Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Kidneys" 4 (14) 2015

Back to issue

Применение препаратов группы оксазолидинонов в терапии инфекции мочевыводящих путей

Authors: Иванов Д.Д., Домбровский Я.А. - Кафедра нефрологии и почечно-заместительной терапии НМАПО имени П.Л. Шупика, г. Киев; Клиническая больница № 18, г. Киев

Categories: Nephrology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Рассмотрена клиническая эффективность применения оксазолидинонов с акцентом на линезолид при инфекциях мочевой системы. Отмечена высокая активность препарата при метициллин-резистентном золотистом стафилококке, Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis, резистентных к ванкомицину. Определены преимущественные ситуации для эффективного использования линезолида: септические состояния и длительное носительство вышеуказанных патогенов.

Розглянута клінічна ефективність застосування оксазолідинонів з акцентом на лінезолід при інфекції сечової системи. Відзначена висока активність препарату при метицилін-резистентному золотистому стафілококу, Enterococcus faecium та Enterococcus faecalis, резистентних до ванкоміцину. Визначено переважні ситуації для ефективного використання лінезоліду: септичні стани й тривале носійство вищезазначених патогенів.

The clinical efficacy of oxazolidinones with a focus on linezolid application in urinary infections is presented. High activity of the drug in methicillin-resistant Staphylococcus aureus, Enterococcus faecium and Enterococcus faecalis resistant to vancomycin is discussed. Most common situations for effective use of linezolid are defined: septic conditions and the long carriage of the mentioned pathogens.


Keywords

инфекции мочевой системы, оксазолидиноны, линезолид, золотистый стафилококк, энтерококк.

інфекції сечової системи, оксазолідинони, лінезолід, золотистий стафілокок, ентерокок.

urinary infections, oxazolidinones, linezolid, Staphylococcus aureus, Enterococcus.

Статья опубликована на с. 50-54

 

Инфекции мочевыводящих путей (ИМП) — группа заболеваний мочеполового аппарата, основным морфологическим субстратом которых является прямое или опосредованное воспалительным процессом поражение различных оболочек стенок чашечно-лоханочной системы, мочеточника, мочевого пузыря или мочеиспускательного канала. Исходя из этого, можно выделить пиелонефрит, цистит, уретрит, хотя данное разделение весьма условно, так как инфекционно-воспалительный процесс редко ограничивается одним сегментом мочевыводящих путей, а также часто протекает в виде урогенитальной инфекции.

Согласно последним рекомендациям Европейской ассоциации урологии (EAU, 2015), классификация ИМП должна учитывать следующие аспекты:
— анатомический уровень инфекции (уретрит, цистит, пиелонефрит, уросепсис);
— микробиологические аспекты;
— степень тяжести инфекции;
— риск-факторы.
Распределить ИМС по уровням тяжести можно от легких до наиболее тяжелых:
— цистит;
— пиелонефрит;
— тяжелый пиелонефрит;
— уросепсис (SIRS);
— уросепсис (нарушение функции);
— уросепсис (почечная недостаточность) [1].
Инфекции мочевой системы (ИМС) занимают лидирующее место среди нефрологической патологии и инфекционных заболеваний в целом, в частности, составляют значительную долю инфекций, вызванных мультирезистентными микроорганизмами, к примеру нозокомиальных [2].
В США ИМП являются причиной более 7 млн визитов к врачу в год [3].
Наиболее часто ИМС манифестируют в виде циститов, которые у женщин встречаются примерно в два раза чаще в связи с анатомическими особенностями[4]. На протяжении всей жизни у половины всех женщин наблюдается по меньшей мере один случай ИМП [5, 6]. В детском возрасте ИМП у лиц женского пола доминирует в сравнении с мальчиками в возрасте 1–18 лет [7].
Также, согласно классификации EAU, которая используется и в Украине, выделяют острые и хронические ИМП (манифестация которых наблюдается на протяжении трех и более месяцев), а также осложненные и неосложненные. Осложненными ИМП считаются также эпизоды обострения при рецидивирующем течении, которые наблюдаются более трех раз в год или дважды за полугодие. 
Наиболее распространенными возбудителями ИМП являются: грамнегативная флора, в частности Escherichia coli (75–90 %), внутриклеточные возбудители (уреаплазма, микоплазма, хламидия), простейшие, такие как Trichomonas vaginalis, грамположительные бактерии (Staphylococcus saprophyticus), грибы, редко — вирусы. 
Микроорганизмы могут достичь мочевого тракта гематогенным и лимфогенным путем, однако многочисленные клинические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что наиболее распространен восходящий путь развития ИМП из уретры.
Важную роль играет наличие мочевого катетера. Даже однократная постановка мочевого катетера амбулаторным пациентам приводит к развитию ИМП в 1–2 % случаев.
При гематогенном пути распространения инфекции возбудителями ИМП в большинстве случаев являются Staphylococcus aureus, Candida sрp., Salmonella sрp.
На сегодняшний день огромное внимание уделяется проблеме повышения резистентности микроорганизмов, которая приобрела угрожающие масштабы [8]. Повсеместное использование антибиотиков в европейских странах отображает глобальное стремительное увеличение количества резистентных штаммов [9]. Особенно данная проблема касается наиболее широко применяемых групп антибиотиков, таких как цефалоспорины и фторхинолоны.
Обязательным и единственным эффективным компонентом в ведении пациентов с ИМП является назначение антимикробной терапии. Исключение может составлять уретральный синдром при отсутствии инфекций, передающихся половым путем. На сегодняшний день вопрос выбора адекватного препарата весьма актуален в связи с тем, что препараты, традиционно использовавшиеся для лечения ИМП, — уроантисептики, такие как триметоприм/сульфаметоксазол (котримоксазол), нитрофурантоин, фурагин становятся все менее эффективными в связи с вышеописанной проблемой. EAU 2015 рекомендует также не использовать рутинно цефалоспорины, а назначение фторхинолонов осуществлять с учетом региональной к ним резистентности.
Это подтверждается многими исследованиями.
Одно из них показывает постепенный рост резистентности Escherichia coli к препаратам первой линии, а именно комбинации триметоприма с сульфаметоксазолом, а также нитрофурантоину в США в период с 1995 по 2001 гг. [10].
Международное исследование ECO.SENS, в ходе которого были изучены данные 4734 женщин в возрасте от 18 до 65 лет, собранные в 252 лечебных учреждениях 16 стран Европы и Канады, приводит данные о резистентности величиной 15 % для триметоприма и 14 % для комбинации триметоприм/сульфаметоксазол [11].
Применение препаратов из группы фторхинолонов также больше не рекомендуется для рутинной практики. К ним резистентность микроорганизмов развивается гораздо быстрее, и на сегодняшний день фторхинолоны нередко малоэффективны, особенно в случае осложненных поражений. Фактически по рекомендациям EAU 2015 года среди используемых остались офлоксацин, левофлоксацин и ципрофлоксацин, исключен из руководства норфлоксацин.
В связи с вышеописанными серьезными проблемами, с которыми столкнулось медицинское, в частности урологическое, сообщество, многие исследователи и практикующие врачи начинают отдавать предпочтение современным синтетическим препаратам группы оксазолидинонов, а именно линезолиду, на сегодняшний день единственному препарату этой группы, прошедшему огромное количество испытаний и клинических исследований и широко применяемому в клинической практике. Выбор в пользу этой группы делают по крайней мере в двух ситуациях: тяжелое течение осложненных ИМС и длительное бессимптомное наличие энтерококковой бактериурии.
Группа оксазолидинонов — полностью синтетические антимикробные препараты, что обусловливает крайне низкий потенциал развития резистентности микроорганизмов, разработанные в 90-х годах прошлого века. В 2000 году Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (Food and Drug Administration, FDA) линезолид был официально одобрен для лечения большого количества различных инфекционных патологий, основную часть которых составляли инфекции, вызванные мультирезистентной флорой, в частности метициллин-резистентным золотистым стафилококком (methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA). 
Появление данного препарата на рынке было спасением для огромного количества пациентов, так как уже тогда наблюдалось значительное повышение резистентности микроорганизмов к ванкомицину — на то время препарату первой линии для борьбы с резистентной флорой.
Прогрессирующий рост резистентности к ванкомицину угрожает поставить в безвыходное положение всю инфекционную отрасль медицинской науки, так как до недавнего времени это был единственный препарат, позволявший бороться с бактериями, резистентными ко всем другим группам антибиотиков. Последние исследования показали, что минимальная подавляющая концентрация (МПК) ванкомицина постоянно возрастает в отношении практически всех чувствительных к нему микроорганизмов, кроме того, лечение может оказаться неэффективным даже в случае, когда МПК находятся в пределах диапазона чувствительности [12, 13].
Конечно, первое место среди всех мультирезистентных форм микроорганизмов занимает MRSA — постоянный «обитатель» большинства стационаров лечебно-профилактических учреждений по всему миру. Данный микроорганизм имеет несколько наиболее распространенных штаммов (различных в США и Европе), которые создают огромные проблемы для специалистов любой специализации, в частности урологии. 
Одними из самых распространенных риск-факторов относительно инфекции, вызванной MRSA, являются гемодиализ и постановка постоянного мочевого катетера [14].
Первое напрямую и исключительно касается специалистов-урологов, второе является постоянной практикой во всех специализированных стационарах и создает постоянную угрозу развития ИМП.
В современном мире специалисты из области фармакологии стремятся к разработке и повсеместному внедрению в медицинскую практику полу- или полностью синтетических препаратов в связи с их минимальной токсичностью, предсказуемой фармакодинамикой и — относительно антимикробных препаратов — очень медленным развитием резистентности к ним микроорганизмов.
Не является исключением и линезолид, полностью синтетический препарат, обладающий эффективным бактериостатическим и значительным постантибиотическим эффектами по отношению к чувствительной микрофлоре, что было продемонстрировано во множестве клинических исследований [15], но самое главное — неожиданно низкой токсичностью и благоприятным фармакокинетическим профилем. Последнее позволяет применять препарат у пациентов с печеночной недостаточностью от легкой до тяжелой степени. У пациентов с почечной недостаточностью любой степени тяжести корректировка дозы не требуется. Эффективность и фармакокинетика препарата не изменяется даже у пациентов в септическом состоянии.
Низкотоксичность и особенности фармакокинетического профиля препарата позволяют применять его также у детей любого возраста, в том числе недоношенных новорожденных, необходима лишь коррекция дозировки и длительности приема. 
Последнее заслуживает особого внимания, так как в детском возрасте ИМП также встречаются часто. Частота данной патологии у детей почти не уступает инфекционным заболеваниям дыхательной и пищеварительной систем в летнее время и стоит на втором месте в холодное время года. Частота заболеваний может варьировать в зависимости от пола и возраста. В первые 3 месяца жизни ИМП чаще встречается у мальчиков (3,7 %), чем у девочек (2 %), после чего это соотношение изменяется — 3 % у девочек и 1,1 % у мальчиков соответственно.
В педиатрии ИМП являются наиболее частой причиной возникновения лихорадки неясного генеза у мальчиков в возрасте до 3 лет. По данным U. Jodal, ИМП являются наиболее распространенными бактериальными инфекциями у детей младше двух лет [16]. В большинстве случаев исходы ИМП у детей при адекватной терапии благополучные, однако возникновение их в раннем возрасте может привести к развитию нефросклероза, особенно если они сочетаются с врожденными аномалиями развития мочевыводящих путей.
В связи с вышеописанным наличие низкотоксичного и эффективного по отношению к широкому спектру микроорганизмов, даже мультирезистентных, препарата с возможностью его применения во всех возрастных группах, не имеющего практически никаких противопоказаний, чрезвычайно актуально на сегодняшний день.
Данные многих клинических наблюдений, одно из которых было опубликовано чешскими специалистами в декабре 2004 года [17], подтверждает исключительную ценность линезолида как эффективного и безопасного антимикробного препарата. В трех клинических случаях нозокомиального септического состояния у недоношенных новорожденных, возбудитель которого оказался резистентным к ванкомицину, линезолид показал впечатляющую эффективность — во всех трех случаях. Существенных побочных неблагоприятных эффектов отмечено не было.
Касательно благоприятных профилей фармакокинетики и фармакодинамики линезолида стоит отметить, что препарат доступен в форме для внутривенных инъекций и перорального приема, при котором биодоступность препарата составляет 100 %, пол и возраст не влияют на фармакодинамику. 
Бактериостатический эффект препарата основан на ингибировании синтеза бактериальных протеинов [18]. Множеством исследований отмечается его способность создавать высокие концентрации как в здоровых, так и в инфицированных тканях [19].
Возвращаясь к инфекциям, вызванным MRSA, исследования выявили особый фактор его вирулентности — PVL, экзотоксин, повреждающий лейкоциты хозяина и значительно ослабляющий иммунный ответ организма на инфекцию. В то время как β-лактамные антибиотики повышают продукцию PVL посредством активации транскрипции, под действием линезолида как антибиотика, снижающего синтез протеина, образование PVL снижается, тем самым уменьшается вирулентность MRSA [20].
Также одними из наиболее распространенных возбудителей ИМП являются энтерококки Enterococcus faecium и Enterococcus faecalis, проблема возрастания резистентности к ванкомицину которых в последние время приобретает все большую актуальность.
Согласно данным исследования, проведенного в период с февраля 2012 по 2013 г. в одной из клиник Ирана, резистентность к ванкомицину и гентамицину обеих самых распространенных форм энтерококков катастрофически возросла. Общая резистентность к ванкомицину составила 23,65 %. Резистентность Enterococcus faecium возросла с 9 до 43 %.
Однако все исследованные штаммы оставались чувствительными к линезолиду [21].
Касательно применения линезолида в терапии пациентов детского возраста особый интерес представляют данные еще одной работы, в рамках которой исследовались этиологические факторы и частота возникновения ИМП у детей с нефротическим синдромом [22]. Результаты исследования показали, что пациенты детского возраста с нефротическим синдромом чрезвычайно восприимчивы к развитию ИМП, частота которых составляла 36,5 %. Возбудителями ИМП в большинстве случаев являлись Enterococcus faecium (29,4 %) и Enterococcus faecalis (21,1 %). Также большая часть штаммов были мультирезистентными, однако чувствительными к линезолиду.
Другую чрезвычайно восприимчивую к развитию ИМП группу пациентов составляют больные с почечными аллотрансплантатами.
Согласно одному из опубликованных клинических докладов, ИМП, вызванные ванкомицин-резистентными энтерококками (резистентность к ванкомицину которых достигает 25 %) у пациентки после трансплантации почки, успешно поддавались лечению линезолидом и даптомицином. Вскоре после начала лечения признаки инфекции регрессировали и функции трансплантата пришли в норму [22].
В целом, согласно результатам большинства компетентных масштабных исследований, резистентность микроорганизмов, в особенности из семейства энтерококков, с каждым годом возрастает с геометрической прогрессией. По мнению большинства задействованных в этой сфере исследователей, основную роль в решении данной проблемы должны сыграть препараты нового поколения, такие как линезолид и даптомицин [23, 24].
На сегодняшний день практикующие специалисты и все медицинское сообщество в целом ежедневно сталкивается с проблемой постоянно возрастающей резистентности микроорганизмов к антимикробным средствам, следовательно, со стремительным снижением их эффективности. Эффективность препаратов, традиционно использовавшихся в терапии инфекций, вызванных резистентными бактериями, перестает быть практически значимой. Однако данный факт открывает новую эру лекарственных средств, главное отличие которых состоит в их полной синтетичности, целенаправленности и избирательности действия.
Свойства таких препаратов обеспечивают не только их эффективность, но и низкую токсичность, контролируемую фармакокинетику, соответственно, возможность применения у всех групп пациентов независимо от возраста, пола и сопутствующей патологии.
Линезолид, пока единственный представитель своего класса антимикробных препаратов, часто оказывается единственным препаратом, способным оказать адекватный терапевтический эффект в случае инфекции, вызванной мультирезистентной микрофлорой.
В Украине препарат представлен продуктом фармакологической компании «Юрия-фарм» с коммерческим названием Линелид в форме для внутривенных инъекций, прошедшим все необходимые клинические испытания и уже имеющим большой опыт применения в различных областях, в частности в урологической практике, у отечественных специалистов.
Конфликт интересов: не заявлен.

Bibliography

1. Grabe M., Bjerklund-Johansen T.E. et al. Guidelines on Urologiсal Infections. — European Association of Urology, 2013.

2. Stamm W.E. Scientific and clinical challenges in the management of urinary tract infections // Am. J. Med. — 113 (1A). — 1S-4S.

3. Foxman B. Epidemiology of urinary tract infections: incidence, morbidity, and economic costs // Am. J. Med. — 2002. — 113 (Suppl. 1A). — Р. 5s-13s.

4. Schappert S.M. Ambulatory care visits to physician offices, hospital outpatient departments, and emergency departments: United States, 1997 // Vital Health Stat. 13. — 1999. — 143. — 1-39.

5. Foxman B., Barlow R., d’Arcy H. et al. Urinary tract infection: estimated incidence and associated costs // Ann. Epidemiol. — 2000. — 10. — 509-515.

6. Kunin C.M. Urinary tract infections in females // Clin. Infect. Dis. — 1994. — 18. — 1-12.

7. Winberg J., Bergstron T., Jacobsson B. Morbidity, age and sex distribution: recurrences and renal scarring in symptomatic urinary tract infection in childhood // Kidney Int. Suppl. — 1975. — 3 (suppl.). — S101–S106.

8. Carlet J. et al. Society’s failure to protect a precious resource: antibiotics // Lancet. — 2011. — 378(9788). — Р. 369-71.

9. Gyssens I.C. Antibiotic policy // Int. J. Antimicrob Agents. — 2011. — 38 Suppl. — Р. 11-20.

10. Karlowsky J.A., Kelly L.J., Thornsberry C., Jones M.E., Sahm D.F. Trends in antimicrobial resistance among urinary tract infection isolates of Escherichia coli from female outpatients in the United States // Antimicrob. Agents Chemother. — 2002 Aug. — 46(8). —2540-5.

11. Kahlmeter G. Prevalence and antimicrobial susceptibility of pathogens in uncomplicated cystitis in Europe // The ECO.SENS study. — 2003 Oct. — 22 (Suppl. 2). — 49-52.

12. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. CLSI Approved Standard M100-S16. — Wayne, PA: The Institute, 2006.

13. Lodise T.P., Graves J., Evans A. et al. Relationship between vancomycin MIC and failure among patients with methicillin-resistant Staphylococcus aureusbacteremia treated with vancomycin // Antimicrob. Agents Chemother. — 2008. — 52(9). — 3315-3320.

14. Morrison M.A., Hageman J.C., Klevens R.M. Case definition for community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus // J. Hosp. Infect. — 2006. — 62(2). — 241.

15. MacGowan A.P. Pharmacokinetic and pharmacodynamics profile of linezolid in healthy volunteers and patients with Gram-positive infections // J. Antimicrob. Chemother. — 2003. — 51 (Suppl. 2). — 17-25.

16. Jodal U. The natural history of bacteriuria in childhood // Infect Dis Clin North Am. — 1987. — 1(4). — Р. 713-29

17. Miletín J., Melichar J., Janota J., Mikoláqová B., Jedlicková A., Kucera J., Cunát V., Stranák Z. The first experience with linezolide in treatment of nosocomial septic condition in premature neonates // Ceska Gynekol. — 2004 Dec. — 69 (Suppl. 1). — 102-4.

18. Leach K.L., Brickner S.J., Noe M.C., Miller P.F. Linezolid, the first oxazolidinone antibacterial agent // Ann. NY Acad. Sci. — 2011. — 1222. — 49-54.

19. Wiskirchen D.E., Shepard A., Kuti J.L., Nicolau D.P. Determination of tissue penetration and pharmacokinetics of linezolid in patients with diabetic foot infections using in vivo microdialysis // Antimicrob. Agents Chemother. — 2011. — 55(7). — 3220-3225.

20. Bernardo K., Pakulat N., Fleer S. et al. Subinhibitory concentrations of linezolid reduceStaphylococcus aureus virulence factor expression // Antimicrob. Agents Chemother. — 2004. — 48(2). — 546-555.

21. Kafil H.S., Asgharzadeh M. Vancomycin-resistant enteroccus faecium and Enterococcus faecalis isolated from education hospital of Iran // Maedica (Buchar). —2014 Dec. — 9(4). — 323-7.

22. Eden G., Burkhardt O., Clajus C., Kielstein J.T. Daptomycin for a complicated urinary tract infection with vancomycin-resistant Enterococcus faecium in a renal transplant recipient // Clin. Kidney J. — 2012 Aug. — 5(4). — 350-1.

23. Swaminathan S., Alangaden G.J. Treatment of resistant enterococcal urinary tract infections // Curr. Infect. Dis. Rep. — 2010 Nov. — 12(6). — 455-64.

24. Wagenlehner F.M., Naber K.G. New drugs for Gram-positive uropathogens // Int. J. Antimicrob. Agents. — 2004 Sep. — 24 (Suppl. 1). — S39-43.

Similar articles

Topical Issues of Adequate Antibiotic Therapy of Bacterial Complications of Pediatric Cancer Diseases
Authors: Чернышева О.Е.
Донецкий национальный медицинский университет им. М. Горького, г. Красный Лиман

"Child`s Health" 5 (65) 2015
Date: 2015.12.16
Categories: Pediatrics/Neonatology
Sections: Specialist manual
Ванкомицин-резистентные энтерококки как возбудители внутрибольничных инфекций
Authors: Демиховская Е.В. - Ведомство здравоохранения федеральной земли Мекленбург — Верхняя Померания, Росток, Германия
"Disease and antibiotics" 1 (8) 2013
Date: 2013.08.12
Categories: Infectious diseases, Surgery, Therapy
Sections: Clinical researches
Authors: В.И. Черний, А.Н. Колесников, И.В. Кузнецова и соавт., Кафедра анестезиологии, интенсивной терапии и медицины неотложных состояний факультета последипломного образования Донецкого национального медицинского университета им. М. Горького
"News of medicine and pharmacy" Антимикробная терапия (343) 2010 (тематический номер)
Date: 2011.01.20

Back to issue