Резюме
Актуальность. В современных международных рекомендациях не выделены критерии оценки клинических симптомов, в том числе со стороны соматического, неврологического статуса, хотя практически все нейроэндокринологи признают наличие именно неспецифических жалоб и симптомов у больных с органической гиперпролактинемией. Лечение органической гиперпролактинемии направлено на достижение восстановления нормального уровня биологически активного пролактина (ПРЛ) и уменьшение объема аденомы. Цель исследования — изучить клинико-гормональную эффективность разных режимов супрессивной терапии каберголином у больных с пролактиномами за период 12 месяцев. Материалы и методы исследования. Обследованы и прошли 12-месячный курс лечения селективным агонистом дофамина (АгДоф) каберголином (САВ) 61 пациент с пролактиномой (ПРОЛ) (52 женщины и 9 мужчин) в возрасте 16–66 лет. Общая длительность заболевания составляла от 1 до 60 мес., средняя — 12,3 ± 10,1 мес. Среди женщин, получавших терапию САВ, у 40 была микроПРОЛ, у 12 макро- и гигантская ПРОЛ. Среди мужчин у 2 была микроаденома, у 7 макроаденома. ПРОЛ верифицировали с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Уровень ПРЛ в крови (нг/мл) определяли иммуноферментным методом на автоматическом анализаторе Stat Fax 2100 (Awareness Technology, США) с помощью коммерческого набора реактивов ELISA (DRG Diagnostics, США). Применяли два режима терапии: первый — режим постепенного наращивания дозы САВ, начиная с 0,5 мг в неделю с последующим контролем уровня ПРЛ в крови каждые 4 нед. и титрацией дозы препарата при необходимости (увеличение недельной дозы на 0,25–0,5 мг). Второй — режим высоких стартовых доз из расчета: количество таблеток САВ (0,5 мг) соответствовало кратности повышения уровня ПРЛ в крови по отношению к верхней границе возрастной нормы, но не более 4 мг (8 таблеток) в неделю. Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программного комплекса Statgraphics Plus for Windows 3.0 (Manugistic Inc. USA). Результаты. Предложена интегральная балльная система оценки клинико-гормональной эффективности супрессивной терапии САВ у больных с органической гиперпролактинемией, которая позволяет на всех этапах динамического наблюдения проводить коррекцию схемы лечения, оценить возможный риск от применения больших доз препарата и оптимизировать подбор адекватной дозы препарата. Оптимальным режимом терапии каберголином у пациентов с микропролактиномой является режим постепенного увеличения дозы, положительный клинико-гормональный эффект которого наблюдается у 80 % пациентов через 3 месяца после начала лечения. Выводы. Назначение режима высоких стартовых доз каберголина пациентам с макро- и гигантскими пролактиномами позволяет в более короткие сроки (через 1 мес.) добиться достоверной позитивной динамики показателей неврологического, общесоматического и гормонального статуса по сравнению с группой больных, получавших терапию в режиме постепенного увеличения дозы препарата.
Актуальність. У сучасних міжнародних рекомендаціях не виділені критерії оцінки клінічних симптомів, у тому числі з боку соматичного, неврологічного статусів, хоча практично всі нейроендокринологи визнають наявність саме неспецифічних скарг і симптомів у хворих з органічною гіперпролактинемією. Лікування органічної гіперпролактинемії спрямоване на досягнення відновлення нормального рівня біологічно активного пролактину (ПРЛ) і зменшення об’єму аденоми. Мета дослідження: у хворих із пролактиномою вивчити клініко-гормональну ефективність різних режимів супресивної терапії каберголіном за період 12 місяців. Матеріали і методи дослідження. Були обстежені і пройшли 12-місячний курс лікування селективним агоністом дофаміну (АгДоф) каберголіном (САВ) 61 пацієнт із пролактиномою (ПРОЛ) (52 жінки і 9 чоловіків) віком 16–66 років. Загальна тривалість захворювання становила від 1 до 60 місяців, середня — 12,3 ± 10,1 міс. Серед жінок, які отримували терапію САВ, у 40 була мікро-ПРОЛ, у 12 макро- і гігантська ПРОЛ. Серед чоловіків у 2 була мікроаденома, у 7 макроаденома. ПРОЛ верифікували за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ). Рівень ПРЛ у крові (нг/мл) визначали імуноферментним методом на автоматичному аналізаторі Stat Fax 2100 (Awareness Technology, США) за допомогою комерційного набору реактивів ELISA (DRG Diagnostics, США). Застосовували два режими терапії: перший — режим поступового нарощування дози САВ, починаючи з 0,5 мг на тиждень з подальшим контролем рівня ПРЛ в крові кожні 4 тижні і титрацією дози препарату при необхідності (збільшення тижневої дози на 0,25–0,5 мг); другий — режим високих стартових доз із розрахунку: кількість таблеток САВ (0,5 мг) відповідала кратності підвищення рівня ПРЛ у крові по відношенню до верхньої межі вікової норми, але не більше 4 мг (8 таблеток) на тиждень. Статистичний аналіз отриманих даних проводили з використанням програмного пакету Statgraphics Plus for Windows 3.0 (Manugistic Inc. USA). Результати. Запропонована інтегральна бальна система оцінки клініко-гормональної ефективності супресивної терапії САВ у хворих з органічною гіперпролактинемією, яка дозволяє на всіх етапах динамічного спостереження проводити корекцію схеми лікування, оцінити можливий ризик від застосування великих доз препарату і оптимізувати підбір адекватної дози препарату. Оптимальним режимом терапії каберголіном у пацієнтів із мікро-ПРОЛ є режим поступового збільшення дози, позитивний клініко-гормональний ефект якого спостерігається у 80 % пацієнтів через 3 місяці після початку лікування. Висновки. Призначення режиму високих стартових доз каберголіну пацієнтам із макро- і гігантськими пролактиномами дозволяє в більш короткі терміни (через 1 міс.) досягти достовірної позитивної динаміки показників неврологічного, соматичного і гормонального статусу в порівнянні з групою хворих, які отримували терапію в режимі поступового збільшення дози препарату.
Background. In modern international guidelines, there are not distinguished criteria for the evaluation of clinical symptoms, including somatic, neurological status, although almost all neuroendocrinologists acknowledge the presence exactly of heterospecific complaints and symptoms in patients with organic hyperprolactinemia. Treatment of organic hyperprolactinemia is aimed at achieving recovery of normal levels of the biologically active prolactin (PRL) and a reduction in adenoma volume. The objective of the study — to investigate the clinical and hormonal effectiveness of different modes of suppressive cabergoline therapy in patients with prolactinoma during 12 months. Materials and methods of the study. 61 patients with prolactinoma (PROL) (52 women and 9 men) aged 16–66 years were examined and underwent 12-month course of treatment by selective dopamine agonist cabergoline (CAB). The total duration of the disease ranged from 1 to 60 months, average one — 12.3 ± 10.1 months. 40 women treated with CAB had microPROL, 12 — macro- and giant PROL. 2 men had microadenoma, 7 — macroadenoma. PROL was verified using magnetic resonance imaging. PRL blood levels (ng/mL) were determined by enzyme-linked immunosorbent assay on automated analyzer StatFax 2100 (Awareness Technology, USA) by means of commercial ELISA reagent kit (DRG Diagnostics, USA). We have used two modes of therapy: first one — the mode of gradual increase of CAB dose, starting from 0.5 mg a week, with subsequent control of the PRL blood level every 4 weeks and titration of the dose if necessary (increase in a week dose by 0.25–0.5 mg). Second one — the mode of high starting doses on the basis of the following: the quantity of CAB tablets (0.5 mg) corresponded to the rate of increased PRL blood levels in relation to the upper limit of age norm, but no more than 4 mg (8 tablets) a week. The statistical data analysis was carried out using program package Statgraphics Plus for Windows 3.0 (Manugistic Inc. USA). Results. We have proposed an integrated scoring system to assess the clinical and hormonal effectiveness of CAB suppressive therapy in patients with organic hyperprolactinemia, which enables at all stages of follow-up to correct treatment, to assess the possible risks from the use of high doses of the drug and to optimize the selection of an adequate dose. The optimal mode of therapy with cabergoline in patients with microprolactinoma is the regimen of gradually increasing doses, the positive clinical and hormonal effect of which is observed in 80 % of patients 3 months after initiation of treatment. Conclusions. Administration of high starting doses of cabergoline in patients with macro- and giant prolactinomas enables in a short span of time (in 1 month) to achieve reliable positive dynamics of the indicators of neurological, performance and hormonal status compared with the group of patients receiving therapy in the mode of gradually increasing doses of the drug.
Статья опубликована на с. 13-21
Работа выполнена в рамках научной тематики отделения возрастной эндокринологии ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины» «Визначити особливостi гормонально-метаболiчних порушень у хворих на соматомамотропiноми i пролактиноми при гiпер- i гiпопролактинемiї» (государственный регистрационный № 011U010492). Учреждением, которое финансирует исследования, является НАМН Украины. Авторы гарантируют отсутствие конфликта интересов и собственной финансовой заинтересованности при исполнении работы и написании статьи.
Пролактин(ПРЛ)-секретирующие опухоли (пролактиномы (ПРОЛ)) являются наиболее часто встречающимися гипофизарными образованиями, частота возникновения которых зависит от возраста и пола. Спорадические ПРОЛ являются наиболее распространенным видом гипофизарной аденомы и составляют до 45 % от общего количества гипофизарных опухолей в клинической практике [1, 2]. Заболеваемость составляет 6–10 случаев на 1 миллион человек в год, распространенность — примерно 60–100 случаев на 1 миллион [3]. Однако последние исследования показали, что частота заболеваемости всеми видами гипофизарных опухолей, в том числе ПРОЛ, может быть в 3–5 раз больше, чем считалось ранее [4].
Медикаментозное лечение агонистами дофамина (АгДоф) является наиболее целесообразным с точки зрения патогенеза ПРОЛ [5]. После ряда исследований, которые показали худшие отдаленные результаты хирургического лечения больных с ПРОЛ, АгДоф получили широкое признание в качестве первичной терапии органической гиперпролактинемии [6]. Каберголин (CAB) — селективный АгДоф, применение которого способствует быстрой нормализации уровня ПРЛ в крови, а при длительной терапии — уменьшению объема ПРОЛ [6]. Преимуществами САВ по сравнению с бромокриптином являются его лучшая переносимость и более высокая эффективность в нормализации уровня ПРЛ [7–9]. Базисная терапия больных с ПРОЛ предполагает использование АгДоф даже у пациентов с макроПРОЛ с хиазмальным синдромом [8].
Показано, что АгДоф способны возобновлять нормальную овуляторную функцию у женщин фертильного возраста, страдающих патологической гиперпролактинемией, и являются препаратами выбора для женщин, которые заинтересованы в беременности [10]. Согласно рекомендациям Европейского эндокринологического общества, у женщин репродуктивного возраста с микро-ПРОЛ целью терапии АгДоф должна быть нормализация или восстановление овуляторного менструального цикла и фертильности [11]. Женщинам репродуктивного возраста, которые не заинтересованы в сохранении фертильности, при условии сохранения нормального менструального цикла, а также при отсутствии галактореи или ее умеренной выраженности рекомендовано динамическое наблюдение. Аналогичный подход рекомендован женщинам пре- и постменопаузального возраста при отсутствии или незначительной клинической симптоматике гиперпролактинемии. В рекомендациях подчеркивается важность регулярного мониторинга уровня ПРЛ в крови. У больных с макро-ПРОЛ при наличии неврологической симптоматики целью медикаментозного лечения наравне с достижением клинико-гормонального контроля заболевания является уменьшение объема аденомы на 50 % и более [12].
В то же время в современных международных рекомендациях не выделены критерии оценки других клинических симптомов, в том числе со стороны соматического, неврологического статуса, хотя практически все нейроэндокринологи признают наличие именно неспецифических жалоб и симптомов у больных с органической гиперпролактинемией. Лечение органической гиперпролактинемии направлено на достижение восстановления нормального уровня биологически активного ПРЛ и уменьшение объема аденомы. Также положительным эффектом проводимой терапии у женщин репродуктивного возраста является восстановление овуляторных менструальных циклов, фертильности у женщин и мужчин и нарушенных половых функций у мужчин, а также уменьшение объема аденомы.
Цель исследования — изучить у больных с пролактиномами клинико-гормональную эффективность разных режимов супрессивной терапии каберголином за период 12 месяцев.
Материалы и методы
В клинике ГУ «Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского НАМН Украины» (ГУ «ИПЭП НАМНУ») были обследованы и прошли 12-месячный курс лечения АгДоф САВ 61 пациент с ПРОЛ (52 женщины и 9 мужчин) в возрасте 16–66 лет. Общая длительность заболевания составляла от 1 до 60 месяцев, средняя — 12,3 ± 10,1 месяца. Среди женщин, получавших терапию САВ, у 40 была микро-ПРОЛ, у 12 — макро- и гигантская ПРОЛ. Среди мужчин у двоих была микро-ПРОЛ, у семи — макро-ПРОЛ.
Мониторинг уровня ПРЛ и клинических симптомов на фоне супрессивной терапии проводился через 1, 3, 6 и 12 месяцев от начала лечения.
Применяли два режима терапии: первый — режим постепенного наращивания дозы препарата, начиная с минимальной дозы 0,5 мг в неделю в 20 часов с приемом пищи с последующей титрацией дозы препарата по результатам исследования уровня ПРЛ в крови каждые 4 недели. Оптимальной дозой препарата считали минимальную дозу САВ, на фоне которой удавалось достичь нормопролактинемии [11]; второй — режим высоких доз САВ (супрессивная терапия): стартовое количество таблеток САВ по 0,5 мг соответствует кратности повышения уровня ПРЛ в крови по отношению к верхней границе возрастной нормы, но не более 4 мг (8 таблеток) в неделю [12]. Подбор дозы САВ был индивидуальным.
Под ятрогенной гипопролактинемией подразумевали уровень ПРЛ ниже пятого перцентиля (Р).
Критерием назначения первого режима терапии было наличие не менее трех из нижеследующих условий:
— возраст больного свыше 50 лет у мужчин и пре- или постменопауза у женщин (старше 40 лет);
— наличие микроПРОЛ по данным МРТ;
— предшествующее хирургическое лечение, лучевая терапия, лечение АгДоф;
— уровень ПРЛ в крови, при первичном осмотре не превышающий более чем в 3 раза значение, соответствующее 95-му перцентилю возрастной нормы.
Критерием назначения второго режима терапии было наличие не менее четырех из нижеследующих условий:
— возраст пациентов: репродуктивный (до 40 лет) у женщин и до 50 лет у мужчин;
— наличие макро- или гигантской ПРОЛ по данным МРТ;
— уровень ПРЛ в крови, при первичном осмотре превышающий более чем в 3 раза значение, соответствующее 95-му перцентилю возрастной нормы;
— отсутствие предшествующего лечения АгДоф и/или хирургического лечения и лучевой терапии;
— выраженная клиническая симптоматика.
Гормональные и иммунологические исследования проводились в аттестованных для проведения измерений клинико-диагностических лабораториях ГУ «ИПЭП НАМНУ». Забор венозной крови для гормональных исследований проводился натощак после 12-часового голодания и исключения на протяжении предшествующих 5 суток приема фармакологических препаратов. Уровень ПРЛ в крови (нг/мл) определяли иммуноферментным методом на автоматическом анализаторе Stat Fax 2100 (Awareness Technology, США) с помощью коммерческого набора реактивов ELISA (DRG Diagnostics, США).
Статистический анализ полученных данных проводили с использованием программного комплекса Statgraphics Plus for Windows 3.0 (Manugistic Inc. USA). Нормальность распределения переменных определяли с помощью теста Шапиро — Уилка. Для сравнения нескольких групп с ненормальным распределением переменных использовали критерий Крускала — Уоллиса. Для сравнения парных переменных в группах с нормальным распределением переменных использовали критерий Манна — Уитни. Для статистической оценки различий между эмпирическими и теоретическими частотами вариационного ряда применяли критерий «хи-квадрат» (χ2) с поправкой Yates. Полученные результаты представлены в таблицах в виде n (количество наблюдений), % — частота встречаемости признака в выборке. Информационная значимость клинических признаков определялась методом байесовой статистики [13].
Результаты
В качестве основного критерия эффективности терапии САВ использовали достижение уровня ПРЛ в крови пятого перцентиля для данного возраста и пола. У больных с макро-ПРОЛ с исходно высокой парциальной секреторной активностью и скоростью опухолевого роста уровень ПРЛ в крови поддерживали ниже пятого перцентиля, т.е. больные находились в состоянии ятрогенной гипопролактинемии. С учетом полученных данных о частоте встречаемости клинических симптомов заболевания дополнительно для оценки эффективности предложенных схем терапии была разработана оценочная (в баллах) шкала, позволяющая на промежуточных этапах наблюдения (1, 3, 6 и 12 месяцев) вносить коррективы в терапию и оценивать появление возможных побочных эффектов САВ (табл. 1, 2). Через 12 месяцев после начала лечения при оценке эффективности обязательно принимали во внимание также рекомендации международного консенсуса по лечению гиперпролактинемии, т.е. учитывали уменьшение объема гипофиза (на 50 % или более по сравнению с исходным).
После подсчета баллов была принята следующая градация оценки эффективности лечения: до 11 баллов включительно — плохой эффект; 12–22 балла — неполный эффект; 23–33 балла — положительный эффект. Учитывая, что до начала лечения клинико-лабораторные характеристики у обследованных были различны и зависели главным образом от объема ПРОЛ, оценку эффективности лечения проводили отдельно у больных с микро- и макро-ПРОЛ. Отдельно оценивали влияние терапии на репродуктивную систему у женщин молодого возраста (табл. 1).
Режим 1 применялся преимущественно у больных с микро-ПРОЛ и менее выраженной клинической симптоматикой, поэтому уже через 3 месяца терапии у 80 % обследованных регистрировали положительный эффект (из них 20 % — с полной нормализацией менструального цикла, прекращением галактореи (рис. 1, 2)).
/16_2.jpg)
При применении больших доз САВ в качестве стартовой терапии (режим 2) у женщин с макро-ПРОЛ полная нормализация менструальной функции наблюдалась через 3 месяца в 38,5 % случаев (χ2 = 4,2; p < 0,05) по сравнению с группой женщин, находившихся на режиме терапии 1). Через 12 месяцев лечения у более 80 % больных отмечался положительный эффект независимо от применяемых режимов терапии, у 1 больной с макро-ПРОЛ, которой были назначены высокие стартовые дозы САВ, наступила беременность, завершившаяся нормальными родами и рождением здорового ребенка. Несмотря на отсутствие статистически значимых различий в частоте случаев полного позитивного эффекта на фоне разных режимов терапии, следует отметить, что при применении больших стартовых доз САВ у больных с макро-ПРОЛ частота позитивного воздействия на репродуктивную систему была сопоставима с аналогичным показателем в группе больных с микро-ПРОЛ, что свидетельствует о правильной тактике ведения таких пациентов.
/17.jpg)
В целом при анализе состояния общесоматического, неврологического и гормонального статуса на фоне терапии САВ установлено, что уже через 1 месяц лечения положительная динамика отмечена у 26 больных (65,0 %) с микро-ПРОЛ, а через 3 месяца — у 40 человек (95,3 %). У больных с макро- и гигантскими ПРОЛ суммарный позитивный эффект через 1 месяц лечения отмечен у 5 больных (26,3 %), через 3 месяца — у 16 (84,2 %) (табл. 3, 4). Следует подчеркнуть, что при назначении высоких стартовых доз САВ (режим терапии 2) у больных с макро-ПРОЛ уже через 1 месяц после начала лечения отмечалось достоверное улучшение со стороны неврологического и общесоматического статуса по сравнению с группой пациентов с микро-ПРОЛ и получавших лечение в режиме 1 ((χ2 = 8,4; p = 0,03) и (χ2 = 4,2; p = 0,04) соответственно). На этапах 3 и 6 месяцев наблюдения суммарный позитивный эффект от проводимой терапии достоверно чаще регистрировался у больных с микро-ПРОЛ (21,0; 59,5 % и 90,5; 21,5 % соответственно (p < 0,001)). Это можно объяснить достижением неполного эффекта у больных с макро-ПРОЛ со стороны неврологического статуса (15,8 % через 3 месяца и 31,5 % через 6 месяцев лечения) (p < 0,001) по сравнению с соответствующими показателями в группе больных с микро-ПРОЛ). Это связано с тяжестью заболевания у этой группы пациентов, наличием компрессионного и/или хиазмального синдрома. Тем не менее неполный эффект со стороны неврологического, общесоматического и гормонального статуса был достигнут с одинаковой частотой как у больных с макро-ПРОЛ, так и у больных с микро-ПРОЛ на этапах 3 и 6 месяцев лечения (табл. 5, 6).
/18.jpg)
Через 12 месяцев лечения хороший клинико-гормональный эффект отмечался у 97,7 % больных с микро-ПРОЛ и у 68,4 % с макро-ПРОЛ. Неполный эффект был у 1 больной с микро-ПРОЛ (табл. 7) и у 6 пациентов с макро- и гигантской ПРОЛ и исходным уровнем ПРЛ, превышающим референт-ные значения более чем в 100 раз (табл. 5, 6).
Обсуждение
При анализе эффективности и безопасности разных режимов терапии САВ установлено, что при назначении высоких стартовых доз препарата уже через 1 месяц частота достижения суммарного хорошего эффекта у больных с микро-ПРОЛ была выше по сравнению с группой больных, находившихся в режиме постепенного наращивания дозы (χ2 = 8,71; p < 0,01) (табл. 7). В дальнейшем на этапах контрольного обследования эффективность разных режимов терапии САВ у больных с микро-ПРОЛ была сопоставима. При анализе гормонального статуса пациентов с микро-ПРОЛ на этапах наблюдения установлено, что уровень ПРЛ в крови на уровне 95Р был достигнут у 7 больных (31,8 %), получавших терапию САВ в режиме постепенного наращивания дозы, и только у 2 (9,1 %) значения ПРЛ были на уровне 5Р. При режиме 2 у 12 пациентов (60,0 %) через 1 месяц удалось достичь референтных значений ПРЛ 95Р, у 3 (15,0 %) уровня 5Р, что достоверно чаще, чем в группе больных на режиме 1 (χ2 = 3,5; p < 0,05). Через 3 месяца после начала терапии (режим 1) у 9 больных (40,9 %) уровень ПРЛ был в пределах до 95Р и у 10 (45,5 %) — в пределах до 5Р. В группе больных, получавших супрессивную терапию в режиме 2, — 11 (55,0 %) и 9 (45,0 %) соответственно (p > 0,05). На этапах дальнейшего наблюдения эффективность гормонального статуса, так же как и клинического, была одинаковой в обеих группах больных с микро-ПРОЛ. Что касается больных с макро-ПРОЛ, то практически все пациенты получали стартовую терапию в режиме высоких доз.
Таким образом, предложенная балльная система оценки клинико-гормональной эффективности супрессивной терапии САВ у больных с органической гиперпролактинемией позволяет на всех этапах динамического наблюдения проводить коррекцию схемы лечения и оценить возможный риск применения больших доз препарата.
Выводы
1. Представленная интегральная балльная система оценки эффективности супрессивной терапии каберголином у больных с пролактиномой позволяет оптимизировать подбор адекватной дозы препарата с учетом динамики его клинико-гормональной эффективности.
2. Оптимальным режимом терапии каберголином у пациентов с микропролактиномой является режим постепенного увеличения дозы, положительный клинико-гормональный эффект которого наблюдается у 80 % пациентов через 3 месяца после начала лечения.
3. Назначение режима высоких стартовых доз каберголина пациентам с макро- и гигантскими пролактиномами позволяет в более короткие сроки (через 1 мес.) добиться достоверной позитивной динамики показателей неврологического, общесоматического и гормонального статуса по сравнению с группой больных, получавших терапию в режиме постепенного увеличения дозы препарата.
Список литературы
1. Aron D. Pituitary incidentaloma [Text] / D. Aron, T. Howlett // Endocrinol. Metabol. Clin. North. Am. — 2000. — № 29. — Р. 205-221.
2. Mindermann T. Age-related and gender-related occurrence 251 of pituitary adenomas [Text] / T. Mindermann, C.B. Wilson // Clin. Endocrinol. — 1994. — Vol. 41 (3). — P. 359-364.
3. Davis J.R. Pituitary tumors [Text] / J.R. Davis, W.E. Farrell, R.N. Clayton // Reproduction. — 2001. — Vol. 121 (3). — P. 363-371.
4. Approaching the true prevalence of pituitary tumors [Text] / A. Beckers, C. Adam, A. Ciccarelli [et al.] // ENEA Congress. — 2004. — Abstr. 23.
5. Melmed S. Mechanisms for pituitary tumorigenesis: the plastic pituitary [Text] / S. Melmed // J. Clin. Invest. — 2003. — № 112. — Р. 1603-1618.
6. Advances in the treatment of prolactinomas [Text] / M.P. Gillam, M.E. Molitch, G. Lombardi, A. Colao // Endocrinol. Rev. — 2006. — № 27. — Р. 485-534.
7. Cabergoline: a first-choice treatment in patients with previously untreated prolactin-secreting pituitary adenoma [Text] / S. Cannavò, L. Curtò, S. Squadrito [et al.] // J. Endocrinol. Invest. — 1999. — Vol. 22. — Р. 354-359.
8. Withdrawal of long-term cabergoline therapy for tumoral and nontumoral hyperprolactinemia [Text] / A. Colao, A. Di Sarno, P. Cappabianca [et al.] // N. Engl. J. Med. — 2003. — Vol. 349. — Р. 2023-2033.
9. Use of cabergoline in the long-term treatment of hyperprolactinemic and acromegalic patients [Text] / M. Muratori, M. Arosio, G. Gambino [et al.] // J. Endocrinol. Invest. — 1997. — Vol. 20. — Р. 537-546.
10. Crosignani P.G. Current treatment issues in female hyperprolactinaemia [Text]: Review / P.G. Crosignani // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. — 2005. — № 4. — P. 13.
11. Guidelines of the pituitary Society for the diagnosis and management of prolactinomas [Text] / F. Casanueva, M. Molitch, J. Schlechte [et al.] // Clin. Endocrinol. — 2006. — № 65. — P. 265-273.
12. Abboud С.Н. Prolactinomas [Text] / C.Н. Abboud, M. Ebersold // Diagnosis and Management Pituitary Tumors. — 2001. — P. 279-294.
13. Armitage P. Statistical Methods in Medical Research [Text] / P. Armitage, G. Berry. — Cambridge: University Press, 1994. — 620 p.
/16.jpg)
/19.jpg)