Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Kidneys" 3 (17) 2016

Back to issue

Recommendations for the use of tolvaptan in autosomal dominant polycystic kidney disease: a position statement on behalf of the ERA-EDTA Working Groups on Inherited Kidney Disorders and European Renal Best Practice

Authors: Ron T. Gansevoort, Mustafa Arici, Thomas Benzing, Henrik Birn, Giovambattista Capasso, Adrian Covic, Olivier Devuyst, Christiane Drechsler, Kai-Uwe Eckardt, Francesco Emma, Bertrand Knebelmann, Yannick Le Meur, Ziad A. Massy, Albert C.M. Ong, Alberto Ortiz, Franz Schaefer, Roser Torra, Raymond Vanholder, Andrzej Więcek, Carmine Zoccali and Wim Van Biesen Nephrol. Dial. Transplant. 2016. 31 (3): 337-348. doi: 10.1093/ndt/gfv456 First published online: January 29, 2016.

Categories: Nephrology

Sections: Official information

print version


Summary

Витяг. Нещодавно Європейське агентство лікарських засобів схвалило використання толваптану — антагоніста рецепторів вазопресину V2 для сповільнення прогресування розвитку кіст і ниркової недостатності при аутосомно-домінантному полікістозі нирок (АДПН) у дорослих пацієнтів із хронічною хворобою нирок 1–3-ї стадії на початку терапії за наявності доказів швидкого прогресування захворювання. У цьому документі від імені Робочої групи зі спадкових захворювань нирок ERA-EDTA і European Renal Best Practice ми прагнемо забезпечити керівництво для прийняття рішення про те, яких пацієнтів з АДПН слід лікувати толваптаном.
Наявні затверджені позиції включають ряд рекомендацій, у результаті чого з’являється ієрархічний алгоритм рішення, що включає послідовність оцінки факторів ризику в порядку зниження за ознакою надійності. Переглянувши в першу чергу найбільш вірогідні маркери, ми прагнемо виявити пацієнтів з АДПН, у яких документально підтверджено швидке прогресування захворювання, або тих, що мають такий ризик. Ми вважаємо, що ця процедура пропонує кращі можливості для відбору пацієнтів, які перш за все матимуть перевагу від використання толваптану, таким чином покращуючи співвідношення користі до ризику і економічної ефективності цього лікування. Важливо підкреслити, що рішення щодо початку лікування вимагає розгляду багатьох факторів, окрім прийнятності, таких як: протипоказання, можливі ускладнення, а також мотивація пацієнта й фактори способу життя. Тому необхідне спільне прийняття рішення разом з пацієнтом.

Abstract. Recently, the European Medicines Agency approved the use of the vasopressin V2 receptor antagonist tolvaptan to slow the progression of cyst development and renal insufficiency of autosomal dominant polycystic kidney disease (ADPKD) in adult patients with chronic kidney disease stages 1–3 at initiation of treatment with evidence of rapidly progressing disease. In this paper, on behalf of the ERA-EDTA Working Groups of Inherited Kidney Disorders and European Renal Best Practice, we aim to provide guidance for making the decision as to which ADPKD patients to treat with tolvaptan.
The present position statement includes a series of recommendations resulting in a hierarchical decision algorithm that encompasses a sequence of risk-factor assessments in a descending order of reliability. By examining the best-validated markers first, we aim to identify ADPKD patients who have documented rapid disease progression or are likely to have rapid disease progression. We believe that this procedure offers the best opportunity to select patients who are most likely to benefit from tolvaptan, thus improving the benefit-to-risk ratio and cost-effectiveness of this treatment. It is important to emphasize that the decision to initiate treatment requires the consideration of many factors besides eligibility, such as contraindications, potential adverse events, as well as patient motivation and lifestyle factors, and requires shared decision-making with the patient.


Keywords

АДПН, толваптан, антагоніст рецепторів вазопресину V2.

ADPKD, tolvaptan, vasopressin V2 receptor antagonist.

Статтю опубліковано на с. 34-38

 

Вступ

Аутосомно-домінантний полікістоз нирок (АДПН) є найбільш поширеним спадковим захворюванням нирок [1, 2] і відзначається у ∼10 % європейських пацієнтів на діалізі або з нирковим трансплантатом [3]. Приблизно 70 % хворих з АДПН прогресують до термінальної стадії хвороби нирок (ТХН) у середньому віці 58 років [4]. 
АДПН — генетично неоднорідне захворювання, пов’язане з високим ступенем варіабельності перебігу між сім’ями. 85 % хворих з мутаціями PKD1 зазвичай мають більш тяжкий перебіг хвороби, особливо якщо наявні скорочені мутації, з розвитком ТХН на 20 років раніше, ніж у 15 % хворих з мутацією PKD2 [5].
АДПН характеризується прогресивним розвитком і ростом численних двосторонніх ниркових кіст, призводячи до дефектів концентрації сечі, гіпертензії, гострого та хронічного болю, каменів у нирках, гематурії, кіст та інфекцій сечовивідних шляхів і, найголовніше, до втрати функції нирок [6, 7]. Розвиток і ріст кіст зазвичай починається внутрішньоутробно, цей ріст безперервний, але функція нирок, як правило, зберігається до 30–40 років. Компенсаторна гіперфільтрація в клубочках завдяки наявності кістозно нерозширених канальців підтримує рівень швидкості клубочкової фільтрації (ШКФ) у хворих в межах нормального діапазону протягом тривалого часу [7, 8].
До недавнього часу жодні втручання не сприяли сповільненню прогресування захворювання при АДПН [9]. Отже, лікування АДПН було симптоматичним з метою зменшення захворюваності і смертності, пов’язаних з проявами хвороби [9]. Ця думка змінилась після публікації дослідження TEMPO 3:4, що перевірило ефективність антагоніста V2 рецептора вазопресину — толваптану [10]. 
У цьому дослідженні було рандомізовано 1445 пацієнтів з АДПН, які отримували плацебо або толваптан у режимі спліт-дози 45 мг вранці і 15 мг у другій половині дня, з максимальною титрацією до 90/30 мг, за умови переносимості. Дослідження тривало 3 роки, що прийнято для досліджень, які оцінюють ренопротекторні ефекти медичних втручань [11–14]. За протоколом усім пацієнтам було рекомендовано збільшити споживання рідини. Критеріями включення були: вік 18–50 років, очікуваний кліренс креатиніну (ОКК) (за Cockroft — Gault) ≥ 60 мл/хв і загальний об’єм нирки (ЗОН) ≥ 750 мл. Лікування було припинено у 23 % хворих, які приймали толваптан, і в 14 % із групи плацебо. Аналіз впливу лікування в цьому дослідженні показав, що толваптан продемонстрував уповільнення темпів зростання ЗОН (первинної кінцевої точки) на 49 % (від 5,5 до 2,8 %) на рік, а передбачувана втрата ШКФ (рШКФ) при лікуванні (вторинна кінцева точка) — на 26 % (від 3,70 до 2,72 мл/хв/1,73 м2) на рік за середній 3-річний період спостереження [10]. За умови досягнення цього ефекту схема лікування може застосовуватися кожні 4 роки із затримкою виникнення ТХН на приблизно один додатковий рік. Ренопротекторний ефект толваптану при АДПН добре співвідноситься з 15% зменшенням зниження рШКФ (5,2 проти 4,4 мл/хв/1,73 м2 на рік) і 15% зниженням кліренсу креатиніну (6,5 проти 5,5 мл/хв/1,73 м2 на рік) у дослідженнях RENAAL і IDNT відповідно, які перевіряли антагоністи рецепторів ангіотензину-2 у пацієнтів з діабетом 2-го типу та хворобою нирок [13, 14], і з 35% зменшенням втрати кліренсу креатиніну в дослідженні лікування ІАПФ у пацієнтів з діабетом 1-го типу та хворобою нирок [11].
Відмова від активного лікування у цих дослідженнях становила 47, 24 і 19 % відповідно [11, 13, 14].
Традиційно первинною кінцевою точкою в дослідженнях, що вивчають ренопротекторні ефекти, була захворюваність на ТХН або подвоєння рівня креатиніну, що корелює з 57% зниженням рШКФ. Зверніть увагу, що АДПН є захворюванням з відносно повільним прогресуванням. У такому контингенті, як у дослідженні TEMPO 3:4, який був обраний на ранніх етапах АДПН (ПКК > 60 мл/хв), не можна очікувати, що ця кінцева точка виникне під час дослідження типової тривалості. Прийняття цієї кінцевої точки, таким чином, включало б лише випадки гострого ураження нирок і не мало б значення для вивчення впливу втручань на прогресування захворювання. Для стимуляції прогресу в розробці ренопротекторних агентів, особливо для вивчення ранніх етапів хронічної хвороби нирок (ХХН) і відносно повільних у прогресуванні захворювань, нефрологічна спільнота просила про використання альтернативних кінцевих точок у дослідженнях нирок, а саме меншого зниження рШКФ [15, 16]. Регуляторні органи прийняли цю пропозицію [17]. Тому при вивченні захворюваності зі зниженням рШКФ на 25 % [апріорі визначене у дослідженні TEMPO 3:4 приймається Європейською агенцією лікарських засобів (ЄАЛЗ)] спостерігалось значне зниження відносного ризику при прийомі толваптану — на 61 % (необхідне число пролікованих для запобігання одній події було ∼11) [10].
За підсумками дослідження TEMPO 3:4, у травні 2015 ЄАЛЗ затвердила використання толваптану (JINARC®) для лікування АДПН [18]. Регулювальні органи в Японії, Канаді, Кореї та Швейцарії нещодавно також надали дозвіл на продаж, тоді як в США FDA (комітет з продуктів харчування і призначення медикаментів) у 2014 році подав запит на додаткове підтвердження ефективності й безпеки даних [19].
Рекомендація 1.1. Ми пропонуємо призначення толваптану дорослим пацієнтам віком < 50 років з ХХН у стадії 1–3а (рШКФ > 45 мл/хв/1,73 м2) які мають або які, ймовірно, матимуть швидке прогресування захворювання, але при інтерпретуванні стадії ХХН з урахуванням віку.
Рекомендація 1.2. Ми рекомендуємо не призначати толваптан пацієнтам віком 30–40 років з 1-ю стадією ХХН (рШКФ > 90 мл/хв/1,73 м2).
Рекомендація 1.3. Ми рекомендуємо не призначати толваптан пацієнтам віком 40–50 років з 1–2-ю стадіями ХХН (рШКФ > 60 мл/хв/1,73 м2).
Рекомендація 2. Підтверджене щорічне зниження рШКФ ≥ 5 мл/хв/1,73 м2 за 1 рік та/або ≥ 2,5 мл/хв/1,73 м2 на рік протягом 5 років визначає швидке прогресування.
Рекомендація 3. Підвищення ЗОН (загальний об’єм нирки) > 5 % на рік, визначене шляхом повторних вимірювань (бажано три або більше, щонайменше кожні 6 місяців і за допомогою МРТ), визначає швидке прогресування.
Рекомендація 4.1. Ми рекомендуємо використовувати класифікацію Mayo для АДПН, що декларує різницю між «типовою» і «нетиповою» морфологією і визначає рівні ЗОН у пацієнтів з «типовою» морфологією для різного віку і збільшенням у п’яти класах пацієнтів відповідно до прогнозу (1A-1E).
Рекомендація 4.2. Ми вважаємо, що в пацієнтів з АДПН класів 1C-1E за Mayo (відповідно до очікуваного зниження ШКФ ≥ 2,5 мл/хв/1,73 м2 на рік) ймовірним є швидке прогресування захворювання.
Рекомендація 4.3. Ми вважаємо, що в пацієнтів з нетиповою морфологією АДПН за Mayo швидке прогресування захворювання малоймовірне.
Рекомендація 4.4. Ми вважаємо, що в пацієнтів віком < 45 років і довжиною нирки >16,5 см, визначеною ультразвуком, ймовірним є швидке прогресування захворювання.
Рекомендація 5. Ми вважаємо, що в пацієнтів зі скороченою мутацією PKD1 у поєднанні з раннім початком клінічних симптомів відповідно до шкали PRO-PKD > 6 ймовірним є швидке прогресування захворювання.
Рекомендація 6. Ми вважаємо, що пацієнтам із сімейної історією ТХН у віці до 58 років слід проходити перевірку з приводу швидкого прогресування захворювання кожні 3–5 років.
Рекомендація 7. Ми пропонуємо використання алгоритму ієрархічних рішень з метою оцінки ризику швидкого прогресування або ймовірного швидкого прогресування хвороби у пацієнтів з АДПН з відповідними рекомендаціями лікування.
Рекомендація 8.1. Ми рекомендуємо обговорення побічних ефектів і впливу на спосіб життя з пацієнтами при розгляді початку терапії толваптаном.
Рекомендація 8.2. Ми рекомендуємо враховувати протипоказання й побічні ефекти, такі як гепатотоксичність, та інші запобіжні заходи, які зазначено в табл. 2, при розгляді початку терапії толваптаном.
Рекомендація 8.3. Ми рекомендуємо, щоб призначення й оцінка безпеки прийому толваптану здійснювалась під наглядом лікарів, що мають досвід у веденні АДПН.
Рекомендація 9.1. Ми пропонуємо початок лікування толваптаном із дози 45 мг вранці і 15 мг ввечері.
Рекомендація 9.2. Ми пропонуємо максимальне титрування дози толваптану до 60/30 і 90/30 мг за умови доброї переносимості.
Рекомендація 9.3. Ми пропонуємо припинення лікування толваптаном, коли пацієнти наближаються до ТХН.
Переклад: к.м.н. М.Д. Іванова 
Редактор: академік НАМН України,
член-кор. НАН України, проф. Л.А. Пиріг

Similar articles

Клінічні настанови з ведення пацієнтів з діабетом та хронічною хворобою нирок стадії 3Б і вище (рШКФ < 45 мл/хв). Положення
Authors: Guideline development group - Henk Bilo et al.,Member of the ERBP Methods Support Team - Luigi Gnudi et al., ERBP methods support team - Davide Bolignano at al.
"Kidneys" 4 (14) 2015
Date: 2016.01.21
Categories: Nephrology
Sections: Official information
Хронічна хвороба нирок
Authors: Іванов Д.Д., Пиріг Л.А., Іванова М.Д.
"Kidneys" 2 (04) 2013
Date: 2013.06.03
Categories: Nephrology
Sections: Medical education

Back to issue