Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Всесвітній день боротьби із запальними захворюваннями кишечника
день перший
день другий

Коморбідний ендокринологічний пацієнт

Международный эндокринологический журнал 3 (67) 2015

Вернуться к номеру

Вроджений гіперінсулінізм: можливості сучасної діагностики та лікування

Авторы: Глоба Є.В. — Український науково-практичний центр ендокринної хірургії, трансплантації ендокринних органів і тканин МОЗ України, м. Київ

Рубрики: Эндокринология

Версия для печати


Резюме

Вроджений гіперінсулінізм (ВГІ) — одна з основних причин розвитку персистуючих гіпоглікемічних станів у дитячому віці. У статті поданий досвід діагностики й лікування пацієнтів із ВГІ. Нами було обстежено 7 дітей з діагнозом ВГІ віком від 1 міс. до 1,5 року. Для постановки діагнозу ВГІ проводилося стандартне клінічне й лабораторне обстеження, а також молекулярно-генетична й інструментальна діагностика (проведення позитронно-емісійної томографії з 18-F-допою). Молекулярно-генетична діагностика підтвердила діагноз ВГІ в 6 дітей. Усі 7 дітей із ВГІ виявилися різною мірою резистентними до консервативної терапії, мали різний ступінь порушення психомоторного розвитку й судоми. З них 6 дітям було проведено оперативне втручання з досягненням нормоглікемії. Усім дітям з гіпоглікеміями й підвищеним чи нормальним рівнем С-пептиду й інсуліну необхідно виконувати генетичну діагностику й позитронно-емісійну томографію з 18-F-допою для уточнення типу ВГІ. Необхідний подальший розвиток генетичної діагностики для пошуку нових генів ВГІ. Оперативне лікування може бути терапією вибору в дітей з ВГІ, особливо при його фокальній формі.

Врожденный гиперинсулинизм (ВГИ) — одна из основных причин развития персистирующих гипогликемических состояний в детском возрасте. В статье представлен опыт диагностики и лечения пациентов с ВГИ. Нами было обследовано 7 детей с диагнозом ВГИ в возрасте от 1 мес. до 1,5 года. Для постановки диагноза ВГИ проводилось стандартное клиническое и лабораторное обследование, а также молекулярно-генетическая и инструментальная диагностика (проведение позитронно-эмиссионной томографии с 18-F-допой). Молекулярно-генетическая диагностика подтвердила диагноз ВГИ у 6 детей. Все 7 детей с ВГИ оказались в разной степени резистентными к консервативной терапии, имели различную степень нарушения психомоторного развития и судороги. Из них шести детям было проведено оперативное вмешательство с достижением нормогликемии. Всем детям с гипогликемиями и повышенным или нормальным уровнем С-пептида и инсулина необходимо проводить генетическую диагностику и позитронно-эмиссионную томографию с 18-F-допой для уточнения типа ВГИ. Необходимо дальнейшее развитие генетической диагностики для поиска новых генов ВГИ. Оперативное лечение может быть терапией выбора у детей с ВГИ, особенно при его фокальной форме.

Congenital hyperinsulinism (CHI) — one of the main causes underlying the development of persistent hypoglycemic conditions in childhood. The article presents the experience of diagnosis and treatment in patients with CHI. We have examined 7 children diagnosed with СHI aged 1 month to 1.5 years. For diagnosing CHI, we have used routine clinical and laboratory investigations, as well as molecular genetic and instrumental diagnostics (18F-DOPA positron emission tomography). Molecular genetic testing confirmed the diagnosis of CHI in 6 children. All 7 children with CHI had various resistance to conservative treatment, had a different degree of psychomotor development and seizures. Of them, 6 children underwent surgery with achievement of normoglycemia. Genetic testing and 18F-DOPA positron emission tomography should be carried out in all children with hypoglycemia and increased or normal levels of C-peptide and insulin to clarify the type of CHI. Further development of genetic diagnostics is necessary to find new CHI genes. Surgical treatment may be a treatment of choice in children with CHI, particularly in its focal form.


Ключевые слова

вроджений гіперінсулінізм, гіпоглікемія, діти, діагностика й лікування.

врожденный гиперинсулинизм, гипогликемия, дети, диагностика и лечение.

congenital hyperinsulinism, hypoglycemia, children, diagnosis and treatment.

Статья опубликована на с. 166-170

Вступ

Вроджений гіперінсулінізм (ВГІ) — спадкове захворювання, що характеризується неадекватною гіперсекрецією інсуліну бета-клітинами підшлункової залози й призводить до розвитку персистуючих гіпоглікемічних станів.

У літературі описано понад 8 генів, що беруть участь у розвитку ВГІ. Від 40 до 60 % випадків ВГІ пов’язані з дефектами генів KCNJ11 і ABCC8, що кодують білки, які беруть участь у роботі АТФ-залежних калієвих каналів бета-клітин підшлункової залози. Близько 15–20 % випадків пов’язані з активуючими мутаціями в генах GCK і GLUD1, що регулюють внутрішньоклітинний метаболізм глюкози. У літературі також присутні поодинокі описи випадків ВГІ, пов’язаних з дефектами генів HADH, HNF4a, HNF1a, LC16A1, INSR, UCP2 та ін. [1]. Але в 30–40 % усіх випадків ВГІ досі не вдається виявити молекулярно-генетичні дефекти в зазначених генах.

Поширеність ВГІ перебуває в межах від 1 : 30 000 до 1 : 50 000 новонароджених, а в популяціях з високим рівнем близькоспоріднених шлюбів сягає 1 : 2500 новонароджених [2, 3].

ВГІ був вперше описаний як «ідіопатична гіпоглікемія дитячого віку» вченим І. Мак-Куоррі [4] в 1954 р. Надалі ВГІ позначали такими термінами, як, наприклад, «лейцин-чутлива гіпоглікемія», «синдром дисрегуляції бета-клітин», «персистуючі гіперінсулінемічні гіпоглікемії дитячого віку», «нізидіобластоз» та ін. Термін «нізидіобластоз» був введений Г. Лейдло ще в 1938 р. [3].

Нізидіобластоз — це тотальна трансформація протокового епітелію підшлункової залози бета-клітин, що продукують інсулін. На сьогодні доведено, що подібна морфологічна картина в дитячому віці є нормальною й не належить до причин гіперінсулінізму [5].

Основним критерієм діагнозу ВГІ служить визначення рівня інсуліну в плазмі (понад 2,0 мкОд/мл) на момент гіпоглікемії (глюкоза крові < 2,4 ммоль/л у дітей віком понад один рік і < 2,2 ммоль/л — у дітей до року). Також до критеріїв, що підтверджують діагноз ВГІ, відносять: гіпокетотичний характер гіпоглікемій, гіперглікемічну відповідь на введення глюкагону, високий або нормальний рівень С-пептиду на тлі гіпоглікемії, потребу у високих дозах внутрішньовенного введення глюкози (> 8 мг/кг/хв), низькі показники амінокислот (валіну, лейцину) в крові, нормальні показники контрінсулярних гормонів (соматотропного гормону, кортизолу, глюкагону), відсутність ознак об’ємного утворення підшлункової залози (інсуліноми) за даними ультразвукового дослідження (УЗД) і мультиспіральної комп’ютерної томографії [6].

За останні десятиріччя було здійснено прорив в галузі вивчення етіопатогенетичних механізмів ВГІ.

Морфологічно ВГІ поділяють на 3 основні форми: дифузну (за якої уражені всі бета-клітини підшлункової залози), фокальну (якщо вогнище ураження обмежено невеликою ділянкою гіперплазованих клітин, що містять великі ядра) й атипову [7, 8]. Справжньою причиною гіперсекреції інсуліну при ВГІ найчастіше є неадекватна робота АТФ-залежних К-каналів бета-клітин підшлункової залози, що зумовлено молекулярно-генетичними дефектами генів KCNJ11 і ABCC8 [1].

Порушення функції АТФ-залежних К-каналів, а також дефекти регуляції внутрішньоклітинного метаболізму глюкози можуть призводити до розвитку гіперінсулінемічних гіпоглікемічних станів. Найбільш частою причиною ВГІ є інактивуючі мутації генів KCNJ11 і ABCC8 [9–12].

АТФ-залежні калієві канали бета-клітин являють собою октамерні структури, внутрішні відділи яких представлені 4 субодиницями білка Kir6.2, що кодуються геном KCNJ11, а зовнішні — 4 субодиницями білка SUR1, що кодуються геном ABCC8. Дані канали здатні змінювати ступінь поляризації мембрани клітини. Функціональна активність каналів регулюється рівнем внутрішньоклітинних аденінових нуклеотидів. Інактивуючі мутації генів KCNJ11 і ABCC8 викликають закриття даних каналів, що призводить до надлишкового надходження Cа2+ в клітину й гіперсекреції інсуліну [1, 9].

У літературі описані як автосомно-рецесивні, так і автосомно-домінантні мутації зазначених генів. На сьогодні виявлено понад 150 мутацій в гені ABCC8 і 25 мутацій — у гені KCNJ11 [13].

ВГІ, пов’язаний з рецесивними мутаціями в генах KCNJ11 і ABCC8, характеризується тяжким перебігом, раннім дебютом гіпоглікемії і, як правило, не піддається консервативній терапії. Домінантно успадковані форми перебігають м’якше, маніфестують пізніше й у більшості випадків чутливі до терапії діазоксидом [1, 7, 11].

Крім порушень роботи АТФ-залежних калієвих каналів бета-клітин, причинами розвитку ВГІ можуть бути порушення роботи ферментів, що беруть участь у внутрішньоклітинному метаболізмі глюкози. До них відносять глюкокіназу (ген GCK), глутаматдегідрогеназу (кодується геном GLUD1) і 3-гідрокси-ацилКоА-дегідрогеназу (ген HADH).

ВГІ можуть бути як персистуючими (при ВГІ, інсуліномах), так і транзиторними (при синдромі Беквіта — Відемана, Сотоса, діабетичній фетопатії, затяжному неонатальному гіперінсулінізмі). Гіперсекреція інсуліну призводить до утилізації глюкози клітинами інсулінзалежних тканин і в той же час пригнічує продукцію глюкози, вільних жирних кислот і кетонових тіл. Подібний метаболічний ефект інсуліну формує біохімічну основу, що позбавляє пацієнтів з ВГІ як глюкози, так і альтернативних джерел енергії для головного мозку, збільшуючи ризик розвитку неврологічних розладів [14].

Верифікувати фокальні форми ВГІ можна за допомогою молекулярно-генетичної діагностики, оскільки формування фокуса відбувається при успадкуванні батьківської мутації в генах KCNJ11 і ABCC8 і втрати гомозиготності [15]. Візуалізувати фокус можливо за допомогою позитронно-емісійної томографії з 18-флюоро-L-3,4-дигідроксифенілаланіном (ПЕТ з 18-F-допою) [16].

Картина гіпоглікемічного синдрому при ВГІ є вкрай варіативною. Гіпоглікемії можуть мати безсимптомний характер, м’який перебіг, добре піддаватися консервативній терапії. У 40–50 % випадків гіпоглікемічний синдром не вдається лікувати консервативно [17]. Таким пацієнтам необхідне оперативне лікування — субтотальна панкреатектомія, а в разі фокальних форм ВГІ проводиться селективна резекція фокуса, що призводить до повного одужання дитини зі збереженою функціональною активністю підшлункової залози [18].

Матеріали і методи

За останні 2 роки на базі Українського науково-практичного центру ендокринної хірургії, відділу дитячої та підліткової ендокринології нами було обстежено 7 дітей з діагнозом ВГІ віком від одного місяця до 1,5 року. Усім пацієнтам з уперше встановленим діагнозом ВГІ проводили комплекс діагностичних процедур, що включав моніторинг глікемії (портативними глюкометрами); дослідження гормонального профілю з оцінкою рівня інсуліну, С-пептиду, кортизолу, тиреотропного гормону, оцінку рівня амінокислот і ацилкарнітину, лактату й аміаку; розгорнутий біохімічний аналіз крові; УЗД органів черевної порожнини. Вираженість гіпоглікемічного синдрому оцінювали за ступенем потреби в глюкозі (кількість глюкози, що вводиться внутрішньовенно, на 1 кг маси тіла за 1 хв). Діагноз ВГІ встановлювали на підставі підвищення рівня інсуліну плазми й відсутності кетонів у сечі під час гіпоглікемії, а також за відсутності порушень бета-окислення жирних кислот і об’ємних утворень підшлункової залози (за результатами УЗД). Молекулярно-генетичні дослідження генів (KCNJ11 і ABCC8) проводили в молекулярно-генетичній лабораторії (м. Ексетер, Великобританія) стандартними методами. Візуалізацію вогнищ проводили за допомогою ПЕТ з 18-F-допою (Центр гіперінсулінізму, м. Оденсе, Данія).

Результати та їх обговорення

Клінічну характеристику пацієнтів подано в табл. 1. Макросомія спостерігалася в чотирьох пацієнтів (57,1 %), у двох (28,6 %) реєстрували нормальну масу тіла, в однієї дитини (14,3 %) — низьку масу тіла при народженні (відповідно до гестаційного віку). Усі діти мали гіпоглікемії середнього або тяжкого ступеня, у 5 з них був підвищений рівень С-пептиду та інсуліну натще (71,4 %). У двох пацієнтів рівні С-пептиду та інсуліну натще й під час гіпоглікемії були в межах референтних показників.

Усім дітям лікування розпочинали із введення глюкози внутрішньовенно із швидкістю понад 8 мг/кг/хв, а також у деяких випадках вводився глюкагон внутрішньом’язово (0,5–1,0 мг). Оскільки за таких умов стійкої нормоглікемії досягнуто не було, у чотирьох пацієнтів було розпочато лікування із введенням кортикостероїдів внутрішньовенно (у деяких випадках — до 20 мг/кг маси тіла), потім лікування було змінено на ін’єкції октреотиду (в дозі від 5 до 20 мкг/кг/добу). У двох дітей з дифузною формою досягти нормоглікемії практично не вдавалося, тому дитині з компаундною мутацією p.Q444H/p.Q923X проводили комбіноване лікування за допомогою трьох препаратів (гідрокортизон, октреотид, діазоксид), а дитині без генетично підтвердженого діагнозу ВГІ — комбіноване лікування двома препаратами (октреотид, діазоксид). Усі діти були резистентні до медикаментозної терапії, що проявлялося практично щоденними гіпоглікеміями (в деяких випадках — часті гіпоглікемічні коми з розвитком судом і необхідністю госпіталізації до відділення інтенсивної терапії), а також затримкою психомоторного розвитку різного ступеня тяжкості.

Після встановлення діагнозу всім дітям проводили молекулярно-генетичне обстеження в молекулярно-генетичній лабораторії (м. Ексетер, Великобританія). У шести дітей (85,7 %) було підтверджено генетичну природу ВГІ.

За характером мутації в чотирьох пацієнтів було запідозрено фокальну форму ВГІ (оскільки вони мали мутацію, успадковану від батька). В одного пацієнта з компаундною мутацією (ABCC8, p.Q444H/p.Q923X) запідозрено дифузну форму, і в одного пацієнта генетичну природу ВГІ встановити не вдалося. 6 пацієнтів були скеровані для подальшого дообстеження й лікування до центру гіперінсулінізму в м. Оденсе, Данія (батьки дитини з мутацією ABCC8, p.Q444H/p.Q923X відмовилися від подальшого обстеження). За результатами ПЕТ з 18-F-допою в чотирьох пацієнтів підтверджено фокальну форму ВГІ, у двох — дифузну форму (у дитини без генетичної мутації та в дитини з ABCC8 p.R1251/p.Y1287) (рис. 1, 2).

У зв’язку із недостатньою ефективністю консервативної терапії чотирьом пацієнтам з фокальною формою було виконано хірургічне втручання — інвагінаційну панкреатогастростомію після резекції фокуса в голівці підшлункової залози, дитині з атиповою формою проведено панкреатичну резекцію 80 %, дитині з дифузною формою — резекцію 90 % підшлункової залози.

Гістологічне дослідження підтвердило фокальну форму ВГІ у п’яти пацієнтів, дифузну форму підтверджено в одного пацієнта. У дитини без генетичної мутації верифіковано атипову форму ВГІ.

Слід зауважити, що в однієї дитини (з мутацією ABCC8, p.Q444H) через 6 міс. після операції розвинулася післяопераційна кіста, в однієї дитини (з мутацією KCNJ11, p.F333S) спостерігалася транзиторна гіперглікемія натще, що через 2 міс. минула самостійно.

У дитини з дифузною (атиповою) формою ВГІ через 1 місяць після операції з’явилися скарги на часті випорожнення з неприємним запахом, при обстеженні виявлено низький рівень панкреатичної еластази, розпочато лікування ферментами (креон 10 000 ОД 2 рази на добу) з покращенням стану.

Слід зазначити, що у жодного пацієнта надалі не спостерігали стійких порушень вуглеводного обміну.

Двоє дітей (з мутаціями ABCC8, p.Q444H та з c.4415–13G>A) до і після операції мали тяжку затримку психомоторного розвитку, часті судоми (на тлі постійного прийому протисудомних препаратів), у зв’язку із неефективністю останніх їм було проведено пульс-терапію кортикостероїдами з досягненням стійкого ефекту (зникненням судом). Найбільш тяжке ураження центральної нервової системи (у вигляді сліпоти, неможливості розмовляти, тримати голову, сидіти або ходити) спостерігали у дитини з ABCC8, p.Q444H. На жаль, оперативне втручання, що було проведено у віці 9 міс., було надто пізнім і надалі не призвело до покращення психомоторного розвитку.

Отже, ВГІ є потенційно небезпечним захворюванням, оскільки тяжкі, некеровані гіпоглікемії можуть призвести як до смерті дитини, так і до тяжкого, необоротного ураження головного мозку. Складність досягнення нормоглікемії завдяки медикаментозній терапії диктує необхідність своєчасного оперативного лікування, що має проводитися в спеціалізованих центрах досвідченою бригадою хірургів. Незважаючи на прорив в дослідженні етіології та патогенезу ВГІ, у 50 % випадків молекулярно-генетичний діагноз залишається неуточненим, що потребує подальших досліджень у цій галузі.

Висновки

1. Усім дітям з гіпоглікеміями, підвищеним (або нормальним) рівнем С-пептиду та інсуліну необхідно проводити генетичну діагностику та ПЕТ з 18-F-допою для уточнення типу ВГІ та вибору лікувальної тактики.

2. Необхідний подальший розвиток генетичної діагностики для пошуку нових генів ВГІ.

3. Оперативне лікування може бути терапією вибору в дітей з ВГІ, особливо при його фокальній формі.


Список литературы

1. James C., Kapoor R.R., Ismail D. et al. The genetic basis of congenital hyperinsulinism // J. Med. Genet. — 2009. — 46. — 289–299.

2. Otonkoski T., Ammala C., Huopio H. et al. A point mutation inactivating the sulfonylurea receptor causes the severe form of persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy in Finland // Diabetes. — 1999. — 48. —408–415.

3. De Leon D.D., Stanley C.A. Mechanisms of disease: advances in diagnosis and treatment of hyperinsulinism in neonates // Nat. Clin. Pract. Endocrinol. Metab. — 2007. — 3. — 57–68.

4. McQuarrie I. Idiopathic spontaneously occurring hypoglycemia in infants: clinical significance of problem and treatment // AMA Am. J. Dis. Child. — 1954. — 87. — 399–428.

5. Rahier J., Guiot Y., Sempoux C. Persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia of infancy: a heterogeneous syndrome unrelated to nesidioblastosis // Arch. Dis. Child Fetal. Neonatal. — 2000. — 82. — F108–F112.

6. Wolfsdorf J.I., Weinstein D.A. Hypoglycemia in Children // Pediatric Endocrinology. — 5th Ed. — NY: Blackwell Munksgaard, 2007. — 1. — 291–327.

7. Kapoor R.R., Flanagan S.E., James C. et al. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia // Arch. Dis. Child. — 2009. — 94. — 450–457.

8. Kapoor R.R., James C., Hussain K. Advances in the diagnosis and management of hyperinsulinemic hypoglycemia // Nat., Clin. Pract. Endocrinol. Metab. — 2009. — 5, 2. — 101–112.

9. Thomas P., Ye Y., Lightner E. Mutation of the pancreatic islet inward rectifi er Kir6.2 also leads to familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy // Hum. Mol. Genet. — 1996. — 5. — 1809–1812.

10. Thomas P.M., Cote G.J., Wohllk N. et al. Mutations in the sulfonylurea receptor gene in familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy // Science. — 1995. — 268. — 426–429.

11. Nestorowicz A., Inagaki N., Gonoi T. et al. A nonsense mutation in the inward rectifi er potassium channel gene, Kir6.2, is associated with familial hyperinsulinism // Diabetes. — 1997. — 46. — 1743–1748.

12. Dunne M.J., Kane C., Shepherd R.M. et al. Familial persistent hyperinsulinemic hypoglycemia of infancy and mutations in the sulfonylurea receptor // N. Engl. J. Med. — 1997. — 336. — 703–706.

13. Christesen H.B., Brusgaard K., Beck Nielsen H., Brock Jacobsen B. Non-insulinoma persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia caused by an activating glucokinase mutation: hypoglycaemia unawareness and attacks // Clin. Endocrinol. (Oxford). — 2008. — 68. — 1011.

14. Hussain K., Blankenstein O., De Lonlay P., Christesen H.T. Hyperinsulinaemic hypoglycaemia: biochemical basis and the importance of maintaining normoglycaemia during management // Arch. Dis. Child. — 2007. — 92. — 568–570.

15. Suchi М., MacMullen С.М., Thornton P.S., Adzick N.S. Molecular and immunohistochemical analyses of the focal form of congenital hyperinsulinism // Modern Pathology. — 2006. — 19. — 122–129.

16. Lonlay P., Simon-Carre A., Ribeiro М.-J. et al. Congenital Hyperinsulinism: Pancreatic [18F] Fluoro LDihydroxyphenylalanine (DOPA) Positron Emission Tomography and Immunohistochemistry Study of DOPA Decarboxylase and Insulin // J. Clin. Endocrinol. Metab. — 2006 Mar. — 91 (3). — 933–40.

17. de Lonlay P., Fournet J.C., Touati G. et al. Heterogeneity of persistent hyperinsulinaemic hypoglycaemia. A series of 175 cases // Eur. J. Pediatr. — 2002. — 161. — 37–48.

18. Cherubini V., Bagalini L.S., Ianilli A. et al. Rapid genetic analysis, imaging with 18F-DOPA-PET/CT scan and laparoscopic surgery in congenital hyperinsulinism // J. Pediatr. Endocrinol. Metab. — 2010. —  23 (1–2). — 171–177.


Вернуться к номеру