Статья опубликована на с. 78-84
Во всем мире сердечно-сосудистые заболевания являются наиболее частой причиной смерти. Более 7 миллионов людей умирают ежегодно от ишемической болезни сердца (ИБС), что составляет 12,8 % всех смертельных случаев от всех причин [18]. Каждый шестой мужчина и каждая седьмая женщина в Европе умирают от инфаркта миокарда (ИМ). Частота случаев госпитализации по поводу инфаркта миокарда с элевацией сегмента ST различна в разных странах Европейского союза [16]. Наихудший прогноз при ишемической болезни сердца имеют именно нестабильные формы (нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда), которые объединяются понятием «острый коронарный синдром» (ОКС).
Ишемия миокарда играет определяющую роль в патогенезе острого коронарного синдрома. Патофизиологические процессы на тканевом и клеточном уровне, которые происходят при ОКС, получили название ишемический каскад. Коронарная окклюзия приводит к снижению перфузии миокарда, вследствие чего развивается клеточная гипоксия, нарушаются процессы метаболизма, возникает внутриклеточный ацидоз [1]. Более того, длительность ишемии миокарда является важнейшим патогенетическим фактором, обусловливающим клинический исход. Результаты исследований показали, что благоприятный клинический исход при нестабильной стенокардии с суммарной длительностью ишемии более 60 минут в сутки наблюдался только у 6 % пациентов. Ишемия суммарной длительностью менее 60 минут в сутки достоверно чаще ассоци-ировалась с благоприятным клиническим исходом. Таким образом, было показано, что мониторинг ишемии миокарда по Холтеру является достоверным инструментом прогнозирования клинического исхода при нестабильной стенокардии [15]. На протяжении 6-летнего периода наблюдения было обнаружено, что у пациентов с длительной ишемией (более 60 мин при холтеровском мониторинге) частота необходимости реваскуляризации и уровень летальности были значительно выше [17].
Другим фактором, влияющим на прогноз у пациентов с острым коронарным синдромом, является показатель сердечного выброса. Результаты масштабного исследования, включающего 7599 пациентов, показали, что сердечный выброс является мощным предиктором клинического исхода у больных с сердечными заболеваниями ишемического генеза. Согласно результатам исследования, снижение показателя фракции выброса на 10 % (менее 45 %) ассоциировалось с 39% ростом риска смертности у пациентов с сердечной недостаточностью [12]. Эти данные были подтверждены в другом исследовании с участием 2275 пациентов, где было показано, что снижение фракции выброса менее 50 % является достоверным предиктором увеличения летальности от инфаркта миокарда и ОКС без подъема сегмента ST [14].
Также в значительной мере на клинический исход при остром коронарном синдроме влияют аритмии. В исследовании с участием 552 пациентов с ОКС без подъема сегмента ST, у которых развилась желудочковая аритмия, наблюдалось коррелирующее с продолжительностью аритмии повышение 30-дневного и 6-месячного показателя смертности [1]. Эти данные были подтверждены в недавнем исследовании с участием 7930 пациентов с ОКС [11].
Согласно руководству 2007 ACC/AHA, краткосрочно целью лечения пациентов с нестабильной стенокардией являются купирование ишемии и предотвращение связанных с ней явлений [10]. Для достижения данной цели применяют антиишемические, антитромбоцитарные лекарственные средства (ЛС) и антикоагулянты [9].
Помимо этого, существует группа лекарственных препаратов метаболического действия, которые обычно применяются в комплексной терапии со стандартными кардиотропными средствами, что позволяет повысить эффективность проводимого лечения в целом. Особенностью этих препаратов является способность повышать энергосберегающую и энергосинтезирующую функции клеток, при этом не влияя на центральную гемодинамику, и таким образом защищать кардиомиоциты. Одним из таких лекарственных средств является Тиотриазолин® [10].
Фармакологический эффект ЛС Тиотриазолин® у больных с острым коронарным синдромом обусловлен противоишемическим, мембраностабилизирующим, антиоксидантным и иммуномодулирующим действием. Воздействие препарата реализуется за счет усиления компенсаторной активации анаэробного гликолиза и активации процессов окисления в цикле Кребса с сохранением внутриклеточного фонда аденозинтрифосфата. Воздействие ЛС Тиотриазолин® приводит к торможению процессов окисления липидов в ишемизированных участках миокарда, уменьшению чувствительности миокарда к катехоламинам, предотвращению прогрессивного угнетения сократительной функции сердца, стабилизации и уменьшению соответственно зоны некроза и ишемии миокарда. Улучшение процессов метаболизма миокарда, повышение его сократительной способности, способствование нормализации сердечного ритма позволяет рекомендовать Тиотриазолин® в комплексной терапии больных с острым коронарным синдромом.
Цель данной работы — систематизировать данные клинических исследований эффективности и безопасности ЛС Тиотриазолин® (влияние на изменение параметров эхокардиографии (ЭхоКГ); суточного мониторирования электрокардиограммы (ЭКГ) по Холтеру; теста 6-минутной ходьбы).
Материалы и методы
Стратегия поиска
Был проведен литературный поиск по ключевым словам: «Тиотриазолин», «острый коронарный синдром», «ОКС», «ишемическая болезнь сердца», «нестабильная ИБС», «инфаркт миокарда», «сегмент ST» — в различных комбинациях для идентификации контролируемых клинических исследований. Поиск проводили в следующих электронных источниках: Embase, Medline, PubMed, US Food and Drug Administration, NICE, The European Medicines Agency и каталогах Национальной научной медицинской библиотеки. Кроме того, производители таблетированной и инъекционной формы ЛС –Тиотриазолин® (ПАО «Киевмедпрепарат» и ПАО «Галичфарм») предоставили отчеты о результатах клинических испытаний препарата при нестабильных формах ИБС.
Критерии поиска
Критерии отбора публикаций включали: применение ЛС Тиотриазолин® (внутрь и парентерально) у пациентов с разными формами ОКС (инфаркт мио-карда, нестабильная стенокардия), языки публикации — украинский, русский или английский, дизайн исследования — проспективное клиническое испытание у пациентов старше 18 лет с наличием контрольной группы.
Критерии исключения:
— исследования с отсутствием контрольной группы;
— применение ЛС в дозировках, превышающих рекомендуемые в инструкциях для медицинского применения;
— использование клинически незначимых критериев эффективности.
Отбор литературных источников
Проведен анализ по названиям и резюме для исключения статей, однозначно не относящихся к предмету обзора. Оставшиеся публикации изучались полностью для отбора необходимых исследований. Включение исследований в анализ согласовано со всеми авторами метаанализа (табл. 1).
Публикации, отобранные при первоначальном поиске, анализировались независимо двумя членами авторской группы. Все разногласия разрешались консенсусом.
Результаты и обсуждение
При проведении поиска в открытых базах данных был идентифицирован 31 литературный источник. Производители ЛС Тиотриазолин® (ПАО «Киевмедпрепарат» и ПАО «Галичфарм») дополнительно предоставили 2 отчета о проведенных клинических исследованиях, результаты которых публиковались не в полном объеме, таким образом, было скринировано 33 литературных источника. В дальнейшем, после исключения литературных источников, не удовлетворяющих критериям включения, а также после удаления дублирующих литературных источников, в метаанализ были включены результаты 7 исследований (рис. 1). Общее количество оцениваемых пациентов составило 495. Согласно анализируемым источникам, Тиотриазолин® дополнительно к базисной терапии принимали 267 пациентов. В анализ были включены взрослые пациенты (мужчины и женщины) возрастом от 35 до 75 лет, диагнозы которых можно обобщить как ОКС. Оценивались следующие параметры эффективности: изменение параметров ЭхоКГ, изменение параметров суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру, изменение параметров теста 6-минутной ходьбы.
Анализ относительного изменения параметров ЭхоКГ
Относительная оценка изменения параметров ЭхоКГ вычислялась по формуле:
Обобщенная оценка относительного изменения анализируемых параметров по публикациям, в которых данные параметры присутствовали, представлена в виде арифметического среднего взвешенного, вычисляемого по формуле:
где wi — весовой коэффициент (количество пациентов) для xi, который является средним арифметическим для данного количества пациентов.
В анализ изменения показателя фракции выброса были включены 227 пациентов, которые принимали дополнительно к базисной терапии ЛС Тиотриазолин®, и 188 пациентов, которые проходили курс базисной терапии. Информация была получена из 6 литературных источников [2–4, 6–8]. В анализ изменения показателя КСО был включен 161 пациент, которые принимали дополнительно к базисной терапии ЛС Тиотриазолин®, и 130 пациентов, которые проходили курс базисной терапии. Информация была получена из 4 литературных источников [2–4, 8].
Согласно расчетам, фракция выброса в результате курсового приема ЛС Тиотриазолин® в дополнение к базисной терапии увеличилась на 10,73 %, а КСО уменьшился на 9,19 %.
У пациентов, которые принимали только базисную терапию, фракция выброса увеличилась на 5,14 %, а КСО уменьшился на 5,24 % (рис. 2, 3).
Поэтому можно констатировать, что увеличение фракции выброса и уменьшение КСО у пациентов, принимавших Тиотриазолин®, было более выраженным, чем у пациентов, принимавших только базисную терапию.
Также, учитывая, что параметры ЭхоКГ в основном коррелируют между собой, можно констатировать, что не только ФВ и КСО, но и остальные параметры ЭхоКГ претерпели более выраженные положительные изменения у пациентов, принимавших Тиотриазолин® в дополнение к базисной терапии, по сравнению с пациентами, принимавшими только базисную терапию.
Анализ изменения параметров суточного мониторирования ЭКГ по методу Холтера
Параметры, регистрируемые при суточном мониторировании ЭКГ по методу Холтера, количество пациентов, которые принимали участие в исследовании, и литературные источники, которые включены в метаанализ, представлены в табл. 2.
Графически результаты анализа представлены на рис. 4–8.
Количество пациентов, для которых вычислялся тот или иной показатель, зависело от наличия соответствующих данных в источниках информации.
По результатам проведенного анализа можно сделать следующие выводы.
1. Количество эпизодов ишемии за сутки в группе пациентов, принимавших Тиотриазолин® и базисную терапию, уменьшилось на 69,52 %, а в группе пациентов, принимавших только базисную терапию, уменьшилось на 53,61 %. Графически данные результаты представлены на рис. 4.
2. Суммарная продолжительность эпизодов ишемии за сутки в группе пациентов, принимавших Тио-триазолин® и базисную терапию, уменьшилась на 51,55 %, а в группе пациентов, принимавших только базисную терапию, уменьшилась на 35,63 %. Графически данные результаты представлены на рис. 5.
3. Средняя длительность эпизодов ишемии за сутки в группе пациентов, принимавших Тиотриазолин® и базисную терапию, уменьшилась на 43,57 %, а в группе пациентов, принимавших только базисную терапию, уменьшилась на 11,0 %. Графически данные результаты представлены на рис. 6.
4. Суточное количество наджелудочковых нарушений ритма сердца в группе пациентов, принимавших Тиотриазолин® и базисную терапию, уменьшилось на 42,54 %, а в группе пациентов, принимавших только базисную терапию, уменьшилось на 18,77 %. Графически данные результаты представлены на рис. 7.
5. Суточное количество желудочковых нарушений ритма сердца в группе пациентов, принимавших Тиотриазолин® и базисную терапию, уменьшилось на 43,58 %, а в группе пациентов, принимавших только базисную терапию, увеличилось на 12,17 %. Графически данные результаты представлены на рис. 8.
Анализ изменения параметров теста 6-минутной ходьбы
Для оценки эффективности терапии в некоторых исследованиях проводился тест 6-минутной ходьбы. В результате этого теста оценивалась дистанция (в метрах), которую пациент проходил за 6 минут. В анализ изменения данного параметра были включены 60 пациентов, которые принимали дополнительно к базисной терапии ЛС Тиотриазолин®, и 60 пациентов, которые проходили курс базисной терапии. Информация была получена из 2 литературных источников [7, 8]. Графически результаты анализа представлены на рис. 9.
Дистанция 6-минутной ходьбы в группе пациентов, принимавших Тиотриазолин® и базисную терапию, увеличилась на 49,97 %, а в группе пациентов, принимавших только базисную терапию, увеличилась на 30,79 %.
Обобщение оценок переносимости
При проведении 9 исследований, в которых участвовало 267 пациентов, получавших ЛС Тиотриазолин®, серьезных непредвиденных побочных реакций/побочных явлений (ПР/ПЯ), связанных с применением данного препарата, зафиксировано не было.
По данным пострегистрационного надзора, за период 22.01.07–02.02.11 при применении ЛС Тио-триазолин® таблетки частота побочных реакций составила 0,0027 %, а при применении ЛС в форме инъекций частота побочных реакций за период 04.05.2009–15.01.2014 составила 0,0011 %. Реальная частота побочных реакций при применении ЛС Тио–триазолин® классифицируется Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) как редкостная.
Выводы
1. Увеличение ФВ и уменьшение КСО у пациентов с ОКС, принимавших Тиотриазолин®, было более выраженным, чем у пациентов, принимавших только базисную терапию, и различия между группами были статистически значимыми во всех анализируемых исследованиях.
2. Суточное мониторирование ЭКГ по методу Холтера у пациентов с ОКС показало превышающую эффективность для пациентов, принимавших дополнительно к базисной терапии Тиотриазолин®, по сравнению с пациентами, принимавшими только базисную терапию, по следующим параметрам:
— количество эпизодов ишемии за сутки;
— суммарная продолжительность эпизодов ишемии за сутки;
— средняя длительность эпизода ишемии за сутки;
— суточное количество наджелудочковых нарушений ритма сердца;
— суточное количество желудочковых нарушений ритма сердца.
Наиболее выраженно добавление ЛС Тиотриазолин® к базисной терапии пациентов с ОКС влияло на желудочковые нарушения ритма, которые часто являются жизнеугрожающими.
3. Дистанция, проходимая пациентами за 6 минут, была статистически и клинически значимо большей в группе, принимавшей Тиотриазолин® и базисную терапию, по сравнению с группой, принимавшей только базисную терапию.
4. На основании анализируемых данных можно констатировать, что частота ПР/ПЯ при применении ЛС Тиотриазолин® классифицируется ВОЗ как редкостная.
Список літератури
1. Гелис Л.Г. Основные аспекты патогенеза, диагностики и лечения острого коронарного синдрома без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ / Л.Г. Гелис // Медицинские новости. — 2003. — № 9. — С. 27-32.
2. Ефективність призначення Тіотриазоліну® в комплексному лікуванні пацієнтів з гострим коронарним синдромом без елевації сегмента ST / В.К. Тащук, І.О. Маковійчук, Н.А. Турубарова-Леунова [та ін.] // Здоров’я України. — 2015. — № 3(352). — С. 4-8.
3. Клиническое испытание препарата Тиотриазолин у больных с острым инфарктом миокарда. Отчет / В.А. Бобров. — К., 1991. — С. 10.
4. Лоллини В.А. Применение тиотриазолина у больных с острым инфарктом миокарда / В.А. Лоллини, Т.Ф. Лысенко, Л.Г. Андаралова [и др.] // Медицинские новости. — 2008. — № 11. — С. 65-66.
5. Нетяженко В.З. Роль препаратов метаболического действия в комплексном лечении больных острым инфарктом мио-карда / В.З. Нетяженко, Т.Д. Залевская. — Режим доступа к ресурсу: http://www.mif-ua.com/archive/article/6390.
6. Отчет о клинических испытаниях препарата Тиотриазолин у больных постинфарктной стенокардией / Поливода С.Н. — Запорожье, 1993. — С. 3.
7. Оценка клинической эффективности и переносимости Тиотриазолина у больных с нестабильной стенокардией / Е.П. Свищенко, Л.В. Безродная, В.П. Шпак, А.Г. Дубчак [и др.] // Український терапевтичний журнал. — 2009. — № 1. — С. 19-24.
8. Применение тиотриазолина в лечении больных острым коронарным синдромом / В.М. Боборынкин, М.С. Абдылаев, З.А. Жумашева [и др.].
9. Al-Khatib S.M. Sustained Ventricular Arrhythmias Among Patients With Acute Coronary Syndromes With No ST-Segment Elevation Incidence, Predictors, and Outcomes / S.M. Al-Khatib, C.B. Granger, Y. Huang [et al.] // Circulation. — 2002. — Vol. 106. — P. 309-312.
10. Anderson J.L. Writing Committee to Revise the 2002 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non-ST-Elevation Myocardial Infarction ACC/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-ST-elevation myocardial infarction / Anderson J.L., Adams C.D., Antman E.M. [et al.] // J. Am. Coll. Cardiol. — 2007. — Vol. 50(7). — P. e1-e157.
11. Hersi A. Shortterm and longterm mortality associated with ventricular arrhythmia in patients hospitalized with acute coronary syndrome: findings from the Gulf RACE registry-2 / A. Hersi, K.F. Alhabib, A.A. Alsheikh // Coron. Artery. Dis. — 2013. — Vol. 24(2). — P. 1604.
12. Scott D. Influence of Ejection Fraction on Cardiovascular Outcomes in a Broad Spectrum of Heart Failure Patients / Scott D. Solomon, Nagesh Anavekar, Hicham Skali [et al.] // Circulation. — 2005. — Vol. 112. — P. 3738-3744.
13. Amit Kumar A. Acute Coronary Syndromes: Diagnosis and Mana-gement, Part / A. Kumar, C.P. Cannon // Mayo Clin. Proc. — 2009. — Vol. 84(10). — P. 917-938.
14. Mancini G.B.J. Prognostic Importance of Coronary Anatomy and Left Ventricular Ejection Fraction Despite Optimal Therapy / G.B.J. Mancini, P.M. Hartigan // Am. Heart J. — 2013. — Vol. 166. — P. 481-487.
15. Nademanee K. Prognostic Significance of Silent Myocardial Ischemia in Patients With Unstable Angina / K. Nademanee, V. Intarachot, M.A. Josephson [et al.] // JACC. — 1987. — Vol. 10. — P. 1-9.
16. Reperfusion therapy for ST elevationacute myocardial infarction in Europe: description of the current situation in 30 countries / Widimsky P., Wijns W., Fajadet J. [et al.] // Eur. Heart J. — 2010. — Vol. 31. — P. 943-957.
17. Romeo F. Unstable Angina: Role of Silent Ischemia and Total Ischemic Time (Silent Plus Painful Ischemia), a 6-Year Follow-Up / F. Romeo, G.M. Rosano, E. Martuscelli, A. Valente, A. Reale // JACC. — 1992. — Vol. 19, № 6. — P. 1173-9.
18. WHO Fact sheet № 8310, updated June 2011. — Режим доступа: http://www.who.int/mediacentre/ factsheets/fs310/en/index.html.