Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"News of medicine and pharmacy" 14 (552) 2015

Back to issue

Артерин® для лечения гиперхолестеринемии — новая надежда при первичной профилактике и непереносимости статинов?

Authors: Бернд Эбер, Мириам Эбер, Сахба Энайати, Кристиан Фройнд, Петер Фитча, Бернхард Людвик, Карл Пфайфер, Анита Ридер, Маркус Суппан - Клиника Wels-Grieskirchen, 2-е отделение по лечению внутренних болезней с отделением кардиологии и интенсивной терапии, г. Вельс, Австрия

Categories: Family medicine/Therapy

Sections: Clinical researches

print version

Статья опубликована на с. 8-10 (Мир)

 

Проспективное открытое клиническое исследование эффективности и переносимости Артерина (1 раз по 1 таблетке 10 мг в вечернее время) проведено с участием 50 пациентов, у которых диагностирована дислипидемия (уровень холестерина липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) более 115 мг/дл) в 3 клинических центрах Австрии в течение 1 года. В исследовании приведены данные, полученные через 8 недель. Проанализированы данные 43 пациентов, в том числе 19 мужчин и 24 женщин, в возрасте от 46 до 81 года (в среднем 61,7 ± 1,57 года). Артерин® применяли для первичной профилактики в 67 % наблюдений, при непереносимости статинов — в 33 % в качестве вторичной профилактики при сердечно-сосудистых заболеваниях. В дополнение к Артерину 17 % пациентов применяли эзетимиб (Ezetrol®) в качестве средства, воздействующего на уровень липидов. Повторное обследование проведено в сроки от 49 до 101 дня (в среднем 63,8 дня).

Под влиянием Артерина® уменьшилось содержание общего холестерина с 243,0 до 193,4 мг/дл (дельта = 49,7; –20,2 %); холестерина ЛПНП — с 150,1 до 102,6 мг/дл (дельта = 47,5; –31,6 %); триглицеридов — с 170,0 до 146,8 мг/дл (дельта = 23,2; –13,7 %); уровень холестерина липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) повысился с 59,5 до 61,6 мг/дл (дельта = 10,1; +3,5 %). Через 8 недель содержание холестерина ЛПНП у 52,4 % пациентов не превышало 100 мг/дл. Эффект был более выражен при очень высоком содержании холестерина, однако различия недостоверны, поскольку на результаты оказывали влияние показания, возраст и текущее лечение с применением эзетимиба. Отмечены незначительные различия в зависимости от пола пациента, но они не влияли на содержание липидов.
Все остальные показатели лабораторных исследований не изменялись как в общей группе обследованных, так и в подгруппах; особенно активность в отношении креатинфосфокиназы (КФК), уровень креатинина в сыворотке крови и гликозилированного гемоглобина (HbA1с). Нечетко выраженные побочные реакции выявлены у 3 пациентов, что не требовало прекращения лечения.
Следовательно, Артерин® является эффективной и безопасной альтернативой статинам при первичной профилактике (уровень холестерина ЛПНП менее 190 мг/дл) и вторичной профилактике при непереносимости статинов, а также при применении в сочетании с эзетимибом, при этом уровень холестерина ЛПНП снижался более чем на 30 % при соблюдении пациентами условий лечения.
Артерин® состоит в основном из грунтового красного риса, который изготовляют путем ферментации риса с дрожжами Monascus purpureus. Монаколин К (ловастатин) — натуральный продукт этого процесса. Еще 13 монаколинов также были найдены в красном дрожжевом рисе.

Статистическая достоверность при гиперхолестеринемии

Гиперхолестеринемию рассматривали в качестве определенного фактора риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний (по данным исследования Framingham). Снижение уровня холестерина способствовало значительному уменьшению риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний. Впервые по данным исследования 4S [13] отмечено снижение смертности при назначении статинов (симвастатина) в качестве вторичной профилактики.
Результаты исследования HPS (Lancet, 2002) подтвердили, что применение симвастатина в дозе 40 мг способствовало уменьшению риска возникновения сердечно-сосудистых заболеваний при любом повышении уровня холестерина ЛПНП в комплексе вторичной профилактики.
Результаты исследования PROVE IT (2004) показали, что лучшие результаты достигнуты при использовании высоких доз статинов по принципу «чем ниже, тем лучше», и что достижение целевого уровня ЛПНП менее 80 мг/дл имело смысл в качестве вторичной профилактики [2, 6, 15]. Следовательно, в действующих директивах США (2013) и директивах Евро–пейского общества кардиологов (2011) подтверждена целесообразность применения достаточно высоких доз таких сильнодействующих статинов, как розувастатин и аторвастатин, а также коррекции образа жизни, в частности, у пациентов группы высокого риска [14, 15].
Результаты исследования IMPROVE IT, представленные на конгрессе Американской ассоциации кардиологов в 2014 г., показали, что сочетанное применение симвастатина и эзетимиба (Ezetrol®) также оказывало существенное влияние на результаты лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Очевидно, такой эффект может быть достигнут при использовании средств не на основе статина при снижении уровня ЛПНП. Для первичной профилактики применение статинов менее эффективно — в соответствии с директивами США назначение статинов рекомендовано только при уровне холестерина ЛПНП выше 190 мг/дл [14, 17].
Поскольку непереносимость статинов отмечают у 5–8 % пациентов, а также у 20 % пациентов при повышении уровня КФК и у 40 % — без повышения ее активности [3, 4, 6], следует рассмотреть альтернативные концепции влияния на содержание холестерина у таких пациентов. Кроме эзетимиба как ингибитора абсорбции холестерина, существуют еще несколько препаратов, зарегистрированных в качестве диетических добавок, которые следует рассмотреть.

Красный дрожжевой рис Артерин® (Оmega Рharma)

Артерин® в основном состоит из высушенного и измельченного красного риса (на китайском языке — хун цюй). Красный дрожжевой рис — это продукт ферментации дрожжей Monascus purpureus, которые произрастают на рисе. Изготавливают путем многоступенчатого процесса ферментации, начиная с Aspergillus terreus и Monascus ruber (эмпирическая формула — C24H36O5). Уровень абсорбции составляет 31 % (60–85 % — симвастатина), биодоступность — менее 5 % (соответствует биодоступности симвастатина). Результат ингибирования 3-гидрокси-3-метилглутарил-(ГМГ)-коэнзим-А-редуктазы, лимитирующего этапа биосинтеза холестерина в печени, впервые приведен в научной литературе, посвященному красному дрожжевому рису, в 2002 г. [7, 10].
Гриб продуцирует 13 различных монаколинов, в частности монаколин K (естественный стерин, ингибирующий ГМГ-коэнзим-А-редуктазу). Возможно, сопутствующие монаколины, стерины (бета-ситостерин, кампестерин, стигмастерин, сапогенин), изофлавоны и ненасыщенные жирные кислоты имеют аддитивный эффект [7]. Молекула монаколина К идентична молекуле ловастатина (были открыты разными учеными), отличие в единственном атоме углерода на одном из колец. Доказано, что биологические свойства и механизм действия идентичны.
В традиционной китайской медицине красный ферментированный рис используют для лечения сердечной боли с XVI века. Положительное влияние при дислипидемии и сахарном диабете II типа описано в 1990 г. [5–7, 10]. В качестве побочных реакций отмечают головную боль, желудочно-кишечные расстройства. Применение вещества противопоказано в возрасте до 18 лет, текущем лечении с использованием статинов, острых заболеваниях печени и/или почек [7].
Артерин® продают в качестве пищевой добавки в аптеках Австрии (компания Omega Pharma Austria Health Care GmbH).

Ранее опубликованные исследования, посвященные красному дрожжевому рису

Научные данные об экстракте красного дрожжевого риса недостаточны, однако есть сведения о его эффективности и переносимости по сравнению с плацебо.
Ограничением к его назначению является отсутствие рандомизированных проспективных плацебо-контролируемых исследований и то, что данные, опубликованные даже в международных научных журналах, представлены из клинических центров Китая.

Эффективность

В рандомизированном исследовании с двойной анонимностью, проведенном в течение 12 недель с участием 88 пациентов, у которых диагностирована гиперхолестеринемия, установлено, что применение красного дрожжевого риса (7,5 мг монаколина К) способствовало снижению уровня холестерина ЛПНП на 22 %, при применении плацебо — на 3 % [8].
В другом рандомизированном исследовании с двойной анонимностью, проведенном в течение 8 недель с участием 79 пациентов, у которых диагностирована гиперхолестеринемия, достигнуто снижение уровня холестерина ЛПНП на 26 %, при применении плацебо — на 1,4 % [11].

Непереносимость статинов

Красный дрожжевой рис (по 1,8 мг 2 раза в сутки) применяли в течение 24 недель 62 пациента, у которых диагностированы дислипидемия и непереносимость статинов, возникшая вследствие миопатии. Уровень холестерина ЛПНП снизился на 35 мг/дл, при применении плацебо — на 15 мг/дл, без каких-либо мышечных нарушений [1].
Под влиянием красного дрожжевого риса, который пациенты применяли 1 раз в сутки вечером (1200 мг), уровень холестерина ЛПНП снизился на 19 % (на 31 мг/дл) у пациентов при непереносимости статинов по данным ретроспективного анализа 1400 историй болезни за период исследования более 4 недель [16].

Суррогатные параметры и клинические результаты

В проспективном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в течение 6 недель с участием 50 пациентов, применение 1200 мг кужиканга (соответствует монаколину) способствовало уменьшению содержания высокочувствительного С-реактивного протеина и триглицеридов, улучшению эндотелиальной функции сосудов предплечья [18]. В нерандомизированном исследовании с участием 4870 пациентов, проведенном в течение 4,5 года, применение 300 мг кужиканга (монаколин К 2,5–3,2 мг в 1 капсуле) также обусловило значительное снижение уровня холестерина ЛПНП, а также заболеваемости сердечно-сосуди–стой системы и смертности больных после инфаркта миокарда [12]. Тем не менее эти данные следует рассматривать с предельной осторожностью, и, конечно, они требуют дальнейшего подтверждения в других клинических исследованиях.

Исследование препарата Артерин®

Больные и методология

В проспективном исследовании эффективность и переносимость препарата Артерин® изучена у 50 пациентов, у которых диагностирована дислипидемия, в 3 клинических центрах Австрии (амбулаторное отделение в Вельсе и 2 хирургических отделения, специализирующихся на лечении внутренних болезней, в Вене и Вельсе). До начала исследования участники проинформированы врачами о его особенностях и подписали заявление о согласии.
Пациентам назначали 1 таблетку Артерин®, содержащую 10 мг монаколина К, во время еды, в течение 6–8 недель. Артерин® для проведения исследования предоставлен бесплатно компанией Omega Pharma Austria Health Care GmbH. В исследовании участвовали мужчины и женщины в возрасте старше 18 лет, у которых диагностирована дислипидемия (содержание общего холестерина — более 220 мг/дл и/или холестерина ЛПНП — более 115 мг/дл), для проведения первичной профилактики при наличии других факторов риска возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы (более одного), с одной стороны, и вторичной профилактики при непереносимости статинов, диагностированной у пациентов более 1 года назад, с другой стороны. Документально подтверждено, что участники несколько раз проинформированы о соблюдении необходимого образа жизни.
Сопутствующее применение эзетимиба (Ezetrol®, 10 мг 1 раз в сутки) не считали критерием исключения при повышенном содержании общего холестерина или холестерина ЛПНП.
В исследование не включали больных при наличии: острого коронарного синдрома в течение последних 4 недель, диагностированной почечной и/или печеночной недостаточности, чрескожной коронарной ангиопластики и/или аортокоронарного шунтирования в течение последних 4 недель, сопутствующего применения статинов, а также женщин в период пременопаузы.
Пациентов просили не изменять рекомендованный и соблюдаемый образ жизни в течение периода наблюдения. Контрольную группу (например, пациентов при более ограниченных критериях соблюдения образа жизни или не применявших Артерин®) не формировали. Вначале собраны демографические данные: индивидуальный профиль риска возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы (истории болезни членов семьи, наличие артериальной гипертензии, сахарного диабета, курение), рост, масса тела, индекс массы тела, ранее проведенная липидная терапия и другие виды лечения, поражение органов (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность, окклюзионная болезнь периферических артерий, инсульт). Относительно существующих жалоб обращали внимание на наличие миопатии. Это контролировали и в конце исследования. Также выявляли побочные реакции. Проводили лабораторные исследования перед началом и в конце периода исследования: содержание общего холестерина, холестерина ЛПНП (формула Фридвальда), холестерина ЛПВП, триглицеридов, липопротеина(а), активность аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), лактатдегидрогеназы (ЛДГ), КФК, КФК-МВ, уровень креатинина, клиренс креатинина, уровень глюкозы в крови и гликозилированного гемоглобина.
Соблюдение условий лечения пациентами оценивали по шкале (от 1 до 5 баллов) на основе анкеты, а также опроса, проведенного врачом. При оценке от 4 до 5 баллов (применение 30 % таблеток) пациентов исключали из исследования.
Данные отображали в виде ± средняя стандартная погрешность. Т-тест использовали для расчета статистической значимости. При отсутствии нормального распределения использовали тест Манна — Уитни.

Результаты исследований препарата Артерин®

Из 50 пациентов, включенных в исследование, 43 смогли завершить его, 7 — исключены из анализа: из-за несоблюдения условий лечения пациентами (3), содержание липидов не соответствовало критериям включения (2), пациенты не пришли на контрольный прием (2).
Обследованы 19 (44 %) мужчин и 24 (56 %) женщины в возрасте от 46 лет до 81 года (в среднем 61,70 ± 1,57 года), сроки наблюдения — от 49 до 101 дня (в среднем 63,8 дня), в том числе 18 (67 %) — для первичной профилактики, 11 (33 %) — для лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
У пациентов группы вторичной профилактики документально зарегистрирована непереносимость статинов, их применение прекращено не менее чем за 8 недель до начала исследования. У 8 больных диагностирована миопатия, у 3 — миозит. Пятеро пациентов (17 %) уже применяли исследуемый препарат в дополнение к терапии с использованием эзетимиба.
У всех пациентов под влиянием лечения содержание общего холестерина уменьшилось с 243,0 ± 6,4 мг/дл до 193,9 ± 5,4 мг/дл (дельта = 49,7; –20,2 %); холестерина ЛПНП — с 150,1 ±  5,4 мг/дл до 102,6 ± 4,2 мг/дл(дельта = 47,5; –31,6 %); содержание холестерина ЛПВП увеличилось с 59,5 ± 2,7 мг/дл до 61,6 ± 3,0 мг/дл (дельта = 10,1; +3,5 %); триглицеридов — уменьшилось с 170,0 ± 15,5 мг/дл до 146,8 ± 13,8 мг/дл (дельта = 23,2; –13,7 %) (рис. 1).
Уровень холестерина ЛПНП снизился до 100 мг/дл у 22 (52,4 %) пациентов, до 70 мг/дл — у 3 (7,1 %) пациентов. У одной пациентки отмечено парадоксально небольшое повышение уровня общего холестерина и холестерина ЛПНП; пациентка исключена из анализа. У одного мужчины в возрасте 59 лет уровень холестерина ЛПНП снизился с 202 до 79 мг/дл (–60,9 %). Содержание липопротеина (а) не изменялось в течение всего периода наблюдения.
Незначительные изменения других показателей лабораторных исследований приведены в табл. 1.
Достоверные различия других параметров, в частности активности КФК-МВ, ЩФ, содержания глюкозы в крови (начало контрольных исследований), отсутствовали.
У 3 больных возникли незначительно выраженные побочные реакции, также отмечены обратимая диспепсия дважды после применения таблеток и небольшое напряжение мышц (без повышения активности КФК), однако препарат не отменяли.
В табл. 2–4 приведены показатели до и после лечения.

Обсуждение

Результаты проспективного исследования свидетельствовали, что через 8 недель применения Артерина достигнут явный эффект в отношении коррекции дислипидемии у пациентов при наличии факторов риска и/или возникновения заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Отмечено снижение уровня общего холестерина в сыворотке крови и холестерина ЛПНП, аналогичное таковому при применении симвастатина (20–40 мг), а также достоверное снижение уровня триглицеридов и умеренное увеличение содержания холестерина ЛПВП.
Этот эффект более выражен, чем при применении ловастатина [9], что дает возможность сделать вывод, что другие вещества в составе Артерина® оказывают дополнительный благоприятный эффект на уровень липидов.
Следует также отметить, что обследованных попросили не менять рекомендованный и соблюдаемый ими образ жизни в течение периода исследования, что они подтвердили во время контрольных посещений.
Эти данные согласуются с таковыми, приведенными в обзоре всех немедикаментозных методов снижения уровня ЛПНП Австрийского общества по изучению атеросклероза в 2014 г.
Опубликованы следующие результаты применения экстракта красного дрожжевого риса: уменьшение содержания общего холестерина на 44 %, холестерина ЛПНП — на 7–25 %, повышение уровня холестерина ЛПВП на 0–17 % [5].
Что касается первичной профилактики, следует отметить, что в соответствии с нынешними директивами США не рекомендовано использовать статины при уровне холестерина ЛПНП ниже 190 мг/дл. Основной акцент сделан на систематическое изменение образа жизни, недостаточное соблюдение условий лечения через 3 года отмечено у 20 % пациентов [6, 14].
Как свидетельствуют результаты исследования, применение диетических добавок, в частности Артерина, может быть очень полезным в таких ситуациях.
При вторичной профилактике непереносимость статинов отмечена у незначительной части пациентов, в частности, при учете мышечных побочных реакций.
Миопатия, то есть любые мышечные симптомы, отличается от миалгии (боль в мышце или группах мышц), в том числе чувствительностью к боли, тугоподвижностью, усталостью, появлением судорог.
Миозит относится к мышечным симптомам, которые сопровождаются нежелательным рабдомиолизом, повышением активности КФК в 50 раз наряду с миоглобинурией и/или почечной недостаточностью. Хотя клинические признаки миозита наблюдают менее чем у 5–8 % пациентов, а исключительным признаком является рабдомиолиз, в настоящее время при применении статинов миопатию и миалгию выявляют значительно чаще (до 40 %) [2, 3].
Исследователи неоднократно обращали внимание на низкий уровень физического состояния пациентов, применявших статины [4]. В исследование Артерина® включены именно те чувствительные пациенты, которые сами прекратили применять статины из-за боли в мышцах. Тем не менее мышечные симптомы выявлены только у одного пациента.
Следует указать на следующие ограничения исследования: не была соблюдена анонимность; исходные значения сравнивали с таковыми через 8 недель от начала терапии.
Эффект изменения образа жизни также не был проанализирован из-за относительно короткого периода исследования. Тем не менее достоверные изменения массы тела пациентов не выявлены. Данные через 6 и 12 месяцев лечения пока недоступны.
Таким образом, Артерин® может оказывать благоприятное влияние на содержание липидов, независимо от того, применяют ли его пациенты для первичной профилактики при содержании холестерина ЛПНП менее 190 мг/дл или для вторичной профилактики вследствие непереносимости статинов.
Отмечена эффективность и безопасность сочетанного применения Артерина и эзетимиба.
Дальнейшие клинические рандомизированные исследования с двойной анонимностью с участием большего числа пациентов и в течение более длительного периода позволили бы оценить терапевтическую ценность Артерина в повседневной клинической практике.

Bibliography

1. Becker D.J., Gordon R.Y., Halbert S.C., French B., Morris P.B., Rader D.J. Красный дрожжевой рис при лечении дислипидемии у пациентов с непереносимостью статинов // Ann. Intern. Med. — 2009. — V. 150. — P. 830-839.

2. Berthold H.K. Статины и их побочные эффекты. Критический разбор лекарственных средств, лечения, медицины и окружающей среды. — 2014. — P. 155-161.

3. Информационный бюллетень лекарственных средств. Профиль безопасности статинов // Информационный бюллетень лекарственных средств. — 2013. — V. 47. — P. 91-92.

4. Статины снижают уровень содержания холестерина... а также хорошее физическое состояние // Информационный бюллетень лекарственных средств. — 2014. — V. 48. — P. B01-B02.

5. Dieplinger H., Ebenbichler C., Foger B., Kaser S., Kostner G., Paulweber B., Sandhofer A., Schneider W. Немедикаментозные методы снижения ЛНП/Австрийское общество по изучению атеросклероза, 2014.

6. Eber B. Высокий уровень содержания холестерина — новая надежда для профилактики и преодоления непереносимости статинов // Academy News. — 2014. — Т. 14, вып. 3.

7. Экспертная комиссия EFSA по диетическим продуктам, питанию и аллергии (NDA). Научное заключение по обоснованию информационных замечаний в отношении лечебного применения монаколина K, получаемого из красного дрожжевого риса, и поддержания нормального уровня содержания холестерина ЛНП в крови (ID 1648, 1700), в соответствии со статьей 13(1) Регламента (ЕС) № 1924/2006 // Журнал EFSA. — 2011. — № 9. — 2304 р.

8. Heber D., Yip I., Ashley J.M., Elashoff D.A., Elashoff R.M., Go V.L. Эффект снижения уровня содержания холестерина с помощью китайской пищевой добавки на основе красного дрожжевого риса // Am. J. Clin. Nutr. — 1999. — V. 69. — P. 231-236.

9. http://de.wikipedia.org/w/index.php?titel=Lovastatin [30.01.2014].

10. http://de.wikipedia.org/w/index.php?titel=Rot_fermentierter_Reis [30.01.2014].

11. Lin C.C., Li T.C., Lai M.M. Эффективность и безопасность красного дрожжевого риса (Monascus purpureus) у пациентов с гиперлипидемией // Eur. J. Endo–crinol. — 2005. — V. 153. — P. 679-686.

12. Lu Z., Kou W., Du B., Wu Y., Zhao S., Brusco O.A., Morgan J.M., Capuzzi D.M. от имени Китайской исследовательской группы по вторичной профилактике ишемических болезней. Влияние экстракта китайского красного дрожжевого риса (xuezhikang) на ишемические болезни в Китае без истории заболевания инфарктом миокарда // Am. J. Car–diol. — 2008. — V. 101. — P. 1689-1693.

13. Рандомизированное исследование снижения уровня содержания холестерина среди 4444 пациентов с ишемической болезнью сердца: Скандинавская исследовательская группа по применению симвастатина (4S) // Lancet. — 1994. — V. 344. — P. 1383-1389.

14. Stone N.J., Robinson J., Lichten–stein A.H. et al. Директива ACC/AHA, применяемая при снижении уровня содержания холестерина в крови с целью снижения риска сердечно-сосудистых и атеросклеротических заболеваний у взрослых: отчет Американской кардиологической коллегии/Целевой группы по внедрению нормативных документов Американской ассоциации сердца // Circulation, 12 ноября 2013 г. (электронная версия публикуется перед печатью).

15. Целевая группа по контролю дислипидемии Европейского общества кардиологов (ESC) и Европейского общества по изучению атеросклероза (EAS). Директивы ESC/EAS по контролю дислипидемии // Eur. Heart J. — 2011. — V. 32. — P. 1769-1818.

16. Venero C.V., Venero J.V., Wortham D.C., Thompson P.D. Гиполипидемическая эффективность красного дрожжевого риса при снижении содержания липидов среди пациентов с непереносимостью статинов // Am. J. Cardiol. — 2010. — V. 105. — P. 664-666.

17. Waters D.D. Метаанализ исследований статинов — явная польза при первичной профилактике у пожилых пациентов // J. Am. Coll. Cardiol. — 2013. — V. 62. — P. 2100-2101.

18. Zhao S.P., Liu L., Cheng Y.C., Shisheh–bor M.H., Liu M.H., Peng D.Q., Li Y.L. Экстракт холестина, xuezhikang, защищает функцию эндотелия посредством противовоспалительных и гиполипидеми–ческих механизмов у пациентов с ишеми- ческой болезнью сердца // Circulation. — 2004. — V. 110. — P. 915-920.    

Similar articles

Authors: А.В. Савустьяненко, к.м.н., доцент кафедры фармакологии Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького
"News of medicine and pharmacy" 6 (404) 2012
Date: 2012.05.08
Монаколин К: долгий путь к практике превентивной и доклинической кардиологии
Authors: Кочуева М.Н., д.м.н., профессор, Кочуев Г.И., доцент - Харьковская медицинская академия последипломного образования
"News of medicine and pharmacy" 4 (488) 2014
Date: 2014.04.08
Categories: Family medicine/Therapy, Cardiology
Sections: Specialist manual
Authors: Беловол А.Н., член-корр. АМН Украины, д.м.н., профессор; Князькова И.И., к.м.н., Харьковский национальный медицинский университет
"Internal medicine" 1-2(13-14) 2009
Date: 2009.05.26
Categories: Family medicine/Therapy, Therapy

Back to issue