного предела. В таком случае необходимо приспосабливаться к недостатку кислорода, поддерживая жизнеспособность в условиях гипоксии. Уменьшения потребности органа в кислороде можно достичь путем снижения его функциональной активности. Так, бета-адреноблокаторы уменьшают потребность миокарда в кислороде за счет снижения частоты и силы сердечных сокращений. Но этот путь тоже имеет определенные ограничения — нельзя уменьшить активность настолько, чтобы это привело к функциональной недостаточности органа. Поэтому постоянно идут поиски веществ, способных повысить эффективность использования поступающего кислорода в ишемизированных тканях, образно говоря, «приучить» орган довольствоваться малым, сохраняя при этом высокую функциональную активность. В условиях, когда сосудорасширяющие средства уже исчерпали свой потенциал (неконтролируемая вазодилатация чревата нарушениями ауторегуляции кровотока в жизненно важных органах), а дальнейшее снижение функциональной активности органов может привести к их функциональной недостаточности (брадикардия при сердечной недостаточности сопровождается снижением сердечного выброса), существенную помощь в поддержании жизнеспособности ишемизированных органов могут оказать именно метаболические средства, повышающие эффективность использования кислорода, переключающие метаболизм клеток на более экономные пути, защищающие ткани от последствий оксидативного стресса.

Различные метаболические средства и их комбинации предоставляют широкие возможности влияния на обменные процессы в клетках и тканях:

— повышение чувствительности тканей к инсулину;

— стимуляция усвоения глюкозы тканями, не опосредованная рецепторами к инсулину;

— увеличение поступления кислорода в клетку;

— катализация цикла Кребса путем введения энергетических субстратов и коферментов;

— уменьшение клеточной нагрузки кальцием и предотвращение связанной с этим эксайтотоксичности;

— связывание свободных радикалов, антиоксидантное действие;

— ликвидация лактат-ацидоза как следствие избыточной активности анаэробного гликолиза в условиях ишемии;

— торможение процессов апоптоза.

Эти механизмы реализуются во всех тканях, где происходят обменные процессы, поэтому не существует специфической для конкретного органа метаболической терапии. Коррекция метаболизма — это всегда влияние на организм в целом. Поэтому применение метаболических средств сопровождается улучшением общего состояния больных даже при отсутствии объективных изменений функциональной активности органов и тонуса сосудов.

Капикор® уменьшает повышенный тонус резистивных сосудов и способствует увеличению объемного кровотока, скорости минутного кровотока, улучшает показатели гемодинамики, в том числе индекс суточного систолического давления.

Клиническая эффективность препарата Капикор® была показана в исследовании с участием 30 пациентов с артериальной гипертензией. В течение 1 месяца участники принимали Капикор® по 2 капсулы 2 раза в день.

В ходе исследования было установлено, что при курсовом приеме препарата Капикор® достоверно улучшаются показатели по шкале депрессии, шкале общего самочувствия и настроения. Также отмечалось достоверное снижение пульсового давления, что является положительным прогностическим признаком у пациентов с высоким кардиоваскулярным риском. По механизму действия Капикор® не является антигипертензивным препаратом, но, улучшая микроциркуляцию, периферическое кровообращение, интенсифицируя кровоток в органах и тканях, Капикор® косвенно может влиять на отдельные производные АД — его лабильность, пульсаторный характер, суточный ритм, что и наблюдалось у обследованных пациентов.

После лечения все пациенты отметили уменьшение тревожности, улучшение самочувствия, настроения и двигательной активности.

Таким образом, применение препарата Капикор® в составе комплексной терапии открывает новые возможности и перспективы в лечении пациентов с артериальной гипертензией, ишемической болезнью сердца и хронической ишемией мозга — улучшает гемодинамические показатели, эндотелиальную функцию сосудов и качество жизни пациентов.


Similar articles

Новые возможности в лечении больных с дисциркуляторной энцефалопатией
Authors: Мищенко Т.С., Здесенко И.В., Мищенко В.Н. - ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии Национальной академии медицинских наук Украины», г. Харьков
International neurological journal 5 (75) 2015
Date: 2015.11.22
Categories: Neurology
Sections: Clinical researches

Back to issue