Статья опубликована на с. 9-13
/9.jpg)
Хроническая болезнь почек (ХБП) — патологическое состояние, характеризующееся нарушением структуры и функции почек, которое наблюдается более 3 месяцев и негативно сказывается на здоровье и качестве жизни человека (KDIGO, 2012). В Украине данный термин применяется в нефрологической практике с 2005 года.
Распространенность ХБП, по разным данным, колеблется от 10 до 30 % в различных возрастных группах [1]. В США ХБП зарегистрирована у 25 миллионов взрослых [2].
Для пациентов с ХБП характерно наличие множества патологических процессов и состояний,
обусловленных прогрессирующей утратой функций почек. Одним из наиболее частых и серьезных ввиду своего системного характера осложнений, наблюдаемых у нефрологических больных, является анемия. Анемия при ХБП обусловлена дефицитом железа, эритропоэтина (ЭПО) и витаминов. Патогенез данного состояния чрезвычайно многогранен. На начальном этапе ведущим патогенетическим фактором является недостаток железа и эритропоэтина [3], который может наблюдаться у пациентов даже на стадии, когда клинически манифестная хроническая почечная недостаточность (ХПН) еще не развилась (ХБП 1–2-й стадии).
Эритропоэтин является гликопротеиновым гормоном, который почти полностью синтезируется расположенными на границе коркового и мозгового вещества почек интерстициальными фибробластами, примыкающими к эпителию проксимальных почечных канальцев. Ими продуцируется 85–95 % гормона. Остальные 5–15 % эритропоэтина вырабатываются гепатоцитами и фибробластоподобными клетками печени (Ito-клетки) [4, 5].
Физиологический эффект ЭПО осуществляется путем воздействия на бурстобразующую единицу эритроцитов в процессе эритропоэза и дальнейшего стимулирующего влияния на пролиферацию и дифференцирование клеток-предшественниц эритроцитов.
При последующем прогрессировании поражения почек к эритропоэтиндефицитному компоненту патогенетической цепи присоединяется недостаток протеинов, витаминов и дефицит железа. При этом последний имеет ведущее значение. По этой причине в комплексную терапию пациентов с ХБП для коррекции анемии вместе с эритропоэз-стимулирующими агентами (ЭСА) в обязательном порядке включаются препараты железа, пероральные и парентеральные. Неиспользование или недостаточные дозы железа приводят к развитию резистентности или снижению чувствительности к эритропоэтинам.
Анемия у пациентов с ХБП обусловливает недостаточную оксигенацию тканей и приводит к хронической усталости, слабости, увеличению заболеваемости, смертности и показателей госпитализации [6, 7]. В целом анемия у пациентов с ХБП приводит к ухудшению качества жизни, снижению физической активности [8], застойной сердечной недостаточности, снижению когнитивно-мнестических способностей, т.е. к снижению качества жизни, а также значительно повышает смертность пациентов [9].
Согласно рекомендациям KDIGO, 2012 (Kidney Disease: Improving Global Outcomes), относительно коррекции анемий у пациентов с ХБП, диагностические критерии таковы:
— диагностировать анемию у пациентов с ХБП старше 15 лет в случае, если уровень содержания гемоглобина < 130 г/л для мужчин (< 135 г/л до 70 лет и < 133 г/л для лиц старше 70 лет — ERBP, 2013 [11]) и < 120 г/л для женщин;
— диагностировать анемию у детей с ХБП, если концентрация гемоглобина < 110 г/л для детей в возрасте от 6 месяцев до 5 лет, < 115 г/л для детей в возрасте от 5 до 12 лет и < 120 г/л у детей в возрасте 12–15 лет.
Для клинической оценки анемии рекомендованы следующие тесты:
— общеклинический анализ крови, включающий концентрацию гемоглобина, содержание эритроцитов, лейкоцитов с лейкоцитарной формулой и количество тромбоцитов;
— абсолютное количество эритроцитов;
— сывороточный уровень ферритина;
— сывороточное насыщение трансферрином (TSAT);
— сывороточное содержание витамина B12 и уровень фолиевой кислоты [10].
Рекомендации KDIGO, 2012, ERBP, 2013 [11], и NICE, 2015 [12], в качестве первого этапа коррекции анемии при ХБП рассматривают устранение дефицита железа. Это признается рациональным и экономически оправданным шагом в лечении анемии при ХБП.
Согласно рекомендациям ERBP, 2013, терапия в/в железом или, при хорошей переносимости,
пероральным железом является первым шагом у недиализных пациентов с ХБП, особенно ХБП-2 и -3, а также находящихся на перитонеальном диализе:
— если имеет место абсолютный дефицит железа (сывороточное насыщение трансферрином < 20 % и сывороточный ферритин < 100 нг/мл; в рекомендациях KDIGO, 2012, TSAT ≤ 30 % и ферритин ≤ 500 нг/мл);
— желательно увеличение концентрации гемоглобина без назначения ЭСА;
— TSAT < 25 % и ферритин < 200 нг/мл у недиализных пациентов и TSAT < 25 % и ферритин < 300 нг/мл у диализных пациентов; в процессе лечения TSAT не должно превышать 30 % и ферритин — 500 нг/мл как для диализных, так и для недиализных пациентов.
Обратите внимание, что NICE, 2015 [12], предлагает не использовать одну лишь комбинацию TSAT < 20 % и ферритина в значении < 100 нг/мл для диагностики анемии у пациентов с ХБП, настаивая на использовании оценки процента гипохромных эритроцитов (HRC более 6 %) или содержания гемоглобина в ретикулоцитах (CHR менее 29 пг) или эквивалентных тестов.
Рекомендации ERBP, 2013 [11], предполагают использовать при лечении европейского населения следующее:
— у взрослых пациентов, получающих терапию ЭСА и не принимающих железо, мы считаем возможным использовать внутривенное железо (недиализные пациенты с ХБП могут использовать
пероральную терапию, если она хорошо переносится, в качестве первого шага) с целью повышения гемоглобина крови или снижения дозы ЭСА при TSAT < 30 % и ферритине < 300 нг/мл;
— у пациентов, получающих гемодиализ, внутривенное введение железа может быть начато при более высоких значениях сывороточного ферритина при низком ответе на терапию ЭСА;
— следует проявлять осторожность при превышении значений ферритина 500 нг/мл в период комбинированного лечения с ЭСА, особенно у пациентов с TSAT > 30 %. Рекомендации KDIGO, 2012, определяют длительность стартовой терапии пероральным железом в 1–3 месяца.
Рекомендации NICE, 2015 [12], утверждают, что ЭСА-терапия не должна быть начата в присутствии абсолютного дефицита железа, во время лечения ферритин в сыворотке крови не должен превышать 800 мкг/л, а терапия железом требует индивидуального подхода.
Таким образом, современные рекомендации предлагают следующее:
1. Начинать терапию анемии при ХБП с назначения препаратов железа (в/в или перорально).
2. Контролировать показатели насыщения железом, предполагая, что терапия ЭСА увеличивает потребность в их использовании.
3. Не отдавать предпочтения каким-либо конкретным препаратам.
При легких формах анемии и при отсутствии у пациента нарушений усваивания железа органами желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) можно применять пероральные формы препаратов железа, которые, однако, часто бывают недостаточно эффективными, в частности при нарушении усвояемости в органах ЖКТ. Также трудности с их применением возникают при попытке достичь необходимой концентрации в сочетании с использованием препаратов ЭСА или при выраженной анемии (2–3-я степень). Поэтому наибольшую распространенность в нефрологической практике получили парентеральные формы препаратов железа, а пероральные формы используются не так часто и, как правило, при значениях гемоглобина выше 100 г/л.
Рекомендации NICE, 2015, свидетельствуют, что большинство взрослых пациентов нуждаются в 500–1000 мг железа. Режим дозирования зависит от модальности, например для гемодиализных пациентов необходим эквивалент от 50 до 60 мг внутривенного железа в неделю (или эквивалентная доза для детей 1 мг/кг/неделю). При этом маркеры содержания железа следует контролировать каждые 1–3 месяца у пациентов, получающих лечение гемодиализом.
Согласно рекомендациям KDIGO, в преимущественном большинстве случаев с целью коррекции анемии у больных с ХБП следует применять внутривенные формы препаратов железа.
При проведении сравнительной характеристики эффективности пероральных и парентеральных препаратов железа заслуживает внимания последний масштабный метаанализ множества исследовательских данных, произведенный D. Shepshelovich еt al. в июне 2016 года [13]. В рамках этого проекта были проанализированы данные 24 клинических исследований, 13 из которых включали 2369 пациентов с ХБП на 3–5-й стадии и 11 — 818 пациентов с 5-й стадией ХБП.
При оценке эффективности и безопасности учитывались такие показатели, как концентрация гемоглобина и колебания данного значения, насыщение трансферрином, уровень содержания ферритина, необходимость применения препаратов ЭСА и гемотрансфузий, качество жизни пациентов, показатели смертности и частота возникновения каких-либо неблагоприятных побочных эффектов.
В результате авторы обзора пришли к выводу, что применение внутривенных препаратов железа позволяет гораздо быстрее достичь необходимых уровней концентрации гемоглобина и других показателей в исследованных группах пациентов.
Комплексы железа, используемые для внутривенного введения, классифицируют на 4 типа в зависимости от кинетики и термодинамических характеристик, которые в основном определяются их молекулярной массой и стабильностью (табл. 1) [14]. Эти показатели характеризуют эффективность и безопасность различных препаратов железа. Применение парентеральных препаратов железа, содержащих декстран, связано с повышенным риском развития аллергических реакций. Подобные нежелательные реакции отмечаются значительно реже при использовании препаратов, не содержащих декстран, таких как сахарат железа (Венофер®) или железа карбоксимальтозат (Феринжект®).
/11.jpg)
Карбоксимальтозат железа — препарат Феринжект® — лишь недавно появился на украинском рынке. Внимание к этому инновационному продукту привлекло наиболее масштабное и длительное (более года) рандомизированное исследование по сравнению эффективности назначения внутривенного (308 пациентов) и перорального железа (308) пациентам с ХБП 3–4-й стадии — FIND-CKD [15]. По сравнению с пероральным железом внутривенное введение карбоксимальтозата железа (ориентируйтесь на целевой ферритин 400–600 мкг/л) позволяло быстро достигать и поддерживать уровень гемоглобина, уменьшая потребность в другом лечении анемии, включая эритропоэтины. В пределах ограничений данного исследования не наблюдалось почечной токсичности, нового развития сердечно-сосудистых или инфекционных событий.
В этом ключе наиболее репрезентативной работой является детальный обзор и метаанализ, опубликованный R.A. Moore, H. Gaskell et al., в рамках которого были проанализированы данные практически всех исследований, в которых для коррекции анемии применялся препарат карбоксимальтозата железа [16]. Список исследований включал все проекты и клинические испытания, в которых принимали участие хотя бы десять пациентов. Перечень патологических состояний, ассоциированных с анемией, не ограничивался ХБП, а включал также анемию postpartum, хронические маточные кровотечения, воспалительные заболевания толстой кишки, застойную сердечную недостаточность, различные заболевания желудочно-кишечного тракта. Дизайн большинства проанализированных исследований был построен на проведении сравнительной характеристики эффективности и безопасности пероральных и внутривенных препаратов железа.
Согласно результатам анализа данных, по сравнению с пероральными формами внутривенное введение карбоксимальтозата железа:
— значительно эффективнее повышает уровень содержания гемоглобина и позволяет быстрее достичь необходимых значений;
— эффективнее повышает уровень ферритина и степень насыщения трансферрином (в рамках исследований в группах участников с карбоксимальтозатом железа отмечалось наименьшее количество неудач в плане достижения затребованных условиями испытания значений);
— обусловливает меньшее количество неблагоприятных побочных эффектов.
В результате авторы данного анализа пришли к выводу, что препарат карбоксимальтозата железа обладает высокой эффективностью в терапии пациентов с железодефицитной анемией, ассоциированной с различными патологическими состояниями, и оптимальным профилем безопасности.
В Украине Феринжект® появился в 2015 году. Хотя эффективность внутривенных форм железа выше и достижение целевых уровней гемоглобина наблюдается в более короткие сроки, существуют определенные сдерживающие факторы. Осторожное отношение к внутривенным препаратам железа среди клиницистов обусловлено малопрогнозируемой частотой побочных эффектов при их введении и высокой стоимостью. Нами апробировано в клинике использование препарата Феринжект® для лечения пациентов с 3–4-й стадией ХБП и железодефицитной анемией (низкие значения ферритина и сатурации трансферрина). Мы использовали средневысокую концентрацию препарата — 500 мг железа в 10 мл флаконе. Дозу до 500 мг вводили внутривенно капельно в течение 6–7 минут (допускается вводить струйно или непосредственно путем введения в венозный участок диализной системы). Кумулятивная доза железа рассчитывается согласно инструкции к препарату и представлена в табл. 2, способ введения — в табл. 3.
/12.jpg)
Согласно инструкции Феринжект® можно вводить в/в в максимальной однократной дозе до 1000 мг железа (20 мл). Непосредственно перед капельным введением препарат следует разводить только стерильным 0,9% р-ром натрия хлорида для инъекций в соотношении, указанном в табл. 3.
В результате терапии повышение гемоглобина более 10 г/л с базового значения 67 ± 7 г/л до 79 ± 6 г/л было отмечено у 5 из 6 пациентов (83 %) при двухразовом введении Феринжекта® в течение месяца (суммарная доза 1000 мг) в сочетании с эритропоэтином, что нами оценено как крайне позитивный эффект.
Оптимистичным было отсутствие побочных эффектов при введении препарата. Благодаря стабильности комплекса, состоящего из полинуклеарного ядра гидроксида железа и углеводного лиганда, присутствует очень небольшое количество слабосвязанного железа (неустойчивое или свободное железо), что, очевидно, и определяет крайне низкую частоту побочных эффектов при использовании Феринжекта®. Этот комплекс физиологичен для использования, транспортировки и хранения железа трансферрином и ферритином.
В итоге можно заключить, что, согласно международным рекомендациям и результатам преобладающего большинства клинических исследований, современная нефрологическая практика в обязательном порядке должна включать в себя применение внутривенных препаратов железа при ведении пациентов с ХБП 3–5-й стадий, ассоциированной с железодефицитной анемией. При этом акцент делается на наиболее современные безопасные препараты железа, среди которых лидером для внедрения в практику является карбоксимальтозат железа.
Конфликт интересов. Авторы подтверждают, что использовали препарат в своей практике в соответствии со своим личным и непредвзятым решением, без какого-либо влияния со стороны компании «Такеда».
Список литературы
1. Ene-Iodache B., Perico N., Bikbov B et al. CKD and cardiovascular risk in six regions of the world (ISN-KDDC) // Lancet Glob Health. — 2016. — 4 (5). — e307-19.
2. Drawz P., Rahman M. In the clinic Chronic kidney disease // Ann. Intern. Med. — 2009. — 150. — ITC2-1–15. quiz ITC12-16.
3. Astor B.C., Muntner P., Levin A., Eustace J.A., Coresh J. Association of kidney function with anemia: The Third National Health and Nutrition Examination Survey (1988–1994) // Arch Intern. Med. — 2002. — 162. — 1401-1408.
4. Van Stralen K.J., Krischock L., Schaefer F., Verrina E., Groothoff J.W. et al. Prevalence and predictors of the sub-target Hb level in children on dialysis // Nephrol. Dial. Transplant. — 2012. — 27 (6). doi: 10.1093/ndt/gfs178.
5. Bauer С. Erythropoietin — from gene structure to therapeutic applications // J. Perinat. Med. — 1995. — 23. — 77-81.
6. Holland D.C., Lam M. Predictors of hospitalization and death among pre-dialysis patients: A retrospective cohort study // Nephrol. Dial. Transplant. — 2000. — 15. — 650-658.
7. Levin A., Djurdjev O., Duncan J., Rosenbaum D., Werb R. Haemoglobin at time of referral prior to dialysis predicts survival: An association of haemoglobin with long-term outcomes // Nephrol. Dial. Transplant. — 2006. — 21. — 370-377.
8. Klang B., Bjorvell H., Clyne N. Quality of life in predialytic uremic patients // Qual. Life Res. — 1996. — 5. — 109-116.
9. Teehan B.P., Benz R.L., Sigler M.H., Brown J.M. Early intervention with recombinant human erythropoietin therapy // Semin. Nephrol. — 1990. — 10. — 28-34.
10. KDIGO (2012) [Kidney International Supplements (2012) 2, 281; doi:10.1038/kisup.2012.39].
11. Kidney Disease: Improving Global Outcomes guidelines on anaemiz management in chronic kidney disease: a European Renal Best Practoce position statement // Nephrol. Dial. Transplant. — 2013. — Vol. 28, № 6. — 1346-1359.
12. Anaemia management in people with chronic kidney disease // National Clinical Guideline Centre. Anaemia management in people with chronic kidney disease. — London (UK): National Institute for Health and Care Excellence (NICE), 2015 Jun 3. — 43 p. (NICE guideline; no. 8).
13. Shepshelovich D., Rozen-Zvi B., Avni T. et al. Intravenous Versus Oral Iron Supplementation for the Treatment of Anemia in CKD: An Updated Systematic Review and Meta-analysis // Am. J. Kidney Dis. — 2016 Jun 16. pii: S0272-6386(16)30125-1. doi: 10.1053/j.ajkd.2016.04.018.
14. Crichton R. et al. Iron Therapy With Special Emphasis on Intravenous Administration. — 4th edition. — London; Boston: International Medical Publishers, 2008.
15. Macdougall I.C., Bock A.H., Carrera F., Eckardt K.-U., Gaillard C. et al. FIND-CKD: a randomized trial of intravenous ferric carboxymaltose versus oral iron in patients with chronic kidney disease and iron deficiency anaemia // NDT. — 2014. — 29 (11). — 2075-2084. doi: 10.1093/ndt/gfu201
16. Moore R.A., Gaskell H., Rose P., Allan J. Meta-analysis of efficacy and safety of intravenous ferric carboxymaltose (Ferinject) from clinical trial reports and published trial data. Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE): Quality-assessed Reviews, 2011.
17. Shepshelovich D., Rozen-Zvi B., Avni T. et al. Intravenous Versus Oral Iron Supplementation for the Treatment of Anemia in CKD: An Updated Systematic Review and Meta-analysis // Am. J. Kidney Dis. — 2016 Jun 16. pii: S0272-6386(16)30125-1. doi: 10.1053/j.ajkd.2016.04.018. (Review) PMID: 27321965
