Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"Emergency medicine" 3 (74) 2016

Back to issue

Is the Routine Use of Drugs Containing Glutamine or Krebs’ Cycle Intermediates Safe in Apparent or Hidden Cancer Pathology?

Authors: Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Мосенцева О.В., Куник Л.В., Базиленко Д.В. - ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепропетровск, Украина

Categories: Medicine of emergency

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Проведено аналіз літературних даних стосовно біоенергетичного, біосинтетичного та метаболічного спектрів дії глутаміну щодо пухлинних клітин. Велика увага приділяється питанням збільшеного споживання глутаміну пухлинними клітинами, що є однією з молекулярних основ онкогенезу. Блокування анаплеротичного входження глутаміну в цикл трикарбонових кислот підвищує чутливість пухлинних клітин до цитостатичних препаратів.

Проведен анализ литературных данных касательно биоэнергетического, биосинтетического и метаболического спектров действия глутамина в отношении опухолевых клеток. Большое внимание уделяется вопросам увеличенного потребления глутамина опухолевыми клетками, что является одной из молекулярных основ онкогенеза. Блокирование анаплеротического вхождения глутамина в цикл трикарбоновых кислот повышает чувствительность опухолевых клеток к цитостатическим препаратам.

It was analyzed the published data regarding the bioenergetic, biosynthetic and metabolic spectrum of action of glutamine on tumor cells. Much attention is paid to the increased consumption of glutamine by tumor cells, which is one of the molecular basis of tumorgenesis. Blocking anaplerotic enter of glutamine into the citric acid cycle increases the sensitivity of tumor cells to cytostatic drugs.


Keywords

пухлинні клітини, глутамін, цикл трикарбонових кислот.

опухолевые клетки, глутамин, цикл трикарбоновых кислот.

tumor cells, glutamine, citric acid cycle.

Статья опубликована на с. 164-165

 

Клетки с активной пролиферацией для синтеза макромолекул испытывают острую потребность в источниках как углерода, так и азота. Так как опухолевые клетки потребляют метаболиты аэробного гликолиза и митохондриального окислительного фосфорилирования, они проявляют повышенную митохондриальную активность [1, 2]. Опухолевые клетки — самые «прожорливые» и используют дополнительный источник энергии — глутамин, который присутствует в свободном состоянии в цитоплазме, межклеточном пространстве и органеллах. Глутамин используется клетками для пополнения их биоэнергетических и биосинтетических нужд. В опухолевых клетках потребление глутамина усилено и намного превышает их метаболические потребности. Глутамин может использоваться как аминокислота для синтеза белка, как источник углерода и как первичный донатор азота для многих биосинтетических реакций в клетках. Значительная часть глутамина превращается в глутамат с помощью митохондриальной глутаминазы — фермента, который часто разрегулирован в опухолевых клетках [2].

Глутамат может использоваться для продукции НАДН+ (никотинамидадениндинуклеотиид) или для превращения в метаболические интермедиаты, такие как пируват и альфа-кетоглутарат. Глутамат входит в цикл трикарбоновых кислот (ЦТК) в результате его превращения в альфа-кетоглутарат под действием трансаминаз или глутаматдегидрогеназы.
Произведенные в цикле Кребса малат и цитрат используются для дальнейших биосинтетических процессов. Увеличение потребления глутамина опухолевыми клетками — это не следствие, а одна из молекулярных основ онкогенеза.
В эксперименте с клетками лимфомы и рака молочной железы блокада энергетического обмена в митохондриях, или спровоцированный энергетический кризис клеток, приводит к гибели опухоли [1, 2].
Ингибирование глутаминазы одним из производных бензола предупреждало злокачественное перерождение клеток соединительной ткани [1]. Блокирование энергетических процессов с ограничением потребления глутамина представляется как терапевтическая цель в онкологии.
Один из вариантов торможения внутриклеточного «реактора» — митохондрий — с блокированием энергообеспечения опухолевых клеток посредством изменения метаболизма глутамина может быть достигнут посредством угнетения активности глутаминтрансфераз, которые позволяют митохондриям раковых клеток «подсасывать» глутамин из цитоплазмы или органелл [2].
Троглитазон — агонист пероксисомного пролифератора PPAR-гамма, используемый при лечении сахарного диабета, прерывает метаболизм глутамина и глутаминзависимый рост опухоли [3]. Блокирование анаплеротического вхождения глутамина в ЦТК повышает чувствительность опухолевых клеток к цитостатическим препаратам и является частью противоопухолевой терапии [2].
Глутаминзависимый анаплероз, как и GABA-шунт (шунт гамма-аминомасляной кислоты), являются принципиальными источниками продукции сукцината — главного сигнального онкометаболита.
Катаплероз интермедиатов ЦТК резко усиливает липополисахарид; индуцированный им сукцинат стабилизирует уровень индуцируемого гипоксией фактора 1α (HIF-1α) с усилением продукции провоспалительных цитокинов, активацией Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptor, TLR), особенно TLR-4, что приводит к переключению метаболизма с окислительного фосфорилирования на гликолиз в иммунных и опухолевых клетках [3], снижает активность генов, контролирующих фумаратгидратазу (ФГ) и сукцинатдегидрогеназу (СДГ). Мутация этих генов у больных со злокачественными опухолями обусловливает дисфункцию указанных ферментов ЦТК, которые являются туморсупрессорами. Нокдаун ФГ и СДГ ведет к внутриклеточному накоплению фумарата и сукцината — конкурирующих ингибиторов альфа-кетоглутараз, подавляющих активность кетоглутаратзависимых деоксигеназ, что предопределяет стабилизацию HIF-1α c включением молекулярных механизмов онкогенеза [3, 4].
HIF-1α функционирует как главный регулятор баланса между потреблением кислорода и его потребностью и приводит к запуску многих механизмов адаптации к гипоксии, включая пролиферацию клеток, метаболизм и ангиогенез. Многие опухоли содержат участки с внутритуморозной гипоксией, первичные опухоли с низкой оксигенацией (paO2 < 10 мм рт.ст.) ассоциируются с повышенным риском прогрессирования и метастазирования, что координируется уровнем транскрипции HIF-1 [4, 5]. Расширенное метаболическое репрограммирование с активацией РІ3К/AKT/mTOR и последующими метаболическими нарушениями неизбежно ведет к прогрессированию опухоли и резистентности к терапии [6].
Многие типы опухолей индуцируют митохондриальный шаперон TRAP-1, усиливающий рост неоплазм и вызывающий трансформацию неопухолевых клеток [6]. TRAP-1 связывает и ингибирует СДГ, что приводит к накоплению сукцината, стабилизирующего HIF-1α, с последующим усилением роста опухолевых клеток.

Bibliography

1. Wang J.B., Erickson J.W., Fuji R., Ramachandran S. et al. Targeting Mitochondrial Glutaminase Activity Inhibits Oncogenic Transformation // Cancer Cell. — 2010. — ​Vol. 18, iss. 3. — ​P. 207-219.

2. Wise D.R., Thompson C.B. Glutamine Addiction: A New Therapeutic Target in Cancer // Trends Biochem. Sci. — 2010. — ​Vol. 35. — ​P. 427-433.

3. Semenza G.L. Regulation of Metabolism be hypoxia-inducible Factor 1 // Quant. Biol. — 2011. — ​Vol. 76. — ​P. 347-353.

4. Tannahill G.M., Curtis A.M., Adamik J., Palsson-McDermott E.M. et al. Succinate is an inflammatory signal that induces IL‑1β through HIF‑1α // Nature. — 2013. — ​Vol. 496. — ​P. 238-242.

5. Semenza G.L. HIF‑1 mediates metabolic responses to intratumoral hypoxia and oncogenic mutations // The Journal of Clinical Investigation. — 2013. — ​Vol. 123, № 9. — ​P. 3664-3671.

6. Sciacovelli M., Guzzo G., Morello V., Frezza C. et al. The mitochondrial chaperone TRAP1 promotes neoplastic growth by inhibiting succinate dehydrogenase // Cell Metabolism. — 2013. — ​Vol. 17, iss. 6. — ​P. 988-999.

Similar articles

Authors: Мальцева Л.А., Лисничая В.Н., Мосенцев Н.Ф., Завьялов Р.С., Конопацкий Я.Ю.
ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина

"Emergency medicine" №2(97), 2019
Date: 2019.04.15
Categories: Medicine of emergency
Sections: Medical forums
Anaplerotic Principles of Nutritional Support for Critically Ill Patients
Authors: Мальцева Л.А., Мосенцев Н.Ф., Карась Р.К. — ГУ «Днепропетровская медицинская академия МЗ Украины», г. Днепр, Украина
"Emergency medicine" 4 (75) 2016
Date: 2016.08.30
Categories: Medicine of emergency
Sections: Clinical researches
Hypoxia — a Leading Factor of Chronic Kidney Disease Progression
Authors: Lysianska O.Yu. - Kyiv Regional Clinical Hospital, Kyiv, Ukraine
"Kidneys" 1 (15) 2016
Date: 2016.03.10
Categories: Nephrology
Sections: Specialist manual
Комплексный эффект полиионного раствора сукцината при его включении в состав интенсивной терапии у больных с острым некротическим панкреатитом
Authors: Никонов В.В., Хижняк А.А., Курсов С.В., Михневич К.Г., Битчук Н.Д., Скороплет С.Н., Иевлева В.И., Белашко С.А., Митясов А.Н., Пивненко М.А. - Харьковская медицинская академия последипломного образования, Харьковский национальный медицинский университет, Харьковская городская клиническая больница скорой и неотложной медицинской помощи
"Emergency medicine" 5 (44) 2012
Date: 2013.03.25
Categories: Family medicine/Therapy, Medicine of emergency
Sections: Clinical researches

Back to issue