Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 5 (75) 2015

Back to issue

Синдром Блоха — Сульцбергера: этиологические, патогенетические и клинические особенности поражения центральной нервной системы

Authors: Шалькевич Л.В., Кудлач А.И. - ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования», г. Минск

Categories: Neurology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

В статье рассматриваются вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики, лечения и профилактики неврологических осложнений синдрома Блоха — Сульцбергера как факультативного (малого) проявления данной патологии с акцентом на особенности реализации мутации гена IKBKG в клетках и тканях нервной системы. Статья иллюстрирована клиническим примером собственного наблюдения семейного случая наследования данной патологии у двух девочек (родных сестер), представляющим особый интерес ввиду демонстрации различия патогенетических механизмов реализации генетического дефекта в клетках и тканях центральной нервной системы при синдроме Блоха — Сульцбергера у разных пациентов даже при условии их кровного родства.

У статті розглядаються питання етіології, патогенезу, клініки, діагностики, лікування та профілактики неврологічних ускладнень синдрому Блоха — Сульцбергера як факультативного (малого) прояву даної патології з акцентом на особливості реалізації мутації гена IKBKG у клітинах і тканинах нервової системи. Стаття ілюстрована клінічним прикладом власного спостереження сімейного випадку успадкування даної патології у двох дівчаток (рідних сестер), що являє собою особливий інтерес з огляду на демонстрацію відмінності патогенетичних механізмів реалізації генетичного дефекту в клітинах і тканинах центральної нервової системи при синдромі Блоха — Сульцбергера у різних пацієнтів навіть за умови їх кровної спорідненості.

This article describes the issues of the etiology, pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, treatment and prevention of neurological complications in Bloch-Sulzberger syndrome as an optional (small) manifestation of this disease, with the focus on the features of IKBKG gene mutation in cells and tissues of the nervous system. The article is illustrated with a case report of our own observation of family inheritance of this disease in two girls (native sisters). It is of particular interest because of differences in pathogenetic mechanisms of genetic defect in the cells and tissues of the central nervous system in Bloch-Sulzberger syndrome among different patients, even in case of their consanguinity.


Keywords

синдром Блоха — Сульцбергера, недержание пигмента, неврологическая патология, дети.

синдром Блоха — Сульцбергера, нетримання пігменту, неврологічна патологія, діти.

Bloch-Sulzberger syndrome, incontinentia pigmenti, neurological disorders, children.

Статья опубликована на с. 9-14

 

Определение. Синдром Блоха — Сульцбергера, или недержание пигмента (incontinentia pigmenti — IP), — это редкий генетически детерминированный дерматоз, при котором аномалии кожи и ее придатков сочетаются с повреждением других органов и систем эктодермального происхождения (зубов, глаз, нервной системы).

Впервые синдром был описан в литературе A. Garrod в 1906 г. Более подробное описание и систематизацию клинических наблюдений осуществили B. Bloch в 1926 году и M. Sulzberger в 1927 году, по их именам данный синдром и получил свое название.

Распространенность синдрома составляет 0,2/100 000 населения [23]. По другим данным популяционная частота патологии оценивается как 1 : 91 000; по обобщенным данным в литературе описано более 650 случаев синдрома. Более 90 % больных составляют лица женского пола [24]. Это связано с тем, что классический тип наследования IP среди лиц мужского пола, как правило, приводит к развитию летального исхода [3, 24].

Патогенез. Данное заболевание в подавляющем большинстве случаев наследуется по доминантному Х-сцепленному механизму. В основе синдрома Блоха — Сульцбергера лежит мутация гена IKBKG (ингибитора каппа-B-киназы гамма), локализованного в локусе Xq28 Х-хромосомы и отвечающего за продукцию фактора транскрипции NF-kB (ядерный фактор каппа-B), который регулирует экспрессию сотен генов почти во всех клетках эктодермального происхождения, особенно — в клетках кожи и нейронах центральной нервной системы (ЦНС) [28]. Фенотипическое разнообразие проявления IKBKG-мутации является следствием плейотропного действия фактора, им кодируемого [1, 9, 10]. В то же время не исключается роль вероятных мутаций в сегменте Xp11 и Xq21 для других фенотипов данного синдрома [27]. Мутации IKBKG были определены у 11,1 % пациентов с патологией ЦНС, из них у 86 % отмечалась делеция 4–10 экзонов данного гена. Различия этих данных с другими, полученными при проведении ранее или в этот период исследований пациентов с IP, связаны, как правило, с несоответствием в них численности выборок [20]. В результате этих мутаций индуцируется каскадный механизм апоптоза клеток, имеющих эктодермальное происхождение (метаболическая гипотеза патогенеза IP). Существует и иная, дискутируемая на сегодняшний день сосудистая теория патогенеза IP, основанная на нейровизуализационном обнаружении очаговых инфарктов мозгового вещества как наиболее частых функциональных нарушений ЦНС [8, 15, 19]. Предполагается, однако, что сосудистым изменениям, которые можно обнаружить клинически, так или иначе все равно предшествуют явления клеточного апоптоза, которые на этапе их происхождения можно распознать только при молекулярно-гистологических исследованиях [12, 17]. Тем не менее даже при таких исследованиях обнаруживаются определенные факты, свидетельствующие в пользу сосудистой гипотезы патогенеза синдрома Блоха — Сульцбергера. Так, при иммуногистохимических исследованиях тканей кожи было обнаружено аномальное увеличение эозинофильной инфильтрации в дегенеративно измененных эндотелиальных клетках. Высказана теория, что воздействие апоптических кератиноцитов приводит к развитию воспалительных реакций, вызывающих высвобождение различных хемокинов, в том числе эотаксина и сосудистого эндотелиального фактора роста; данные же хемокины напрямую могут принимать участие в сосудистых изменениях при IP [1, 2, 13, 14, 16]. Сходные процессы могут наблюдаться и в нервной ткани. Принимая во внимание вышеизложенное, можно предполагать, что во всех эктодермальных тканях (коже, сетчатке глазного яблока, ЦНС) происходят идентичные патофизиологические процессы развития IP с апоптозом как ключевым механизмом и сосудистыми реакциями, появляющимися вторично по отношению к апоптозу. В патогенезе IP ведущую роль играют также первичные иммунологические патологические реакции, приводящие ко вторичным иммунологическим и неиммунологическим проявлениям [6]. Сообщается даже о случаях сочетания синдрома Блоха — Сульцбергера с такими аутоиммунными заболеваниями, как синдром Бехчета и ревматоидный артрит, что, несомненно, также свидетельствует в пользу патологической активации иммунной системы организма [4, 25, 29]. Особенно остро иммунодефицит проявляется у лиц мужского пола, которые страдают от IP, развившегося в результате редких de novo мутаций IKBKG.

Критерии постановки диагноза. Критерии для установления диагноза IP, используемые сегодня в клинической практике, были предложены Landy и Donnai в 1993 году [18]. Это так называемые большие критерии: поражения кожи, которые происходят в несколько этапов с младенчества до совершеннолетия (4 стадии повреждения кожных покровов), и малые (или факультативные) критерии: повреждения зубов (гипо- и адонтия, микродонтия, аномальная форма зубов), волос, ногтей, сетчатки. К малым критериям относят и нарушения со стороны ЦНС.

Клинические проявления. Кожные проявления синдрома Блоха — Сульцбергера являются его облигатным признаком. В их течении, как было сказано выше, выделяют 4 стадии: буллезную, или везикулезную (воспалительную), гипертрофическую, пигментную и атрофическую. Кожные изменения появляются у детей при рождении или в первые недели жизни. Следует отметить, что не всегда имеются четкие разграничения между фазами нарушений патологических процессов, происходящих в коже [21]. В ряде случаев наблюдаются также такие факультативные проявления IP, как врожденные пороки сердца, аномалии черепа, челюстей, деформации ушных раковин, врожденный вывих бедра, аномалии почек, дистрофия ногтей и др. Разнообразная патология ЦНС, которая манифестирует в неонатальном или раннем детском периодах и может проявляться судорогами, умственной отсталостью, параличами, гемипарезами, спастичностью, микроцефалией и мозжечковой атаксией, представляет наибольшую угрозу для продолжительности и качества жизни пациентов с синдромом Блоха — Сульцбергера [3, 18, 22, 33]. Данная патология развивается примерно в 30 % случаев. Наиболее часто встречаются эпилептические приступы (42 %), двигательные расстройства (26 %) и умственная отсталость (20 %). Микроцефалия обнаруживается у 4 % пациентов. У 62 % пациентов с диагностированной патологией ЦНС эта патология имеет характер тяжелого поражения. Манифестация неврологических нарушений приходится на первую неделю жизни в 58 %, на первый месяц жизни — в 67 %, на первый год жизни — в 88 % случаев [20].

Несмотря на то, что кожа и нервная система имеют однородное эктодермальное происхождение и сочетанная патология этих систем не является уникальной, нельзя исключить и другие генные мутации у пациентов с IP (помимо мутации IKBKG), которые могут отвечать за развитие у них умственной отсталости, микроцефалии и других нарушений ЦНС. Так, например, существует более 290 генов, мутация которых проявляется развитием умственной отсталости [5, 7]. Гипотетически возможен вариант, когда повреждение кожных покровов при IP обусловлено мутацией IKBKG, а патология ЦНС — какой-либо другой мутацией; исходя их этого предположения некоторые ученые выдвигают теорию, согласно которой конечный фенотип пациента с IP определяется комбинацией различных генетических мутаций [11].

Изучение взаимосвязи одновременного возникновения наиболее частых внекожных патологий при IP выявило, что при наличии аномалий зрительного аппарата вероятность появления патологии ЦНС достоверно выше, чем если таких аномалий не обнаруживается; одновременная встречаемость таких нарушений происходит в 37 % случаев. Это обусловливается прежде всего единым и тесным эмбриональным происхождением головного мозга и зрительного аппарата. Взаимосвязь между патологией ЦНС и стоматологическими дефектами либо дефектами лицевого черепа встречается еще чаще — в 70 % случаев наличия таких дефектов у пациента будут проявляться и неврологические нарушения [20].

Современные методы нейровизуализации чаще всего обнаруживают такие виды повреждения ЦНС, как очаги инфаркта и некроза мозгового вещества (24,5 %), атрофические изменения (17 %) и повреждения мозолистого тела (13 %) [20].

В качестве демонстрации фенотипического полиморфизма неврологических нарушений при синдроме Блоха — Сульцбергера приводим собственное наблюдение семейного случая наследования данной патологии у двух девочек (родных сестер).

Генеалогическое древо семьи пациенток представлено на рис. 1.

Пациентка М.М., 2009 г.р. (старшая сестра). Родилась в срок 38 недель от 2-й беременности, первых родов путем операции кесарева сечения. На основании наличия у матери подтвержденного синдрома Блоха — Сульцбергера ребенку в первые сутки жизни было проведено соответствующее генетическое исследование, выявившее мутацию гена IKBKG. При рождении состояние ребенка было оценено как средней степени тяжести в связи с развитием синдрома угнетения ЦНС как проявления гипоксически-ишемической энцефалопатии. В дальнейшем до 2 лет у девочки наблюдалась задержка темпов моторного развития (поворот со спины на живот в 6 месяцев, с живота на спину в 7 месяцев, села в 11 месяцев, пошла в 1 год 7 месяцев), а с 2-летнего возраста — задержка речевого развития, исходом которой стало общее нарушение речи 2-й ст. В настоящее время ребенок оформлен в логопедическую группу специализированного детского сада и дополнительно посещает занятия с логопедом и психологом в центре коррекционно-развивающего обучения.

Пациентка А.М., 2014 г.р. (младшая сестра). Поступила в педиатрическое отделение грудного возраста РНПЦ «Мать и дитя» в возрасте 4 месяцев в связи с нарушением психомоторного развития и развитием судорог. Диагноз при поступлении: синдром Блоха — Сульцбергера, судорожный синдром, спастический тетрапарез. На момент поступления родители ребенка предъявляли жалобы на постоянное беспокойное поведение девочки, ежедневные приступы в виде сгибаний, выбрасывания рук, которые происходили сериями (3–5 серий в сутки, по 3–10 приступов в каждой серии, преимущественно после сна либо при засыпании). Со слов родителей, приступы появились в возрасте 2,5 месяца после проведения лазеротерапии кожных покровов, и с момента их появления ребенок перестал развиваться и даже утратил приобретенные ранее психомоторные навыки: перестал удерживать голову в вертикальном положении и адекватно реагировать на окружающих, утратил интерес к игрушкам, прекратились попытки переворота со спины на живот. В анамнезе имелось указание на однократный судорожный приступ в возрасте одного месяца, который в дальнейшем не повторялся. Из анамнеза жизни и заболевания ребенка также известно, что ребенок от 3-й беременности, 2-х срочных родов кесаревым сечением в сроке 38 недель. Во время беременности у матери отмечались угроза прерывания в 5 и 30 недель, правосторонняя пневмония в 27 недель. При рождении вес 3150 г, рост 52 см, оценка по шкале Апгар 7/8 баллов. Как и в случае со старшей сестрой, на вторые сутки жизни ребенок был обследован на синдром Блоха — Сульцбергера, который был подтвержден путем определения мутации гена IKBKG. Ранний неонатальный период протекал с приступами гипертермии и появлением эритематозно-буллезной сыпи по всему телу.

На момент осмотра взгляд фиксирует непродолжительно, сосредоточение снижено. Комплекс оживления положительный. Мышечный тонус высокий, больше в верхних конечностях. Сухожильно-надкостничные рефлексы симметричны, оживлены; лабиринтно-установочный рефлекс сформирован недостаточно; при тракции за руки голову тянет слабо, опора на передние отделы стоп. Ребенку проведены электроэнцефалография (ЭЭГ) и компьютерная томография (КТ) головного мозга. На ЭЭГ зарегистрирована эпилептиформная активность в правой лобной области на фоне диффузной дезорганизации биоэлектрической активности головного мозга (рис. 2). На КТ головного мозга определяются расширение переднего субарахноидального пространства, умеренно выраженные атрофические изменения коры головного мозга в лобно-височных отделах, больше слева. На основании обследования диагноз был уточнен: синдром Блоха — Сульцбергера со спастическим тетрапарезом, выраженной задержкой психического развития. Эпилепсия с наличием инфантильных спазмов. Было назначено противоэпилептическое лечение в виде вальпроата натрия (депакин) в дозе 40 мг/кг/сут.

Через 2 месяца ребенок был повторно госпитализирован в возрасте 6 месяцев для контроля течения заболевания и коррекции проводимой противоэпилептической терапии. На момент поступления родители девочки отмечали значительное улучшение: ребенок стал более спокойным (приступы беспокойства отмечались изредка), появился интерес к окружающему, приступов стало меньше (3–4 несгруппированных в кластеры моторных приступа в сутки). Объективно сосредоточение и фиксация взгляда адекватны, при осмотре выявляется комплекс оживления; ребенок улыбается, гулит; мышечный тонус в конечностях высокий, сухожильно-надкостничные рефлексы симметричны, оживлены; лабиринтно-установочный рефлекс сформирован недостаточно; при тракции за руки голову тянет, опора на передние отделы стоп; в положении лежа на животе голову удерживает непродолжительно. На ЭЭГ регистрируется дезорганизованная активность в виде тета- и дельта-волн без явных эпилептиформных нарушений (рис. 3).

С целью увеличения эффективности проводимой противоэпилептической терапии ребенку была проведена коррекция дозы депакина до 48 мг/кг/сут. На этой дозе состояние ребенка улучшилось: приступы стали реже, сохранялись в виде 1–2 тонических приступов, отмечаемых несколько раз в неделю; наметился медленный прогресс в психомоторном развитии.

Данный клинический случай является классическим описательным примером синдрома Блоха — Сульцбергера на основании этиологических (генетически подтвержденная мутация гена IKBKG с Х-сцепленным доминантным типом наследования), патогенетических (развитие патоморфологических изменений клеток и тканей преимущественно эктодермального происхождения) и клинических (облигатное поражение кожных покровов в трех поколениях женщин с мутацией гена IKBKG — у бабушки, матери и обеих сестер; поражение нервной системы у обеих сестер — нарушение психомоторного развития у старшей сестры и развитие эпилептической энцефалопатии по типу синдрома Уэста у младшей) признаков и представляет особый интерес ввиду демонстрации различия патогенетических механизмов реализации генетического дефекта в клетках и тканях ЦНС при синдроме Блоха — Сульцбергера у разных пациентов даже при условии их кровного родства.

Дифференциальную диагностику данного синдрома следует проводить со следующими фенотипически сходными состояниями: синдром Франческетти — Ядассона, синдром Гольтца — Горлина, буллезный эпидермолиз, пигментная крапивница и др. Для синдрома Франческетти — Ядассона также характерны пигментные пятна, однако в отличие от синдрома Блоха — Сульцбергера этим изменениям никогда не предшествует воспалительная фаза и у больных наблюдаются нарушение потоотделения, гиперкератоз ладоней и стоп. Нет также изменений со стороны других органов и систем. Отсутствие фазности кожных изменений, характерных опухолей ЦНС (медуллобластом, астроцитом) с соответствующей неврологической симптоматикой позволяет исключить синдром Гольтца — Горлина. Дифференциальная диагностика синдрома Блоха — Сульцбергера и фосфат-диабета не представляет сложностей, так как для фосфат-диабета не характерны кожные изменения, при данном заболевании имеют место специфические метаболические расстройства и рентгенологические признаки поражения костной системы [30]. Больше сложностей возникает с дифференциальной диагностикой синдромов Асбо-Хансена и Ито. Синдром Асбо-Хансена развивается в первые дни жизни, появляются папулезные, веррукозные и пузырные элементы, расположенные линейно на конечностях. Пигментация развивается только на местах высыпаний. При ахро-матическом варианте гипомеланоза Ито в раннем детском возрасте появляются депигментированные пятна на местах, типичных для IP. При нейрокожной форме гипомеланоза Ито отмечаются расстройства ЦНС (судорожный синдром, умственная отсталость), костные аномалии [31, 32].

Лечение синдрома Блоха — Сульцбергера, в частности, его неврологических осложнений, является симптоматическим и зависит от ведущих нарушений: так, может иметь место применение противоэпилептической, нейростимулирующей, сосудорегулирующей терапии.

Профилактика данного заболевания заключается в проведении медико-генетического консультирования при наличии вышеуказанной симптоматики у пациента, а также обследования членов его семьи даже при отсутствии у них больших и малых признаков.


Bibliography

1. Aradhya S. A recurrent deletion in the ubiquitously expressed NEMO (IKK-γ) gene accounts for the vast majority of incontinentia pigmenti mutations / S. Aradhya, H. Woffendin, T. Jakins [et al.] // Hum. Mol. Genet. — 2001. — № 10. — Р. 2171-2179.

2. Bachevalier F. Atteinte neurologique létale au cours d’une incontinentia pigmenti / F. Bachevalier, C. Marchal, M.P. Di Cesare [et al.] // Ann. Dermatol. Venereol. — 2003. — № 130. — Р. 1139-1142.

3. Berlin A.L. Incontinentia pigmenti: a review and update on the molecular basis of pathophysiology / A.L. Berlin, A.S. Paller, L.S. Chan // J. Am. Acad. Dermatol. — 2002. — № 47. — Р. 169-187.

4. Brown K.D. The roles of the classical and alternative nuclear factor-kappaB pathways: potential implications for autoimmunity and rheumatoid arthritis / K.D. Brown, E. Claudio, U. Siebenlist // Arthritis Res. Ther. — 2008. — № 10. — Р. 212.

5. Chelly J. Genetics and pathophysiology of mental retardation / J. Chelly, M. Khelfaoui, F. Francis [et al.] // Eur. J. Hum. Genet. — 2006. — № 14. — Р. 701-713.

6. Cheng L.E. Persistent systemic inflammation and atypical enterocolitis in patients with NEMO syndrome / L.E. Cheng, B. Kanwar, H. Tcheurekdjian [et al.] // Clin. Immunol. — 2009. — № 132. — Р. 124-131.

7. Chiurazzi P. XLMR genes: update 2007 / P. Chiurazzi, C.E. Schwartz, J. Gecz [et al.] // J. Eur. J. Hum. Genet. — 2008. — № 16. — Р. 422-434.

8. Fiorillo L. Bilateral cerebrovascular accidents in incontinentia pigmenti / L. Fiorillo, D.B. Sinclair, M.L. O’Byrne [et al.] // Pediatr. Neurol. — 2003. — № 29. — Р. 66-68.

9. Fusco F. Molecular analysis of the genetic defect in a large cohort of IP patients and identification of novel NEMO mutations interfering with NF-κB activation / F. Fusco, T. Bardaro, G. Fimiani [et al.] // Hum. Mol. Genet. — 2004. — № 13. — Р. 1763-1773.

10. Fusco F. Alterations of the IKBKG locus and diseases: an update and a report of 13 novel mutations / F. Fusco, A. Pescatore, E. Bal [et al.] // Hum. Mutat. — 2008. — № 29. — Р. 595-604.

11. Fusco F. Genomic architecture at the Incontinentia Pigmenti locus favours de novo pathological alleles through different mechanisms / F. Fusco, M. Paciolla, F. Napolitano [et al.] // Hum. Mol. Genet. — 2012. — № 21. — Р. 1260-1271.

12. Galluzzi L. Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012 / L. Galluzzi, I. Vitale, J.M. Abrams [et al.] // Cell Death Differ. — 2012. — № 19. —Р. 107-120.

13. Garcia-Zepeda E.A. Human eotaxin is a specific chemoattractant for eosinophil cells and provides a new mechanism to explain tissue eosinophilia / E.A. Garcia-Zepeda, M.E. Rothenberg, R.T. Ownbey [et al.] // Nat. Med. — 1996. — № 2. — Р. 449-456.

14. Goldberg M.F. The skin is not the predominant problem in incontinentia pigmenti / M.F. Goldberg // Arch. Dermatol. — 2004. — № 140. — Р. 748-750.

15. Hennel S.J. Insights into the pathogenesis of cerebral lesions in incontinentia pigmenti / S.J. Hennel, P.G. Ekert, J.J. Volpe [et al.] // Pediatr Neurol. — 2003. — № 29. — Р. 148-150.

16. Jean-Baptiste S. Expression of eotaxin, an eosinophil-selective chemokine, parallels eosinophil accumulation in the vesiculobullous stage of incontinentia pigmenti / S. Jean-Baptiste, E.A. O’Toole, M. Chen [et al.] // Clin. Exp. Immunol. — 2002. — № 127. — Р. 470-478.

17. Kroemer G. Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2009 / G. Kroemer, L. Galluzzi, P. Vandenabeele [et al.] // Cell Death Differ. — 2009. — № 16. — Р. 3-11.

18. Landy S.J. Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberger syndrome) / S.J. Landy, D. Donnai // J. Med. Genet. — 1993. — № 30. — Р. 53-59.

19. Meuwissen M.E.C. Neurological findings in incontinentia pigmenti; a review / M.E.C. Meuwissen, G.M.S. Mancini // Eur. J. Med. Genet. — 2012. — № 55. — Р. 323-331.

20. Minić S. Systematic review of central nervous system anomalies in incontinentia pigmenti / S. Minić, D. Trpinac, M. Obradović // Orphanet Journal of Rare Diseases. — 2013. — № 8. —
Р. 1-10.

21. Morgan J.D. Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberger syndrome): A report of four additinal cases / J.D. Morgan // Am. J. Dis. Child. — 1971. — № 128. — Р. 546-547.

22. Pascual-Castroviejo I. Incontinentia pigmenti: Clinical and neuroimaging findings in a series of 12 patients / I. Pascual-Castroviejo, S.I. Pascual-Pascual, R. Velázquez-Fragua [et al.] // Neurologia. — 2006. — № 21. — Р. 239-248.

23. Prevalence of rare diseases: Bibliographic data // Orphanet Report Series. — 2012. — № 1. — http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_by_alphabetical_list.pdf.

24. Rosman N.P. Incontinentia pigmenti / Еd. by F. Susuki, S. Kamoshita, P. Casaer // Fetal and Perinatal Neurology. — Basel, Karger: 1992. — Р. 174-186.

25. Sanz A.B. NF-kappaB in renal inflammation / A.B. Sanz, M.D. Sanchez-Niño, A.M. Ramos [et al.] // J. Am. Soc. Nephrol. — 2010. — № 21. — Р. 1254-1262.

26. Scheuerle A. Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberger syndrome) / A. Scheuerl, M.V. Ursini // GeneReviews. — University of Washington: Seattle (WA), 2008. — Р. 22.

27. Sefiani A. The gene for incontinentia pigmenti is assigned to Xq28 / A. Sefiani, L. Abel, S. Heuertz [et al.] // Genomics. — 1989. — № 4. — Р. 427-429.

28. Smahi A. Genomic rearrangement in NEMO impairs NF-κB
activation and is a cause of incontinentia pigmenti / A. Smah, G. Courtoi, P. Vabres [et al.] // Consortium Nature. — 2000. — № 405. — Р. 466-472.

29. Takada H. NEMO mutation as a cause of familial occurrence of Behçet’s disease in female patients / H. Takada, A. Nomura, M. Ishimura [et al.] // Clin. Genet. — 2010. — № 78. —
Р. 575-579.

30. Воинова В.М. Синдром Блоха — Сульцбергера у детей / В.М. Воинова, П.В. Новиков, Л.З. Казанцева // Российский вестник перинатологии и педиатрии. — 1999. — № 5. —
С. 25-28.

31. Каламкарян А.А. Клиническая дерматология: редкие и атипичные дерматозы / А.А. Каламкарян, В.Н. Мордовцев, Л.Я. Трофимова. — Ереван: Айастан, 1989. — 336 c.

32. Клиническая дерматовенерология. Руководство для врачей / Под ред. Ю.К. Скрипкина, Ю.Н. Бутова. — М.: ГЭОТАР-Медиа, 2009. — Т. 2. — 462 c.

33. Шалькевич Л.В. К вопросу о новых дефинициях эпилепсии / Л.В. Шалькевич, О.А. Львова // Астраханский медицинский журнал. — 2014. — № 2. — С. 29-34.


1.      Aradhya S, Woffendin H, Jakins T, Bardaro T, Esposito T, Smahi A, Shaw C, Levy M, Munnich A, D'Urso M, Lewis RA, Kenwrick S, Nelson DL. A recurrent deletion in the ubiquitously expressed NEMO (IKK-γ) gene accounts for the vast majority of incontinentia pigmenti mutations. Hum Mol Genet 2001;10:2171–2179. doi:10.1093/hmg/10.19.2171.

2.      Bachevalier F, Marchal C, Di Cesare MP, Antunes A, Truchetet F. Atteinte neurologique létale au cours d'une incontinentia pigmenti. Ann Dermatol Venereol 2003;130:1139–1142. doi:AD-12-2003-130-12-0151-9638-101019- ART8.

3.      Berlin AL, Paller AS, Chan LS. Incontinentia pigmenti: a review and update on the molecular basis of pathophysiology. J Am Acad Dermatol 2002;47:169–187. doi:10.1067/mjd.2002.125949

4.      Brown KD, Claudio E, Siebenlist U. The roles of the classical and alternative nuclear factor-kappaB pathways: potential implications for autoimmunity and rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2008;10:212. doi: 10.1186/ar2457

5.      Chelly J, Khelfaoui M, Francis F, Chérif B, Bienvenu T. Genetics and pathophysiology of mental retardation. Eur J Hum Genet 2006;14:701–713. doi:10.1038/ sj.ejhg.5201595.

6.      Cheng LE, Kanwar B, Tcheurekdjian H, et al. Persistent systemic inflammation and atypical enterocolitis in patients with NEMO syndrome. Clin Immunol 2009;132:124-131. doi: 10.1016/j.clim.2009.03.514.

7.      Chiurazzi P, Schwartz CE, Gecz J, Neri G. XLMR genes: update 2007. Eur J Hum Genet 2008;16:422–434. doi:10.1038/sj.ejhg.5201994.

8.      Fiorillo L, Sinclair DB, O'Byrne ML, Krol AL. Bilateral cerebrovascular accidents in incontinentia pigmenti. Pediatr Neurol 2003;29:66–68. doi:10.1016/S0887-8994(03)00144-9.

9.      Fusco F, Bardaro T, Fimiani G, Mercadante V, Miano MG, Falco G, Israël A, Courtois G, D'Urso M, Ursini MV. Molecular analysis of the genetic defect in a large cohort of IP patients and identification of novel NEMO mutations interfering with NF-κB activation. Hum Mol Genet 2004;13:1763–1773. doi:10.1093/hmg/ddh192.

10.  Fusco F, Pescatore A, Bal E, Ghoul A, Paciolla M, Lioi MB, D'Urso M, Rabia SH, Bodemer C, Bonnefont JP, Munnich A, Miano MG, Smahi A, Ursini MV. Alterations of the IKBKG locus and diseases: an update and a report of 13 novel mutations. Hum Mutat 2008;29:595–604. doi:10.1002/ humu.20739.

11.  Fusco F, Paciolla M, Napolitano F, Pescatore A, D'Addario I, Bal E, Lioi MB, Smahi A, Miano MG, Ursini MV. Genomic architecture at the Incontinentia Pigmenti locus favours de novo pathological alleles through different mechanisms. Hum Mol Genet 2012;21:1260–1271. doi:10.1093/hmg/ddr556.

12.  Galluzzi L, Vitale I, Abrams JM, Alnemri ES, Baehrecke EH, Blagosklonny MV, Dawson TM, Dawson VL, El-Deiry WS, Fulda S, Gottlieb E, Green DR, Hengartner MO, Kepp O, Knight RA, Kumar S, Lipton SA, Lu X, Madeo F, Malorni W, Mehlen P, Nuñez G, Peter ME, Piacentini M, Rubinsztein DC, Shi Y, Simon HU, Vandenabeele P, White E, Yuan J, et al. Molecular definitions of cell death subroutines: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2012. Cell Death Differ 2012;19:107–120. doi:10.1038/cdd.2011.96

13.  Garcia-Zepeda EA, Rothenberg ME, Ownbey RT, Celstin J, Leder P, Luster AD. Human eotaxin is a specific chemoattractant for eosinophil cells and provides a new mechanism to explain tissue eosinophilia. Nat Med 1996;2:449–456. doi:10.1038/nm0496-449.

14.  Goldberg MF. The skin is not the predominant problem in incontinentia pigmenti. Arch Dermatol 2004;140:748–750. doi:10.1001/archderm.140.6.748.

15.  Hennel SJ, Ekert PG, Volpe JJ, Inder TE. Insights into the pathogenesis of cerebral lesions in incontinentia pigmenti. Pediatr Neurol 2003;29:148– 150. doi:10.1016/S0887-8994(03)00150-4.

16.  Jean-Baptiste S, O’Toole EA, Chen M, Guitart J, Paller A, Chan LS. Expression of eotaxin, an eosinophil-selective chemokine, parallels eosinophil accumulation in the vesiculobullous stage of incontinentia pigmenti. Clin Exp Immunol 2002;127:470–478. doi:10.1046/j.1365-2249.2002.01755.x.

17.  Kroemer G, Galluzzi L, Vandenabeele P, Abrams J, Alnemri ES, Baehrecke EH, Blagosklonny MV, El-Deiry WS, Golstein P, Green DR, Hengartner M, Knight RA, Kumar S, Lipton SA, Malorni W, Nuñez G, Peter ME, Tschopp J, Yuan J, Piacentini M, Zhivotovsky B, Melino G. Classification of cell death: recommendations of the Nomenclature Committee on Cell Death 2009. Cell Death Differ 2009;16:3–11. doi:10.1038/cdd.2008.150.

18.  Landy SJ, Donnai D. Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberger syndrome). J Med Genet 1993;30:53–59. doi:10.1136/jmg.30.1.53.

19.  Meuwissen MEC, Mancini GMS. Neurological findings in incontinentia pigmenti; a review. Eur J Med Genet 2012;55:323–331. doi:10.1016/j. ejmg.2012.04.007.

20.  Minić S, Trpinac D, Obradović M. Systematic review of central nervous system anomalies in incontinentia pigmenti. Orphanet Journal of Rare Diseases 2013;8:1-10. doi: 10.1186/1750-1172-8-25

21.  Morgan J.D. Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberger syndrome): A report of four additinal cases. Am J Dis Child 1971;128: 546-547.

22.  Pascual-Castroviejo I, Pascual-Pascual SI, Velázquez-Fragua R, Martinez V:Incontinentia pigmenti. Clinical and neuroimaging findings in a series of 12 patients. Neurologia 2006;21:239–248.


23.  Prevalence of rare diseases: Bibliographic data. Orphanet Report Series: 2012;1. [http://www.orpha.net/orphacom/cahiers/docs/GB/Prevalence_of_rare_diseases_by_alphabetical_list.pdf].

24.  Rosman N.P. Incontinentia pigmenti. In: Susuki F., Kamoshita S., Casaer P. (eds.). Fetal and Perinatal Neurology. Basel, Karger 1992;l74-186.

25.  Sanz AB, Sanchez-Niño MD, Ramos AM, et al. NF-kappaB in renal inflammation. J Am Soc Nephrol 2010;21:1254‐1262. doi: 10.1681/ASN.2010020218

26.  Scheuerle A, Ursini MV. Incontinentia pigmenti (Bloch-Sulzberger syndrome). University of Washington, Seattle (WA): GeneReviews:2008;22.

27.  Sefiani A, Abel L, Heuertz S. et al. The gene for incontinentia pigmenti is assigned to Xq28. Genomics 1989;4:427-429.

28.  Smahi A, Courtois G, Vabres P, Yamaoka S, Heuertz S, Munnich A, Israël A, Heiss NS, Klauck SM, Kioschis P, Wiemann S, Poustka A, Esposito T, Bardaro T, Gianfrancesco F, Ciccodicola A, D'Urso M, Woffendin H, Jakins T, Donnai D, Stewart H, Kenwrick SJ, Aradhya S, Yamagata T, Levy M, Lewis RA, Nelson DL. Genomic rearrangement in NEMO impairs NF-κB activation and is a cause of incontinentia pigmenti. The International Incontinentia Pigmenti (IP) Consortium. Nature 2000;405:466–472. doi:10.1038/35013114

29.  Takada H, Nomura A, Ishimura M, Ichiyama M, Ohga S and Hara T. NEMO mutation as a cause of familial occurrence of Behçet's disease in female patients. Clin Genet 2010;78:575-579. doi: 10.1111/j.1399-0004.2010.01432.x.

30.  Voy`nova VM, Novy`kov PV, Kazanceva LZ. Sy`ndrom Bloxa-Sul`czbergera u detej. Rossy`jsky`j vestny`k pery`natology`y` y` pedy`atry`y` 1999;5;25-28.

31.  Kalamkaryan AA, Mordovcev VN, Trofy`mova LV. Kly`ny`cheskaya dermatology`ya: Redky`e y` aty`py`chnыe dermatozы. Erevan: Ajastan. 1989;336.

32.  Kly`ny`cheskaya dermatovenerology`ya. Rukovodstvo dlya vrachej. Pod red. Yu.K. Skry`pky`na, Yu.N. Butova. T 2. M.: GЭOTAR-Medy`a. 2009;462.

33.  Shal`kevy`ch LV, L`vova OA. K voprosu o novыx defy`ny`cy`yax эpy`lepsy`y`. Astraxansky`j medy`cy`nsky`j zhurnal 2014;2;29-34.

Similar articles

Нereditary Skin Dyschromia with Nervous System Lesion: Two Case Reports and Literature Review
Authors: Lysovskyi Ye.V., Khan L.A. - JSC «Republican Children’s Rehabilitation Center», Astana; Zhanataieva D.Zh. - JSC «National Center for Maternal and Child Health», Astana, Kazakhstan; Zhilkibaiev H.L. - JSC «Republican Children’s Rehabilitation Center», Astana
International neurological journal 1 (79) 2016
Date: 2016.04.25
Categories: Neurology
Sections: Clinical researches
Authors: Dr. Dina Batino, Fondazione I.R.C.C.S. Istituto Neurologico «Carlo Besta»; Dr. Torbjorn Tomson, Department of Neurology, Karolinska University Hospital, Stockholm, Sweden
International neurological journal 1 (31) 2010
Date: 2010.08.04
Categories: Neurology
Authors: V.V. Orel(1), I.V. Kyselova(1), T.L. Winder(2)
(1) — Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine
(2) — INVITAE Laboratory, San Francisco, CA, USA

"Emergency medicine" №2(97), 2019
Date: 2019.04.11
Categories: Medicine of emergency
Sections: Medical forums
Authors: Дагмар ФЮРЕР, Кафедра эндокринологии и диабета, госпиталь Лейпцигского университета, Германия
International journal of endocrinology 3(9) 2007
Date: 2007.10.05
Categories: Endocrinology, Oncology
Sections: Specialist manual

Back to issue