Газета «Новости медицины и фармации» Гастроэнтерология (553) 2015 (тематический номер)
Вернуться к номеру
Клинические и метаболические преимущества эзомепразола в лечении гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
Авторы: Ткач С.М.
Национальный медицинский университет имени А.А. Богомольца, г. Киев
Версия для печати
Статья опубликована на с. 7-10
Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) является наиболее распространенным хроническим гастроэнтерологическим заболеванием, характеризующимся высоким уровнем рецидивирования и существенным негативным влиянием на качество жизни пациентов, во многих случаях требующим применения кислотоснижающих препаратов в течение всей жизни. Затрагивая в развитых странах не менее 20–25 % всей взрослой популяции, ГЭРБ имеет ярко выраженную тенденцию к росту заболеваемости (ежегодный прирост примерно 5 %) не только в развитых странах Европы и Северной Америки (особенно в США), где за последние 10 лет отмечен не менее чем 3-кратный рост заболеваемости, но и в странах Юго-Восточной Азии, в частности в Японии, Сингапуре и Китае [19].
Проблема своевременной диагностики и лечения ГЭРБ по-прежнему остается актуальной, в связи с чем в последние годы регулярно разрабатываются и обновляются различные международные соглашения по этому вопросу.
Так, в 2008 году был опубликован консенсус по ГЭРБ, разработанный и принятый Американской гастроэнтерологической ассоциацией [13]. Следует подчеркнуть, что он стал первым консенсусом по ведению больных ГЭРБ, основанным на данных доказательной медицины. В 2012 году, спустя 4 года после предыдущего консенсуса, вышел в свет новый консенсус по диагностике ГЭРБ и ведению больных, разработанный Американским колледжем гастроэнтерологии (АКГ) с учетом данных доказательной медицины, который в настоящее время является основным документом, регламентирующим ведение больных с ГЭРБ [14].
В последнем консенсусе АКГ еще раз подчеркнуто, что на сегодняшний день наиболее эффективным симптоматическим методом лечения ГЭРБ является подавление выработки или связывание кислоты по принципу: чем сильнее, тем лучше. С этой целью применяются так называемые антисекреторные (кислотоснижающие) средства, среди которых наиболее эффективными являются ингибиторы протонной помпы (ИПП).
В этом плане хочется еще раз подчеркнуть, что открытие и внедрение в клиническую практику ИПП стало одним из наиболее весомых достижений гастроэнтерологии ХХ века, поскольку их применение позволило революционизировать лечение кислотозависимых заболеваний. ИПП вошли в клиническую практику более 25 лет назад и на сегодняшний день являются одними из наиболее применяемых медикаментов в клинике внутренней медицины.
Эффективность омепразола и других ИПП была доказана в многочисленных строго контролируемых мультицентровых исследованиях на десятках и сотнях тысяч больных. Это очень эффективные, хорошо переносимые антисекреторные препараты, блокирующие финальную фазу секреции водородных ионов независимо от вида стимуляции рецепторного аппарата париетальной клетки. В настоящее время их постоянно или эпизодически принимает около 5 % населения развитых стран, и они стоят на первом месте среди 5 наиболее распространенных препаратов как по количеству потребителей, так и по общей стоимости. Ввиду своей доказанной высокой эффективности и безопасности некоторые ИПП уже перешли в разряд безрецептурных препаратов.
Классические ИПП отсроченного высвобождения (омепразол, лансопразол, пантопразол и рабепразол), а также стереоизомеры ИПП (эзомепразол, декслансопразол) используют в лечении нарушений, обусловленных действием хлористоводородной кислоты: ГЭРБ, пептической язвенной болезни, функциональной и неисследованной диспепсии, синдрома Золлингера — Эллисона и других, более редких кислотозависимых заболеваний. Кроме того, ИПП являются обязательным компонентом эрадикационной терапии инфекции H.pylori и применяются для профилактики и лечения НПВП-гастропатий, а также для снижения всасывания железа при гемохроматозе [22].
Условно классические ИПП делятся на препараты I и II поколения. К ИПП I поколения относят омепразол и лансопразол, к препаратам II поколения — пантопразол и рабепразол. Хотя по конечному кислотоснижающему эффекту при ГЭРБ все ИПП примерно одинаковы, существенным недостатком препаратов I поколения является зависимость их эффективности от генетического полиморфизма печеночного изофермента CYP2C19, обеспечивающего их основной метаболизм, а также повышенный риск нежелательных межлекарственных взаимодействий при их одновременном применении с некоторыми другими лекарственными препаратами, также метаболизирующимися изоферментами печеночной системы цито–хрома Р450 [1, 22].
Современная классификация ИПП
Традиционные ИПП I поколения: омепразол, лансопразол.
Традиционные ИПП II поколения: пантопразол, рабепразол.
ИПП немедленного высвобождения: омепразол + гидрокарбонат натрия.
Новые бензимидазоловые и небензимидазоловые ИПП: илапразол, тенатопразол.
Изомерные формы ИПП: эзомепразол.
Изомерные формы ИПП с модифицированным двухфазным пролонгированным высвобождением: декслансопразол.
К+-конкурентные блокаторы кислоты: вонопразан.
У так называемых «быстрых» метаболизаторов плазменные концентрации омепразола и лансопразола могут отмечаться на уровне ниже оптимальных, и, соответственно, их антисекреторный эффект и клиническая эффективность при лечении ГЭРБ и другой кислотозависимой патологии существенно ниже, чем у пациентов, которых принято считать «медленными» и «промежуточными» метаболизаторами, у которых активность гидроксилазы CYP2C19 снижена, а концентрация ИПП в плазме крови и их клиническая эффективность выше. Поэтому стандартные рекомендованные дозы омепразола и лансопразола не всегда обеспечивают необходимый уровень подавления секреции кислоты у «быстрых» метаболизаторов, которые представляют собой большинство популяции (в европейской популяции — не менее 90 %). В связи с этим в данной группе пациентов, возможно, необходимо повышать дозы препаратов либо применять ИПП с другим типом метаболизма, менее зависящим от генетического полиморфизма CYP2C19, например ИПП II поколения или стереоизомеры ИПП. Кроме того, ИПП I поколения способны изменять метаболизм других препаратов путем индукции или ингибирования изоферментов цитохрома Р450, в результате чего могут отмечаться нежелательные лекарственные взаимодействия [3, 7, 10].
С учетом этого недостатка омепразола и лансопразола в середине 1990-х годов в Германии и Бельгии были синтезированы ИПП II поколения (соответственно пантопразол и рабепразол), которые в меньшей степени зависели от генетического полиморфизма CYP2C19, обладали более выраженным и быстрым антисекреторным эффектом, имели меньшее количество межлекарственных взаимодействий и были более безопасными.
Еще одним принципиально новым этапом в лечении кислотозависимой патологии стал синтез, изучение особенностей метаболизма, клинической эффективности и безопасности эзомепразола, первого оптического стереоизомера среди ИПП. За технологию создания эзомепразола в 2000 году была присуждена Нобелевская премия по химии. Являясь левовращающим стереоизомером омепразола, эзомепразол продемонстрировал более высокую метаболическую устойчивость с более высокой биодоступностью по причине самостоятельного ингибирующего действия на CYP2C19. Поскольку клиренсу после воздействия изофермента CYP2C19 подвергается меньшее количество S-изомеров, возникающий в результате этого рост показателя плазменной концентрации для эзомепразола обеспечивает более эффективный контроль секреции желудочного сока, чем при приеме всех прочих ИПП в стандартных дозах, независимо от генотипа CYP2C19. Предполагается, что эзомепразол преобразует фенотип «быстрого» метаболизатора в фенотип «медленного». Поэтому считается, что контроль кислотности желудка при приеме эзомепразола более предсказуемый, выраженный и стабильный [15].
Таким образом, по сравнению со своими предшественниками эзомепразол имеет улучшенные свойства: после приема внутрь он быстрее и лучше усваивается, выделяет большее количество активного вещества, блокирующего выработку кислоты, действует более длительно, при краткосрочном применении практически не вызывает каких-либо существенных побочных эффектов. В связи с этим в настоящее время большинство гастроэнтерологов мира рассматривают эзомепразол как наиболее эффективный кислотоснижающий препарат. Этот факт подтверждает и то, что оригинальный эзомепразол является третьим по продажам среди всех применяемых в мире медикаментов.
В настоящее время на рынке Украины имеется не только классический оригинальный эзомепразол, но и генерический эзомепразол компании SUN — Пемозар, выпускаемый в гастрорезистентных таблетках по 20 и 40 мг.
Нами проведено открытое простое изучение эффективности и безопасности Пемозара у больных с рефлюкс-эзофагитами (РЭ) различной степени тяжести. С этой целью было обследовано 60 больных (20 женщин, 40 мужчин в возрасте 22–60 лет) с эндоскопически подтвержденными рефлюкс-эзофагитами (степень А по Лос-Анджелесской классификации — 40 больных, степень В — 20 больных).
В зависимости от проводимого лечения все больные с помощью компьютерного метода случайных чисел в соотношении 1 : 1 рандомизированы на 2 группы. Пациентам 1-й группы (30 больных) назначали Пемозар в дозе 40 мг в течение 1 месяца; больным 2-й группы (30 больных) назначали Пемозар в дозе 20 мг в течение такого же срока. Основным критерием эффективности была частота эндоскопически подтвержденного заживления рефлюкс-эзофагита через 1 месяц лечения. Вторичными точками определения эффективности были частота и скорость исчезновения изжоги через 1 и 2 недели лечения, а также частота развития побочных эффектов.
Все больные полностью закончили лечение. В 1-й группе полное заживление рефлюкс-эзофагита через 1 месяц было зафиксировано у 27 больных (90 %), в том числе у всех 20 больных с РЭ степени А и 7 из 10 больных с РЭ степени В (70 %). Во 2-й группе полное заживление РЭ через 1 месяц было зафиксировано у 23 больных (76,7 %), в том числе у 18 из 20 больных с РЭ степени А (90 %) и 5 из 10 больных с РЭ степени В (50 %). У тех больных, у которых не было отмечено полное заживление РЭ, фиксировалось выраженное эндоскопическое улучшение. В 1-й группе через 1 неделю изжога полностью исчезла у 21 больного (70 %), через 2 недели — у 29 больных (96,7 %), во 2-й группе — соответственно у 18 (60 %) и 26 (86,7 %) больных. Легкие побочные эффекты в виде преходящего послабления стула отмечались у 6 больных (20 %) 1-й группы и 3 больных (10 %) 2-й группы.
Таким образом, проведенное исследование показало, что Пемозар является эффективным и безопасным препаратом для лечения рефлюкс-эзофагитов, причем его эффективность зависит от дозировки — прием 40 мг был более эффективным и в отношении эндоскопического заживления РЭ, и в отношении скорости и частоты исчезновения изжоги, чем прием 20 мг. Полученные нами данные согласуются с многочисленными доказательными исследованиями, ранее проведенными в разных странах. Важно также, что Пемозар является доступным по стоимости для пациентов.
Так, эзомепразол в дозе 40 мг в сутки более эффективен в поддержании внутрижелудочного рН на уровне 4 или выше (уровень, необходимый для контроля за симптомами ГЭРБ и заживления эзофагитов) по сравнению с другими ИПП, назначаемыми в стандартных дозах [4, 9]. В частности, при сравнении ночного рН при применении эзомепразола в дозе 40 мг и пантопразола в дозе 40 мг в сутки оказалось, что на протяжении ночного периода время поддержания внутрижелудочного рН > 4,0 составило 85,4 % при применении эзомепразола и 63,6 % — при использовании пантопразола (р = 0,0001) [8, 20, 26]. Ночной кислотный прорыв, определяющийся как значение внутрижелудочного рН < 4 на протяжении не менее одного часа между 22 и 6 часами, наблюдался у 26,7 % лиц, получавших эзомепразол, и у 73,3 % лиц, получавших пантопразол (р = 0,009) [25].
В 4 слепых рандомизированных перекрестных исследованиях пациентов с ГЭРБ однократный прием эзомепразола в дозе 40 мг сравнивался с приемом других ИПП в стандартных дозах один раз в сутки в отношении их эффектов на интрагастральный рН. Средний процент общего времени с интрагастральным рН > 4,0 в первый день при приеме эзомепразола оказался достоверно выше по сравнению с лансопразолом 30 мг (соответственно 9,7 и 8 часов; р = 0,0182), пантопразолом 40 мг (12,1 и 7 часов; р < 0,001) и рабепразолом 20 мг (9,8 и 7,1 часа; р = 0,002). На 5-й день приема эзомепразол также сопровождался достоверно более высоким процентом времени интрагастрального рН > 4,0 по сравнению с лансопразолом 30 мг (13,8 и 10,7 часа; р < 0,001), омепразолом 20 мг (16,8 и 10,5 часа; р < 0,001), пантопразолом (16,1 и 10,8 часа; р < 0,001) и рабепразолом 20 мг (14,3 и 10,7 часа; р < 0,001) [11, 12, 20].
В нескольких клинических исследованиях проводилось сравнение эзомепразола с другими ИПП для заживления ГЭРБ. Всего в эти исследования были включены 13 797 пациентов с эрозивной ГЭРБ, конт–рольные эндоскопические исследования проводились на 4-й и 8-й неделе лечения [15]. В пяти из 8 исследований было показано, что однократный прием 40 мг эзомепразола приводил к более высокой частоте заживления эрозивного эзофагита после 4 и 8 недель терапии по сравнению с однократным приемом 20 мг омепразола, 30 мг лансопразола, 40 мг пантопразола [5, 6, 17, 23]. В одном из исследований было установлено, что уровень заживления у пациентов с исходным умеренным или тяжелым эрозивным эзофагитом (степень С или D по Лос-Анджелесской классификации) при использовании эзомепразола был значительно выше, чем для омепразола, на 4-й (60,8 против 47,9 %, р = 0,02) и 8-й неделях (88,4 против 77,5 %, р = 0,007), но статистически значимая разница отсутствовала у пациентов с легким (степень А или В по Лос-Анджелесской классификации) эрозивным эзофагитом [24].
Имеется пять метаанализов по эффективности различных ИПП, три из которых фокусировались на эффектах различных ИПП (включая эзомепразол) на заживление эрозивного эзофагита [4, 9, 11, 16, 21]. В последний метаанализ, сравнивающий эффективность ИПП при кратковременном использовании [9], были включены два исследования, оценивающие степень заживления при использовании 40 мг эзомепразола по сравнению с 20 мг омепразола один раз в сутки [23, 24]. Авторы пришли к заключению, что эзомепразол превосходил по эффективности омепразол. Другой метаанализ по сравнению эффективности ИПП в лечении ГЭРБ и пептичeской язвы [18] включал три исследования, сравнивающих эзомепразол в дозе 40 мг один раз в сутки с омепразолом в дозе 20 мг один раз в сутки или лансопразолом в дозе 30 мг один раз в сутки. Авторы пришли к заключению, что эзомепразол превосходил по эффективности в заживлении эрозивного эзофагита и скорости исчезновения симптомов оба ИПП, с которыми проводилось сравнение. В метаанализ эффективности ИПП в остром лечении рефлюксного эзофагита [21] были включены три исследования, сравнивающие эффективность эзомепразола в дозе 40 мг с омепразолом в дозе 20 мг один раз в сутки. Авторы пришли к заключению, что применение эзомепразола сопровождалось более высоким уровнем заживления, чем омепразола, на 4-й (относительный риск 1,14; 95% ДИ 1,10–1,18) и 8-й неделе (относительный риск 1,08; 95% ДИ 1,05–1,10). Другой метаанализ тех же исследователей, сравнивающий эзомепразол с другими ИПП в заживлении эрозивного эзофагита [4], включал все рандомизированные исследования, проведенные к 2006 г. Авторы пришли к заключению, что применение эзомепразола было связано с более высокой степенью заживления по сравнению со стандартными дозами ИПП на 4-й (относительный риск 0,92; 95% ДИ 0,90–0,94; р < 0,00001) и 8-й неделе (относительный риск 0,95; 95% ДИ 0,94–0,97; р < 0,00001).
Таким образом, международные доказательные исследования и наш собственный опыт позволяют сделать однозначный вывод о том, что эзомепразол (в том числе зарегистрированный в Украине Пемозар) является наиболее эффективным препаратом для лечения ГЭРБ, причем его стандартной дозой для лечения рефлюкс-эзофагитов следует считать 40 мг. В дозе 20 мг эзомепразол (Пемозар), по-видимому, более целесообразно применять для поддерживающего противорецидивного лечения ГЭРБ или лечения неэрозивной ГЭРБ.
Список литературы
1. Bekkers C.H., Touw D.J., Lamers C.B., Geus W.P. The effect of CYP2C19 polymorphism on the pharmacokinetics and acid-inhibitory effects of oral lansoprazole and omeprazole // Br. J. Clin. Pharmacol. — 2002. — 54 (5). — 553.
2. Castell D.O., Kahrilas P.J., Richter J.E. et al. Esomeprazole 40 mg compared with lansoprazole 30 mg in the treatment of erosive esophagitis // Am. J. Gastroenterol. — 2002. — 97. — 575-83.
3. Chaudhry A.S., Kochhar R., Kohli K.K. Genetic polymorphism of CYP2C19 and therapeutic response to proton pump inhibitors // Indian. J. Med. Res. — 2008. — 127 (6). — 521-530.
4. Edwards S.J., Lind T., Lundell L. Systematic review: proton pump inhibitors PPIs for the healing of reflux –oesophagitis: a comparison of esomeprazole with other PPIs // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2006. — 24. — 743-50.
5. Fennerty M.B., Johanson J.F., Hwang C. et al. Efficacy of esomeprazole 40 mg vs lansoprazole 30 mg for healing moderate to severe erosive oesophagitis // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — 21. — 455-63.
6. Frazzoni M., Manno M., De Micheli E. et al. Intra-–oesophageal acid suppression in complicated gastro-–oesophageal reflux disease: esomeprazole versus lansoprazole // Dig. Liver Dis. — 2006. — 38. — 85-90.
7. Furuta T., Sugimoto M., Shirai N., Ishizaki T. –CYP2C19 pharmacogenomics associated with therapy of Helicobacter pylori infection and gastro-esophageal reflux diseases with a proton pump inhibitor // Pharmacogeno–mics. — 2007. — 8. — 1199-1210.
8. Gillessen A., Beil W., Modlin I.M. et al. 40 mg pantoprazole and 40 mg esomeprazole are equivalent in the healing of esophageal lesions and relief from gastroesophageal reflux disease-related symptoms // J. Clin. Gastroenterol. — 2004. — 38. — 332-40.
9. Gralnek I.M., Dulai G.S., Fennerty M.B. et al. Esomeprazole Versus Other Proton Pump Inhibitors in Erosive Esophagitis: A Meta-Analysis of Randomized Clinical Trials // Clin. Gastroenterol. Hepatol. — 2006. — 4. — 1452-8.
10. Hagymási K., Müllner K., Herszényi L., Tulassay Z. Update on the pharmacogenomics of proton pump inhibitors // Pharmacogenomics. — 2011. — 12 (6). — 873-888
11. Hatlebakk J.G. Review article; gastric acidity: comparison of esomeprazole with other proton pump inhibitors // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2003. — 17 (–Suppl. 1). — 10-15.
12. Johnson D.A., Stacy T., Ryan M. et al. A comparison of esomeprazole and lansoprazole for control of intragastric pH in patients with symptoms of gastro-oesophageal reflux disease // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — 22. — 129-34.
13. Kahrilas P.J., Shaheen N.J., Vaezi M.F. et al. American Gastroenterological Association medical position statement on the management of gastroesophageal reflux disease // Gastroenterology. — 2008. — 135. — 1383-1391.
14. Katz P.O., Gerson L.B., Vela M.F. Guidelines for the Diagnosis and Management of Gastroesophageal Reflux Disease // The American Journal of Gastroenterology. — 2013. —Vol. 108. — Р. 308-328.
15. Kendall M.J. Review article: Esomeprazole — the first proton pump inhibitor to be developed as an isomer // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2003. — 17 (Suppl. 1). — 1-4.
16. Klok R.M., Postma M.J., van Hout B.A. et al. Meta-analysis: comparing the efficacy of proton pump inhibitors in short-term use // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2003. — 17. — 1237-45.
17. Labenz J., Armstrong D., Lauritsen K. et al. A randomized comparative study of esomeprazole 40 mg versus pantoprazole 40 mg for healing erosive oesophagitis: the EXPO study // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005b. — 21. — 739-46.
18. Li X.-Q., Andersson T.B., Ahlstrom M., Weidolf L. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities // Drug Metab. Dis. — 2004. — 32 (8). — 821-827.
19. McNamara D. Gastro-oesophageal reflux disease and ulcer disease in Europe // The Burden of Gastrointestinal Diseases in Europe. — 2004. — 31-36.
20. Miehlke S., Madisch A., Kirsch C. et al. Intragastric acidity during treatment with esomeprazole 40 mg twice daily or pantoprazole 40 mg twice daily: a randomized, two-way crossover study // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2005. — 21. — 963-7.
21. Miner P.B. Jr., Katz P.O., Chen Y., Sostek M. Gastric acid control with esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, and rabeprazole: a five-way crossover study // Am. J. Gastroenterol. — 2003. — 98. — 2616-2620.
22. Mullin J.M., Gabello M., Murray L.J. et al. Proton pump inhbitors: actions and reactions // Drug Disc. Today. — 2009. — 14 (13–14). — 647-660.
23. Rohss K., Lind T., Wilder-Smith C. Esomeprazole 40 mg provides more effective intragastric acid control than lansoprazole 30 mg, omeprazole 20 mg, pantoprazole 40 mg and rabeprazole 20 mg in patients with gastro-oesophageal reflux symptoms // Eur. J. Clin. Pharmacol. — 2004. — 60. — 531-9.
24. Schmitt C., Lightdale C.J., Hwang C. et al. A multicenter, randomized, double-blind, 8-week comparative trial of standard doses of esomeprazole 40 mg, and omeprazole 20 mg for the treatment of erosive esophagitis // Dig. Dis. Sci. — 2006. — 51. — 844-50.
25. Scholten T., Gatz G., Hole U. Once-daily pantoprazole 40 mg and esomeprazole 40 mg have equivalent overall efficacy in relieving GERD-related symptoms // Aliment. Pharmacol. Ther. — 2003. — 18. — 587-94.
26. Simon B., Muller P., Pascu O. et al. Intra-oesophageal pH profiles and pharmacokinetics of pantoprazole and esomeprazole: a crossover study in patients with gastro-oesophageal reflux disease // Eur. J. Gastroenterol. Hepatol. — 2003. — 15. — 791-9.