Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International neurological journal 7 (77) 2015

Back to issue

Efficiency of Mitoxantrone in Patients with Progressive Forms of Multiple Sclerosis

Authors: Vasylovskyi V.V., Voloshyna N.P., Nehreba T.V., Chernenko M.Ye. - State Institution «Institute of Neurology, Psychiatry and Narcology of National Academy of Medical Sciences of Ukraine», Kharkiv, Ukraine

Categories: Neurology

Sections: Clinical researches

print version


Summary

Изучена эффективность, безопасность и переносимость митоксантрона у 67 пациентов с прогредиентными типами течения (ПТТ) рассеянного склероза (РС).
Проведен анализ клинико-радиологических данных у 19 больных с первично-прогредиентным (ППТ) и у 48 больных со вторично-прогредиентным течением (ВПТ) РС, получавших цитостатик II ряда — митоксантрон. Оценка клинической и радиологической активности заболевания по результатам лечения проводилась непосредственно после курса приема митоксантрона и ежегодно в течение 2 лет после его окончания. Учитывалась динамика выраженности неврологического дефицита по данным шкалы инвалидизации EDSS, наличие и длительность этапа стабилизации, темпы и варианты дальнейшего прогрессирования, характер прогноза, количество гадолиний-контрастированных повреждений по данным МРТ. С учетом этих показателей были разработаны критерии высокой, умеренной и низкой эффективности лечения.
К моменту окончания курса митоксантрона высокая эффективность лечения в виде частичного регресса неврологического дефицита на фоне стабилизации была получена у 25 % больных при ВПТ и у 21,1 % — при ППТ с неопределенным характером прогноза; умеренная эффективность в виде стойкой стабилизации также преобладала у больных с неопределенным характером прогноза — у 50 % при ВПТ и у 36,8 % при ППТ; низкая эффективность в виде замедления темпов неуклонного варианта прогрессирования и его трансформации в более благоприятный поступательный вариант определялась у 22,9 % больных с ВПТ и у 26,3 % с ППТ с неблагоприятным характером прогноза.
К моменту окончания двухлетнего катамнестического наблюдения позитивный терапевтический эффект митоксантрона с высокой и умеренной эффективностью сохранялся у 50 % больных при ВПТ и у 42,1 % — с умеренной эффективностью при ППТ. За этот период отрицательная динамика с избирательной реорганизацией показателей эффективности была получена у 20 (41,6 %) больных с ВПТ и у 11 (57,9 %) — с ППТ РС.
Митоксантрон, по данным мониторинга МРТ, замедляет радиологическую активность воспалительного процесса, уменьшает число новых подтвержденных гадолиний-контрастируемых очагов поражения, но не оказывает влияния на общий нейродегенеративный процесс, который зависит от длительности, тяжести и типа течения РС с преобладанием при ППТ.
Заключение. Доказана клиническая и радиологическая эффективность цитостатика митоксантрона в качестве метода деэскалационной иммуносупрессивной терапии при тяжелых малокурабельных прогредиентных формах РС с учетом типа течения, характера прогноза, степени выраженности неврологического дефицита, темпов и вариантов прогрессирования.

Вивчена ефективність, безпека та переносимість мітоксантрону в 67 пацієнтів із прогредієнтними типами перебігу (ПТП) розсіяного склерозу (РС).
Проведений аналіз клініко-радіологічних даних у 19 хворих із первинно-прогредієнтним перебігом (ППП) і у 48 хворих із вторинно-прогредієнтним перебігом (ВПП) РС, які отримували цитостатик II ряду — мітоксантрон. Оцінка клінічної і радіологічної активності захворювання за наслідками лікування проводилася безпосередньо після курсу прийому мітоксантрону і щорічно, протягом 2 років, після його закінчення. Ураховувалася динаміка вираженості неврологічного дефіциту за даними шкали інвалідизації EDSS, наявність і тривалість етапу стабілізації, темпи й варіанти подальшого прогресування, характер прогнозу, кількість гадоліній-контрастованих ушкоджень за даними МРТ. Із урахуванням цих показників були розроблені критерії високої, помірної і низької ефективності лікування.
До моменту закінчення курсу мітоксантрону висока ефективність лікування у вигляді часткового регресу неврологічного дефіциту на фоні стабілізації була отримана у 25 % хворих при ВПП і у 21,1 % — при ППП з невизначеним характером прогнозу; помірна ефективність у вигляді стійкої стабілізації також переважала у хворих із невизначеним характером прогнозу — у 50 % при ВПП і у 36,8 % при ППП; низька ефективність у вигляді уповільнення темпів неухильного варіанту прогресування і його трансформації у сприятливіший поступальний варіант визначалася у 22,9 % хворих із ВПП і у 26,3 % з ППП з несприятливим характером прогнозу.
До моменту закінчення дворічного катамнестичного спостереження позитивний терапевтичний ефект мітоксантрону з високою і помірною ефективністю зберігається у 50 % хворих при ВПП і у 42,1 % з помірною ефективністю при ППП. За цей період негативна динаміка з виборчою реорганізацією показників ефективності була отримана у 20 (41,6 %) хворих із ВПП і у 11 (57,9 %) — з ППП РС.
Мітоксантрон, за даними моніторингу МРТ, уповільнює радіо­логічну активність запального процесу, зменшує число нових підтверджених гадоліній-контрастованих осередків ураження, але не впливає на загальний нейродегенеративний процес, що залежить від тривалості, тяжкості і типу перебігу РС з переважанням при ППП.
Висновок. Доведена клінічна й радіологічна ефективність цитостатика мітоксантрону як методу деескалаційної імуносупресивної терапії при важких малокурабельних прогредієнтних формах РС з урахуванням типу перебігу, характеру прогнозу, ступеня вираженості неврологічного дефіциту, темпів і варіантів прогресування.

We have examined the efficacy, safety and tolerability of mitoxantrone in 67 patients with progressive forms of multiple sclerosis (MS).
There was carried out the analysis of clinical and radiological fin-dings in 19 patients with primary progressive (PP) and in 48 patients with secondary progressive (SP) MS treated with second-line cytostatic — mitoxantrone. Evaluation of clinical and radiological activity of the disease, based on the treatment outcomes, was performed immediately after the course of mitoxantrone administration and annually for 2 years after its completion. The following parameters were taking into account: the dynamics of the severity of neurological deficit according to the data of EDSS, the presence and duration of stabilization phase, the rates and variants of further progression, the nature of prognosis, the number of gadolinium-enhanced lesions according to the MRI findings. Considering these indicators, there have been developed the criteria of high, moderate and low effectiveness of treatment.
By the end of mitoxantrone administration, the high efficiency of treatment, in the form of partial regression of neurological deficit on the background of stabilization phase, was obtained in 25 % of patients with SPMS and in 21.1 % — with PPMS, in uncertain nature of prognosis; the moderate efficiency as sustained stabilization also prevailed in patients with uncertain prognosis — in 50.0 % with SP and in 36.8 % with PP; low efficiency, in the form of decrease in steady progression and its transformation into more favorable progressive variant, was determined in 22.9 % of patients with SP and in 26.3 % of patients with PP in unfavorable prognosis.
By the end of the two-year follow-up, a positive therapeutic effect of mitoxantrone with high to moderate efficacy was maintained in 50.0 % of patients with SP and in 42.1 % — with moderate efficacy in PP. During this period, the negative dynamics with the selective reorganization of success rates was obtained in 20 (41.6 %) patients with for SP and in 11 (57.9 %) — with PPMS.
Mitoxantrone, according to the MRI monitoring, slows the radiological activity of inflammatory process, reduces the number of new confirmed gadolinium-enhanced lesions, but has no effect on the overall neurodegenerative process that depends on the duration, severity and type of MS with prevalence in PP.
Conclusion. There has been proved the clinical and radiological efficacy of cytostatic mitoxantrone as a method of de-escalation immunosuppressive therapy in severe, almost incurable progressive forms of MS, considering the course, nature of prognosis, severity of neurological deficit, rates and variants of progression.


Keywords

рассеянный склероз, митоксантрон, эффективность лечения, клиническая и радиологическая активность заболевания.

розсіяний склероз, мітоксантрон, ефективність лікування, клінічна і радіологічна активність захворювання.

multiple sclerosis, mitoxantrone, efficacy of treatment, clinical and radiological activity of disease.

Статья опубликована на с. 17-27

 

Введение

Современный алгоритм иммунотерапии при рассеянном склерозе (РС) включает 4 группы препаратов. К препаратам I ряда относятся бета-интерфероны и копаксон; II ряда — моноклональные антитела (натализумаб и др.), цитостатик митоксантрон, иммуномодулятор финголимод (гиления) и лаквинимод; III ряда — иммуноглобулины для внутривенного введения, циклофосфамид; IV ряда — препараты, находящиеся на стадии клинического исследования.
Хорошо известно, что применение цитостатиков ограничено их высокой токсичностью, в связи с чем они уходят на второй план при относительно благоприятном рецидивирующем течении (РТ) РС, поддающемся, как правило, методам пульс-терапии глюкокортикоидами, плазмафереза и в ряде случаев — внутривенному введению иммуноглобулина. 
Однако при РТ также следует выделять многообразные варианты как по клиническому течению, так и по прогностической значимости, включая трансформацию во вторично-прогредиентное течение (ВПТ) у части больных. Поэтому цитостатики остаются ведущими из препаратов выбора при частых и тяжелых рецидивах в рамках РТ и при быстро прогрессирующих вариантах прогредиентного типа течения (ПТТ) РС, которые, как правило, малокурабельны, и для них отсутствуют показания к превентивной терапии бета-интерферонами и копаксоном. Прогноз при ПТТ, как правило, носит неблагоприятный характер за счет неуклонного накопления неврологического дефицита, ведущего к стойкой инвалидизации. Однако у части пациентов с ПТТ, имеющих определенные закономерности течения на предыдущих этапах, заболевание может протекать более благоприятно и рассматриваться в рамках неопределенного характера прогноза. 
Клинический анализ этапов прогрессирования при ПТТ показал, что характер прогноза при этих формах РС формируется в процессе течения предыдущих этапов заболевания и определяется такими интегративными показателями, как пути формирования, варианты и темпы прогрессирования [1–4].
Процесс формирования прогрессирования при ПТТ происходит двумя путями. При ВПТ 1-й путь начинается после рецидивирующего этапа разной продолжительности с последующей трансформацией в этап вторичного прогрессирования и, как правило, свидетельствует о более мягком течении заболевания. 2-й путь встречается реже, протекает менее благоприятно и характеризуется развитием вторичного прогрессирования непосредственно вслед за ремиссией после дебюта, минуя рецидивирующий этап. При первично-прогредиентном течении (ППТ) 1-й путь формируется через этап стабилизации, наступившей после дебюта; 2-й путь — непосредственно вслед за дебютом, минуя этап стабилизации [1–3].
Системный анализ этапов прогрессирования при ПТТ РС выявил их структурную неоднородность, которая представлена тремя основными вариантами: 
— неуклонный вариант, протекающий без клинически очерченных периодов стабилизации;
— рецидивирующий вариант, протекающий со скачкообразными ухудшениями, напоминающими рецидивы; 
— поступательный вариант, представляющий собой чередование периодов медленного прогрессирования неврологической симптоматики, имеющей, как правило, локальный акцент, и стабилизации разной продолжительности.
Для первых двух вариантов (неуклонного и рецидивирующего), протекающих, как правило, неблагоприятно, характерно преобладание грубой и стойкой неврологической симптоматики, приводившей к глубокой инвалидизации. Поступательный вариант, как правило, характеризуется отсутствием грубого неврологического дефицита, более продолжительным периодом остаточной трудоспособности, лучшей социально-психологической адаптацией, большей эффективностью иммунокорригирующей патогенетической терапии. 
Характер дальнейшего прогрессирования определялся не только вариантами, но и темпами нарастания неврологической симптоматики — быстрыми, умеренными и замедленными. Для быстрых темпов характерны неуклонный, рецидивирующий варианты и их чередование; для умеренных и особенно замедленных темпов — поступательный вариант. Таким образом, этапы прогрессирования при ППТ и ВПТ способны претерпевать структурную реорганизацию, особенности которой, включая варианты и темпы прогрессирования, определяют характер, длительность и прогноз при ВПТ и ППТ. 
Сказанное выше свидетельствует о том, что применение цитостатиков, несмотря на значительное количество побочных эффектов, хотя и является своеобразной «терапией отчаяния», но в ряде случаев существенно отдаляет сроки тяжелой инвалидизации, особенно при быстрых темпах неуклонного прогрессирования [5]. 
Цитостатик митоксантрон (новантрон, неоталем), дериват антраценедиона, разработан в 1970-х годах для лечения новообразований. По химической структуре (наличие антрахинонового ядра) имеет элементы сходства с противоопухолевыми антрациклиновыми антибиотиками (доксорубицин, рубомицин). В качестве иммунодепрессанта 2-го поколения, обладающего узконаправленным действием на иммунокомпетентные клетки, применяется при агрессивном течении РС с целью быстрого подавления активности воспалительного процесса и предотвращения необратимых структурных повреждений. Митоксантрон является наиболее безопасным препаратом, которому отдается предпочтение среди всех цитостатиков для активной иммуносупрессии (АИС) и стабилизации состояния у пациентов с РС, у которых наблюдается недостаточный эффект стандартной иммуномодулирующей терапии (ИМТ). Митоксантрон включен в европейский протокол как доказанное средство для терапии прогредиентных форм РС [6]. 
Неэффективность применения иммуномодулирующих препаратов может объясняться различными типами процессов, приводящих к демиелинизации у разных пациентов. При первом и втором типах ее вызывают аутоагрессивные Т- и В-лимфоциты, а при третьем и четвертом типах демиелинизация является ответом на апоптоз и дегенерацию миелинобразующих клеток — олигодендроцитов [7]. Современные иммуномодуляторы воздействуют в основном на демиелинизацию первого и второго типа.
По сравнению с другими цитостатиками, которые используются для лечения РС (азатиоприн, циклофосфан, метотрексат, имуран), митоксантрон обладает более мощным иммуносупрессивным действием, клиническая эффективность сохраняется в течение 12 месяцев после прекращения его применения, а при достижении адекватного терапевтического эффекта этот препарат обладает меньшей выраженностью побочных эффектов, которые у большинства больных носят транзиторный характер. 
Положительный эффект митоксантрона обу–словлен иммуносупрессивными свойствами, основанными на неспецифическом цитотоксическом влиянии на В- и Т-лимфоциты и макрофаги. In vitro показано, что препарат замедляет пролиферацию активированных лимфоцитов периферической крови, в том числе В-лимфоцитов; изменяет антигенпрезентирующие свойства моноцитов и дендритных клеток; уменьшает секрецию провоспалительных цитокинов (γ-интерфероны, ФНО-α и интерлейкин-2); индуцирует апоптоз В-лимфоцитов, моноцитов и дендритных клеток, выступающих в качестве главного источника антигенпредставления; тормозит синтез РНК и ДНК за счет высокоаффинного встраивания в их структуру с последующей блокировкой синтеза, вызывая аберрацию хромосом и образующихся связей между цепями ДНК за счет действия на топоизомеразу II [8–11]. Недостаточная эффективность митоксантрона может быть обусловлена подавлением им нейропротективного действия воспаления, так как соотношение повреждающих и защитных компонентов воспалительного процесса может значительно различаться в разных фазах РС за счет гетерогенности процесса демиелинизации, и в случае третьего и четвертого ее типа митоксантрон, действующий преимущественно на Т-лимфоциты, не дает ожидаемого эффекта [12, 13].
К частым побочным эффектам митоксантрона следует отнести тошноту, рвоту, умеренно выраженную алопецию, головную боль, диарею. В связи с угнетением функций костного мозга повышается риск развития инфекционных заболеваний, в частности инфекций верхних дыхательных путей и мочевого тракта, а также тромбоцитопении. Нередкое осложнение при применении митоксантрона — лейкопения, которая обычно развивается на 10–14-й день после введения препарата и сохраняется в течение 4–7 дней. Как правило, лейкопения носит доброкачественный преходящий характер и сопровождается полным восстановлением на 18–21-й день. Грозным осложнением применения митоксантрона является острый миелолейкоз (до 1 % пациентов), который чаще возникает через 2–4 года после лечения. Другим жизнеугрожающим осложнением является кардиотоксичность, которая проявляется изменениями на ЭКГ, бессимптомным снижением фракции выброса левого желудочка или прогрессирующей сердечной недостаточностью [14–16]. Нарушение репродуктивной функции также относится к одному из отсроченных побочных эффектов митоксантрона. Транзиторная и перманентная аменорея отмечается у 11,8 % пациенток с РС. Нарушение репродуктивной функции у мужчин в основном ограничивается уменьшением количества сперматозоидов, которое восстанавливается через 3–4 месяца после окончания лечения [17]. 
С учетом вышеперечисленных осложнений на сегодняшний день принята новая схема лечения РС (не более 100–120 мг/м2), которая ограничивает серьезные побочные эффекты митоксантрона. 
Цель — определить эффективность и безопасность использования митоксантрона при активных, быстропрогрессирующих прогредиентных типах течения РС.
Задачи исследования:
— оценить клиническую эффективность митоксантрона при прогредиентных типах течения РС;
— провести сравнительный анализ клинической эффективности митоксантрона при первично- и вторично-прогредиентных типах течения РС;
— оценить динамику томографических показателей после лечения митоксантроном и в процессе двухлетнего катамнестического наблюдения у пациентов с прогредиентными типами течения РС;
— оценить степень безопасности и переносимости митоксантрона у пациентов с РС;
— уточнить показания к назначению митоксантрона с учетом особенностей течения и характера прогноза при прогредиентных типах течения РС.

Материал и методы

Для курсового лечения митоксантроном было отобрано 70 пациентов (23 мужчины и 47 женщин) с прогредиентными типами течения, у 20 из которых наблюдался ППТ и у 50 — ВПТ. 
Митоксантрон вводился внутривенно капельно каждые 2–3 месяца по 12–20 мг/м2 в комбинации с однократным введением глюкокортикоидов (метипред, солу-медрол по 500–1000 мг). Суммарная курсовая доза составляла от 100 до 120 мг/м2. 
Перед каждым введением препарата проводился кардиологический (ЭКГ) и гематологический мониторинг (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы, биохимические показатели функции печени и почек), оценка жизненно важных показателей — АД, ЧСС, соматического статуса.
В соответствии с дизайном исследования всем пациентам перед началом лечения митоксантроном была произведена МР-томография головного и спинного мозга. Оценка эффективности лечения ограничивалась анализом изменений в головном мозге с обязательным контрастированием гадолинием (с пересчетом на 1 кг веса). Напряженность магнитного поля составляла не менее 1,5 Т. Проводился учет общего числа очагов и гадолиний-контрастированных повреждений вещества головного мозга. Обязательный протокол МРТ-исследования включал оценку количества, локализации и активности очагов в Т1 и Т2 в аксиальной, сагиттальной и коронарной плоскостях до и после введения гадолиния. Последующие МРТ в таком же режиме проводились с интервалом в 1 год — непосредственно после окончания курса лечения и ежегодно в течение 2 лет катамнестического наблюдения, в общей сложности 4 раза. При наличии клинических обострений дополнительно проводились внеплановые МРТ по общепринятому протоколу, позволяющие при окончательном анализе учитывать количество новых активных очагов, обнаруженных при дополнительных исследованиях МРТ.
Назначение митоксантрона проводилось с учетом следующих критериев:
— диагноз РС у всех пациентов соответствовал обновленным критериям Мак-Дональда [18];
— возраст от 18 до 55 лет;
— прогредиентные типы течения РС (ВПТ и ППТ) с быстрыми темпами прогрессирования в течение предшествующих 12 месяцев с увеличением суммарного неврологического дефицита не менее чем на 1,5–2,0 балла по шкале EDSS; 
— радиологическая активность — более двух очагов в Т1-режиме, накапливающих контраст, и не менее 9 гиперинтенсивных очагов в Т2-режиме, по результатам МРТ до начала лечения;
— продолжительность заболевания более 5 лет;
— исходный уровень лейкоцитов не ниже 3,0 • 109/л (по данным клинического анализа крови);
— информированное согласие пациента.
Противопоказаниями к лечению служили: системные болезни; тяжелые инфекции; хроническая соматическая патология (заболевания сердца, почечная и печеночная недостаточность); психические нарушения; беременность и лактация; индивидуальная непереносимость препарата.
На рецидивирующем этапе 36 (72,0 %) пациентов с ВПТ получали иммуномодуляторы 1-го ряда (интерфероны, копаксон) и 8 (16,0 %) пациентов — натализумаб (тизабри), эффективность которых была недостаточна или отсутствовала.
Эффективность действия митоксантрона оценивалась непосредственно после окончания курса лечения. В дальнейшем ежегодно в течение 2 лет осуществлялось катамнестическое наблюдение с анализом клинического состояния пациентов и радиологической картины по данным МРТ.
Учитывались динамика выраженности неврологического дефицита, наличие и длительность этапа стабилизации, темпы и варианты дальнейшего прогрессирования. С учетом этих показателей были предложены следующие критерии эффективности лечения митоксантроном:
— высокая эффективность — частичный регресс неврологической симптоматики (от 0,5 до 1,0 и более балла по шкале EDSS) на фоне стабилизации состояния;
— умеренная эффективность — формирование этапа стабилизации и прекращение дальнейшего прогрессирования (отсутствие отрицательной динамики по шкале EDSS); 
— низкая эффективность — замедление темпов прогрессирования за счет трансформации неуклонного и/или рецидивирующего варианта прогрессирования в более благоприятный — поступательный вариант;
— отсутствие эффективности — дальнейшее неуклонное прогрессирование прежними темпами.

Результаты исследования и их обсуждение

Лечение митоксантроном было начато у 70 пациентов, в том числе у 20 — с ППТ и у 50 — с ВПТ.
Возраст пациентов колебался от 24 до 55 лет (средний возраст 43,70 ± 2,17 года), в том числе для ППТ — 44,60 ± 3,58 года, для ВПТ — 43,40 ± 2,66 года, и не зависел от характера прогноза при двух типах течения. Средняя длительность заболевания у всех пациентов составила 11,20 ± 0,91 года, причем средний показатель длительности болезни при ВПТ (12,10 ± 1,13 года) был достоверно выше, чем при ППТ (9,10 ± 0,94 года) (уровень значимости интервала p < 0,05), у большинства пациентов за счет продолжительной ремиссии после дебюта (3 года и более) и длительного рецидивирующего этапа (8 и более лет). При ППТ у трети пациентов (35,0 %) начальные проявления заболевания наблюдались после 30 лет (диапазон возрастных колебаний составил 19–51 год). При ВПТ у большинства пациентов (82,0 %) заболевание начиналось между 20 и 30 годами (при диапазоне возрастных колебаний 15–42 года). Средний возраст дебюта составил 26,10 ± 2,09 года и при оценке с помощью доверительного интервала был недостоверен при обоих типах течения (29,70 ± 3,74 года при ППТ и 24,80 ± 2,42 года при ВПТ). Двухколоночный тест Стьюдента показал, что при ВПT преобладание среднего возраста дебюта для неблагоприятного прогноза статистически достоверно (p < 0,1) по отношению к неопределенному прогнозу (табл. 1). 
Досрочно прекратили лечение и в дальнейшем были исключены из анализа 3 пациента в связи со следующими причинами:
— у 2 (ППТ — 1 и ВПТ — 1) отсутствие эффективности привело к дальнейшему неуклонному прогрессированию и отказу от лечения; 
— у 1 (ВПТ) процесс лечения сопровождался стойким снижением лейкоцитов (ниже 3,0 • 109/л). 
Результаты лечения проанализированы у 67 пациентов (19 — с ППТ и 48 — с ВПТ) с учетом приведенных выше критериев эффективности.
В клинической картине при ППТ РС до лечения преобладали такие клинические показатели, как продолжительные дебюты (80 %) с замедленным (90 %) формированием олиго- и полисиндромной симптоматики (70 %); дебюты средней степени тяжести (65 %), в структуре которых преобладала пирамидная (70 %), мозжечковая (60 %) симптоматика, когнитивные (55 %) и сфинктерные (50 %) нарушения при сравнительно редком развитии чувствительных (25 %) и стволовых (20 %) расстройств. В дальнейшем у большинства больных заболевание протекало в виде неуклонного варианта быстрого прогрессирования (70 %), развившегося непосредственно после дебюта (75 %), с формированием неблагоприятного характера прогноза у 85 % пациентов. У 25 % пациентов продолжительный дебют сменялся стабилизацией, после окончания которой формировался этап первичного прогрессирования [1, 2]. Наличие стабилизации после дебюта (1-й путь формирования этапа прогрессирования при ППТ) характеризовалось более доброкачественным течением и неопределенным характером прогноза у 15 % пациентов в этой подгруппе больных. Выраженность неврологического дефицита при ППТ до начала курса митоксантрона представлена в табл. 2. 
По данным шкалы EDSS (средний балл 6,45 ± 3,57), у 70 % пациентов с ППТ отмечены высокие баллы (6,5–8,0), свидетельствующие о глубокой инвалидизации и неблагоприятном характере прогноза. При неопределенном прогнозе у 3 пациентов (15 %) неврологический дефицит соответствовал 4,0 и 4,5 балла.
В клинической картине ВПТ перед началом лечения, в отличие от ППТ, преобладали моносиндромные (52 %) и олигосиндромные (34 %) дебюты легкой и средней степени тяжести (54 и 40 % соответственно) различной продолжительности (44 % — короткая, по 28 % — средняя и длительная) с преимущественно постепенными (50 %) и замедленными (28 %) темпами формирования. В клинической структуре дебютов отсутствовали признаки начальной атрофии зрительных нервов, реже встречались пирамидные (38 %), мозжечковые (36 %), когнитивные (38 %) и особенно сфинктерные нарушения (6 %) с одновременным возрастанием частоты стволовых (40 %) и чувствительных (54 %) расстройств, а также развитием у трети пациентов острого ретробульбарного неврита. У подавляющего большинства больных (72 %) вслед за ремиссией после дебюта разной продолжительности начинался рецидивирующий этап, протекавший с чередованием рецидивов разной степени тяжести. 
Неблагоприятный прогноз преобладал у лиц с тяжелыми рецидивами (44 %). Длительность рецидивирующего этапа варьировала от 3 (22,3 %) до 8 и более лет (50 %). У 28 % пациентов этап вторичного прогрессирования начинался непосредственно вслед за ремиссией после дебюта и характеризовался чередованием различных вариантов прогрессирования, которые встречались с разной частотой (поступательный — 58 %, рецидивирующий — 62 % и неуклонный — 80 %) и зависели от характера прогноза: при неблагоприятном прогнозе преобладал неуклонный, при неопределенном прогнозе — поступательный и/или рецидивирующий вариант.
У всех пациентов с ВПТ исходный средний балл по шкале EDSS составил 6,11 ± 1,40, в том числе у 28 (56 %) пациентов с неблагоприятным прогнозом определялись высокие баллы (6,5 и более); при неопределенном прогнозе у 22 (44 %) диапазон баллов варьировал от 3,5 до 6,0 и свидетельствовал об умеренной степени инвалидизации (табл. 2).
Характер прогноза формировался с учетом текущей клинической ситуации и ретроспективного анализа течения всех этапов заболевания в целом. На этой основе для каждого варианта прогноза при ПТТ РС были использованы статистически достоверные клинические диагностические критерии, разработанные в наших предыдущих исследованиях [3, 4].
У пациентов с ППТ перед курсом митоксантрона прогноз оценивался как неблагоприятный (85 % пациентов) на основании следующих достоверных клинических показателей: возраст дебюта — старше 30 лет; замедленные темпы формирования олиго- или полисиндромной клинической симптоматики в дебютах; тяжелые или средней тяжести продолжительные дебюты, непосредственно переходящие в этап первичного прогрессирования, минуя стабилизацию после дебюта; наличие ведущей мозжечковой симптоматики и нарушение функции тазовых органов в дебютах; быстрые темпы неуклонного варианта прогрессирования; формирование выраженного и стойкого неврологического дефицита (выше 6 баллов по шкале EDSS). 
Клинические показатели при неблагоприятном прогнозе при ВПТ (56 % пациентов) характеризовались постепенными и замедленными темпами формирования неврологической симптоматики в дебютах средней степени тяжести; наличием в клинической структуре дебютов мозжечковой симптоматики и нарушений функции тазовых органов; короткой ремиссией после дебюта; отсутствием рецидивирующего этапа и формированием вторичного прогрессирования вслед за клинической ремиссией после дебюта; преобладанием тяжелых и длительных рецидивов с короткими ремиссиями между ними на рецидивирующем этапе; неуклонным и рецидивирующим вариантами прогрессирования; формированием выраженного и стойкого неврологического дефицита (более 6 баллов по шкале EDSS). 
Оценка неопределенного прогноза (15 % пациентов) при ППТ была основана на следующих клинических показателях: начало заболевания после 30 лет; длительные дебюты легкой или средней степени тяжести, формирующиеся постепенными темпами; наличие в клинической структуре дебютов пирамидной, стволовой симптоматики, нарушений функции тазовых органов; формирование этапа первичного прогрессирования после стабилизации, наступившей вслед за дебютом; поступательный и/или рецидивирующий вариант прогрессирования; умеренный неврологический дефицит (до 6 баллов по шкале EDSS), формирующийся медленными и умеренными темпами. 
Неопределенный прогноз при ВПТ (44 % пациентов) характеризовался быстрыми темпами развития клинической симптоматики в дебюте; средней продолжительностью легких и коротких дебютов; клинической ремиссией после дебюта средней продолжительности; легкими и/или средней тяжести рецидивами на рецидивирующем этапе; формированием вторичного прогрессирования после рецидивирующего этапа; поступательным и/или рецидивирующим вариантом прогрессирования; умеренным неврологическим дефицитом (до 6 баллов по шкале EDSS), формирующимся медленными и/или умеренными темпами. 
По данным МРТ головного мозга до начала лечения диффузный атрофический нейродегенеративный процесс в виде внутренне-наружной гидроцефалии разной степени выраженности преобладал при ППТ. Общее количество очагов, локализованных преимущественно в перивентрикулярных областях, у 20 пациентов при ППТ составило 198; у 50 пациентов при ВПТ — 688. Таким образом, среднее число обнаруженных очагов для каждого пациента при ВПТ (13,7) было выше, чем при ППТ (9,9). Аналогичная тенденция распространялась на число активных гадолиний-контрастируемых очагов (44 при ППТ и 208 при ВПТ), средние значения которых для каждого пациента составили 2,2 и 4,2 соответственно (табл. 3, 4).
После окончания курса митоксантрона высокая эффективность с частичным и избирательным регрессом неврологической симптоматики отмечена у 4 (21,1 %) пациентов с ППТ и у 12 (25 %) с ВПТ; умеренная эффективность в виде стабилизации процесса — у 7 (36,8 %) пациентов с ППТ и у 24 (50 %) с ВПТ; низкая эффективность получена в результате замедления темпов дальнейшего прогрессирования с трансформацией неуклонного в более благоприятный поступательный вариант у 5 (26,3 %) пациентов с ППТ и у 11 (22,9 %) с ВПТ; у 3 (15,8 %) пациентов с ППТ и у 1 (2,1 %) с ВПТ, имеющих высокий балл (7,5) по шкале EDSS, эффективность отсутствовала; 1 (5,3 %) пациент с 8 баллами по шкале EDSS при ППТ отказался от продолжения лечения в связи с неуклонным быстрым прогрессированием заболевания. 
Таким образом, при тяжелых ПТТ РС положительные результаты лечения митоксантроном в виде высокой и умеренной эффективности были получены у 57,9 % пациентов с ППТ и у 75 % с ВПТ. У всех пациентов с высокой эффективностью, независимо от типа течения, исходные баллы до лечения колебались в диапазоне от 3,5 до 5,5 (табл. 5). 
Непосредственно после окончания курса митоксантрона общее количество выявленных очагов в головном мозге, по данным МРТ, не претерпело существенной динамики. У пациентов с ППТ их число увеличилось на 2,5 % (со 198 до 203), а при ВПТ уменьшилось на 4,2 % (с 688 до 659), что в среднем на одного больного составило 10,6 очага при ППТ и 13,7 очага при ВПТ (табл. 3). 
Процесс снижения радиологической активности в виде достоверного уменьшения числа гадолиний-контрастируемых очагов протекал более интенсивно. При ППТ у 19 больных число активных очагов уменьшилось на 84,1 % (с 44 до 7), а при ВПТ у 48 больных — на 86,6 % (со 208 до 28). Средний показатель числа очагов, приходящихся на одного больного, составил 0,3 при ППТ и 0,6 при ВПТ. Отношение активных очагов к общему числу очагов до и после лечения при ППТ снизилось с 22,2 до 3,4 %, а при ВПТ — с 30,2 до 4,2 % (табл. 4). 
Через 1 год после окончания лечения высокая эффективность в виде регресса неврологической симптоматики сохранялась у 3 из 4 (15,9 %) пациентов с ППТ и у 6 (12,5 %) с ВПТ. Устойчивая стабилизация в виде умеренной эффективности продолжалась у 5 (26,3 %) пациентов с ППТ и у 22 (45,9 %) с ВПТ. Низкая эффективность выявлена у 6 (31,5 %) пациентов с ППТ и у 16 (33,3 %) с ВПТ в связи с сохранением поступательного варианта прогрессирования, сформировавшегося в процессе лечения. Отсутствие эффективности в связи с дальнейшим быстрым неуклонным прогрессированием получено у 5 (26,3 %) пациентов с ППТ и у 4 (8,3 %) с ВПТ (табл. 5).
Полученные данные свидетельствуют о том, что после курса митоксантрона в течение года у пациентов с разными типами прогредиентного течения происходила частичная реорганизация показателей эффективности: при ППТ — у 6 (31,6 %) и при ВПТ — у 12 (25,0 %) пациентов (табл. 5). 
Реорганизация показателей эффективности при ППТ:
— 1 пациент из группы с высокой эффективностью переместился в группу с умеренной эффективностью в связи с прекращением дальнейшего регресса неврологической симптоматики; 
— 3 пациента из группы с умеренной эффективностью переместились в группу с низкой эффективностью в связи с возобновлением этапа медленного прогрессирования после стабилизации;
— 2 пациента из группы с низкой эффективностью переместились в группу с отсутствием эффективности в результате возобновления высоких темпов неуклонного прогрессирования. 
Реорганизация показателей эффективности при ВПТ:
— 6 пациентов из группы с высокой эффективностью после прекращения регресса неврологической симптоматики переместились в группы с умеренной (4 человека) и низкой (2 человека) эффективностью; 
— 6 пациентов из группы с умеренной эффективностью перешли в группу с низкой эффективностью в связи с наступлением очередного этапа вторичного прогрессирования (после окончания стабилизации), который, в отличие от исходного состояния, протекал в виде более доброкачественного поступательного варианта (3 человека); у 3 человек возобновление быстрых темпов неуклонного прогрессирования оценивалось как отсутствие эффективности.
Данные МРТ за рассматриваемый годовой период свидетельствуют об отсутствии отрицательной динамики как общего числа очагов, так и гадолиний-контрастируемых очагов в рассматриваемых структурах мозга. Отмечен минимальный рост общего числа очагов при ППТ на 2,6 % (с 203 до 208) и при ВПТ на 1,5 % (с 659 до 669); количество активных очагов уменьшилось при ППТ в рамках статистической погрешности (с 7 до 3) и увеличилось при ВПТ с 28 до 34. Среднее количество очагов, приходящихся на одного больного (10,9 при ППТ и 13,9 при ВПТ), в том числе активных (0,1 при ППТ и 0,7 при ВПТ), по сравнению с данными, полученными непосредственно после лечения, также колебалось в рамках статистической погрешности. Различия в соотношениях между активными очагами и общим числом очагов (с 3,4 до 1,4 % при ППТ и с 4,2 до 5,1 % при ВПТ) в период между окончанием курса митоксантрона и катамнестическим наблюдением в течение 1 года были также статистически недостоверны (табл. 3, 4).
Через 2 года после лечения митоксантроном высокая эффективность была отмечена только у 1 (2,1 %) пациента с ВПТ и отсутствовала при ППТ; умеренная эффективность в виде стабилизации сохранялась у 8 (42,1 %) пациентов с ППТ и у 23 (47,9 %) с ВПТ; низкая эффективность в виде замедленных темпов поступательного варианта прогрессирования, которые сформировались в процессе лечения, определялась у 4 (21,1 %) пациентов с ППТ и у 19 (39,6 %) с ВПТ; отсутствие эффективности в связи с возобновлением быстрых темпов неуклонного прогрессирования выявлено у 7 (36,8 %) пациентов с ППТ и у 5 (10,4 %) с ВПТ (табл. 5). 
В процессе двухлетнего катамнестического наблюдения продолжалась реорганизация показателей эффективности, которая носила избирательный характер и свидетельствовала о преобладании позитивного воздействия курса митоксантрона у подавляющего большинства пациентов при двух типах прогредиентного течения РС. За этот период дальнейшая отрицательная динамика показателей эффективности была выявлена у 5 (26,3 %) пациентов с ППТ и у 8 (16,6 %) с ВПТ РС.
Реорганизация показателей эффективности при ППТ:
— 3 пациента из группы с высокой эффективностью переместились в группу с умеренной эффективностью в результате прекращения дальнейшего регресса неврологической симптоматики и формирования этапа стабилизации; 
— у 2 пациентов переход из группы с низкой эффективностью в группу с отсутствием эффективности произошел за счет восстановления неуклонного варианта быстрого прогрессирования.
Реорганизация показателей эффективности при ВПТ:
— 3 пациента в связи с прекращением дальнейшего регресса неврологической симптоматики и наступления этапа стабилизации из группы с высокой эффективностью перешли в группу с умеренной эффективностью;
— 2 человека после значительного улучшения в виде регресса неврологической симптоматики из группы с высокой эффективностью переместились в группу с низкой эффективностью за счет возобновления этапа вторичного прогрессирования, протекавшего замедленными темпами в виде поступательного варианта;
— 2 пациента в связи с прекращением этапа стабилизации и возобновлением медленных темпов прогрессирования из группы с умеренной эффективностью перешли в группу с низкой эффективностью;
— 1 пациент с медленными темпами прогрессирования из группы с низкой эффективностью переместился в группу с отсутствием эффективности в связи с возобновлением быстрых темпов неуклонного прогрессирования.
Сравнительный анализ эффективности митоксантрона у пациентов с ППТ и ВПТ выявил преобладание лиц с отсутствием эффективности при ППТ на всех временных этапах наблюдения, тогда как пациенты с умеренной и низкой эффективностью достоверно чаще встречались при ВПТ после 1 и 2 лет наблюдения соответственно (табл. 5). 
Спустя 2 года катамнестического наблюдения, по данным МРТ, общее число очагов (рост на 2,4 % — с 208 до 213 при ППТ и на 2,1 % — с 669 до 683 при ВПТ) и гадолиний-контрастируемых очагов (с 3 до 4 при ППТ и с 34 до 31 при ВПТ) не претерпевает значимых изменений. Среднее число очагов, приходящихся на одного больного (11,2 при ППТ и 14,2 при ВПТ), в том числе активных (0,2 при ППТ и 0,6 при ВПТ), остается статистически недостоверным по отношению к предыдущим показателям и сохраняет тенденцию к преобладанию при ВПТ. Различия в соотношениях между активными очагами и общим числом очагов (с 1,4 до 1,8 % при ППТ и с 5,1 до 4,5 % при ВПТ) за период между 1-м и 2-м годами катамнестического наблюдения по-прежнему сохранялись в рамках статистической погрешности (табл. 3, 4).
Побочные реакции наблюдались у 32 (47,7 %) из 67 пациентов, носили транзиторный характер и не привели к отмене препарата. Как правило, они проявлялись в виде интоксикации разной степени тяжести (тошнота, рвота, общая слабость, головная боль, миалгии, бессонница, диарея), частых и затяжных ОРВИ и у большинства пациентов купировались приемом церукала, мотилиума, парацетамола.

Заключение

Таким образом, проведенное исследование показало целесообразность применения митоксантрона при прогредиентных типах течения РС с учетом характера прогноза. При неопределенном прогнозе с преобладанием умеренного неврологического дефицита по шкале EDSS (от 4 до 6 баллов) доказана высокая эффективность препарата за счет формирования продолжительного этапа стабилизации, который у ряда пациентов, особенно с мозжечковыми нарушениями, сопровождался частичным регрессом неврологической симптоматики. При неблагоприятном прогнозе, который, как правило, характеризовался быстрыми темпами неуклонного прогрессирования и выраженным неврологическим дефицитом (6 и более баллов по шкале EDSS), митоксантрон замедлял темпы прогрессирования и способствовал трансформации неуклонного варианта в более благоприятный поступательный вариант прогрессирования.
Митоксантрон, по данным мониторинга МРТ, проведенного в рамках протокольного наблюдения во время и после курса лечения, замедляет радиологическую активность воспалительного процесса, уменьшает число новых подтвержденных гадолиний-контрастируемых очагов поражения, но не оказывает влияния на общий нейродегенеративный процесс, который зависит от длительности, тяжести и типа течения РС с преобладанием при ППТ.
Вышесказанное позволяет рекомендовать митоксантрон в качестве метода деэскалационной иммуносупрессивной терапии при тяжелых малокурабельных прогредиентных формах РС с учетом типа течения, характера прогноза, степени выраженности неврологического дефицита, темпов и вариантов прогрессирования. 

Bibliography

1. Волошина Н.П. Рассеянный склероз в Украине: распространенность, течение, прогноз, лечение, фармакоэкономика [Текст] / Н.П. Волошина, В.И. Тайцлин, Т.В. Негреба, А.Г. Лещенко, Л.Ф. Шестопалова, Е.Е. Гант, Г.Д. Перцев, Т.И. Негрич, И.Л. Левченко, С.В. Федосеев, В.В. Василовский, Л.И. Дьяченко, Т.Н. Ткачева, М.Е. Черненко, В.А. Кожевникова // Український вісник психоневрології. — 2007. — Т. 15, вып. 1 (50). — С. 6-21.

2. Волошин П.В. Современные аспекты рассеянного склероза: патогенез, особенности течения в Украине, диагностика, стандарты патогенетической терапии [Tекст] / П.В. Волошин, Н.П. Волошина, В.И. Тайцлин, А.Г. Лещенко, Т.В. Негреба, Т.И. Негрич, Т.В. Негреба, И.Л. Левченко, В.В. Василовский, Г.Д. Перцев, Л.И. Дьяченко, О.В. Егоркина, С.В. Федосеев, В.А. Коршняк, Т.Н. Ткачева, М.Е. Черненко // Нейрон ревю. Журнал клинических нейронаук. — 2007. — № 3. — С. 4-26.

3. Волошина Н.П., Негреба Т.В., Левченко І.Л., Ткачова Т.М., Єгоркіна О.В. Прогностичні критерії при різних типах перебігу розсіяного склерозу. Свідоцтво про реєстрацію авторського права на науковий твір № 39160 від 14.07.2011 р.

4. Негреба Т.В. Течение и прогноз современных форм рассеянного склероза. Свідоцтво про реєстрацію авторського права на науковий твір № 30251 від 15.09.2009.

5. Евтушенко С.К., Гончарова Я.А., Симонян В.А., Филимонов Д.А., Грищенко А.Б. Современные аспекты аддитивной терапии рассеянного склероза // Український вісник психоневрології. — 2010. — Т. 18, № 3 (64). — С. 79-80.

6. Differential diagnosis of MS and other demyelinating di-seases // 11th Congress of the EFNS. Feaching Conrse 13. — Brussels, 2007.

7. Lucchinetti C. Yelero of geinity multiple sclerosis lesions: implication for the patogenesis of demielination [Text] / C. Lucchinetti, W. Bruck, J. Parini et al. // Ann. Neurol. — 2000. — Vol. 47. — P. 707-717.

8. Beutler E. Cladribine (2-chlorodeoxyadenosine) [Text] / E. Beutler // Lancet. — 1992. — Vol. 340. — P. 952-956.

9. Fidler J.M. Selective immunomodulation by the intineoplastic agent mitoxantrone [Text] / J.M. Fidler, S.Q. Deloy, F.R. Smith et al. // J. Immunol. — 1996. — Vol. 136. — P. 2747-2754.

10. Lenk H. Mitoxantrone mechanism of action, antitumor activity, pharmacokinetics, efficacy in the treatment of solid tumors and lymphomans, and toxicity [Text] / H. Lenk, U. Muller, S. Tanneberger // Anticancer Res. — 1999. — 7. — P. 1257-1264.

11. Weilbach F.X. Mitoxantrone-in-duced immunological changes in MS hatients — ex vivo studies on proliferation and cell death of peripheral blood leukocytes [Text] / F.X. Weilbach, A. Chan, K.V. Toyka et al. // J. Neurol. — 2002. — Vol. 249. — P. 113.

12. Шмидт Т.Е. Рассеянный склероз [Текст] / Т.Е. Шмидт, Н.Н. Яхно. — М.: МЕДпресс-информ, 2010.

13. Hohlfeld R. The neuroprotective effect of inflammation: implication for the therapy of multiple sclerosis [Text] / R. Hohlfeld, M. Kerschensteiner, C. Stadelmann et al. // J. Neuroimmunol. — 2000. — Vol. 107. — P. 161-166.

14. Crossley R.J. Clinical safety and tolerance of mitoxantrone [Text] / R.J. Crossley // Semin. Oncol. — 1994. — Vol. 11. — P. 54-58.

15. Hartung H.P. Mitoxantrone in progressive multiple sclerosis: a placebo-controlled, double-blind. randomised, multicentral trial. [Text] / H.P. Hartung, R. Goncette, N. Konig // Lancet. — 2002. — Vol. 360. — P. 2018-2025.

16. Mauch E. Mitoxantrone in the treatment of patients with multiple sclerosis: a large single centre experience [Text] / E. Mauch, S. Eisenmann, A. Hahn et al. // Mult. Scler. — 1999. — Vol. 5. — P. 366.

17. Edan G. Safety profile of mitoxantrone in a cohort of 802 multiple sclerosis patients: a 4-year mean follow-up study [Text] / G. Edan, D. Brochet, M. Clanet et al. // Neorology. — 2004. — Vol. 62. — P. 493.

18. Polman C.H. Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2010 revisions to the McDonald Criteria [Text] / C.H. Polman, S.C. Reingold, Benwell Betal // Annals of Neurology. — 2011. — 69 (2). — 292-302.


Back to issue