Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

International neurological journal 5 (83) 2016

Back to issue

Мигрень: преимущества патогенетически обоснованной терапии

Authors: Татьяна Чистик

Categories: Neurology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Триптаны — ​це ефективні лікарські препарати, що безпосередньо діють на патогенез мігрені та рекомендовані як препарати першої лінії Американською академією неврології і Європейською федерацією неврологічних співтовариств. У ряді масштабних рандомізованих клінічних досліджень було показано їх значну перевагу в купіруванні мігренозного нападу порівняно з іншими класами знеболюючих засобів і також визначена їх кардіобезпечність. Ризатриптан, представлений на фармацевтичному ринку України, є високоефективним триптаном 2-го покоління. Він має сприятливі фармакокінетичні властивості, високу біодоступність і проникає через гематоенцефалічний бар’єр. Численні рандомізовані клінічні дослідження підтвердили його високу ефективність і перевагу не лише стосовно плацебо, але й стосовно інших триптанів.

Триптаны — ​это эффективные лекарственные препараты, непосредственно действующие на патогенез мигрени и рекомендуемые в качестве препаратов первой линии Американской академией неврологии и Европейской федерацией неврологических сообществ. В ряде масштабных рандомизированных клинических исследований было показано их значительное преимущество в купировании мигренозного приступа в сравнении с другими классами обезболивающих средств и также определена их кардиобезопасность. Ризатриптан, представленный на фармацевтическом рынке Украины, является высокоэффективным триптаном 2-го поколения. Он обладает благоприятными фармакокинетическими свойствами, высокой биодоступностью и проникает через гематоэнцефалический барьер. Многочисленные рандомизированные клинические исследования подтвердили его высокую эффективность и превосходство не только в отношении плацебо, но и в отношении других триптанов.

Triptans — ​effective drugs directly acting on the pathogenesis of migraine, which are recommended as first-line drugs by the American Academy of Neurology and the European Federation of Neurological Societies. A number of large-scale randomized clinical trials have shown their significant advantages in relieving migraine attack as compared with other classes of analgesics and also evaluated their cardiac safety. Rizatriptan presented at the pharmaceutical market of Ukraine is a highly effective second-generation triptan. It has favorable pharmacokinetic properties, high bioavailability and penetrates the blood-brain barrier. Numerous randomized clinical studies have confirmed its high efficiency and superiority not only in relation to the placebo, but also to other triptans.


Keywords

мігрень, триптани, ризатриптан.

мигрень, триптаны, ризатриптан.

migraine, triptans, rizatriptan.

Статья опубликована на с. 117-121

 

Головные боли являются одной из актуальных проблем современной медицины. Среди многообразия причин цефалгии одно из ведущих мест принадлежит мигрени, которая является вторым по частоте видом первичной головной боли и встречается в популяции с частотой от 3 до 16 % [1], причем у женщин в 3 раза чаще, чем у мужчин (6–25 и 2–15 % соответственно) [1, 2]. Мигрень является тяжелым заболеванием и представляет значительное бремя для общества, и прежде всего для пациентов, страдающих частыми приступами головной боли. В отличие от многих других типов головной боли мигрень характеризуется преимущественно тяжелыми приступами с выраженной дезадаптацией, нарушением трудоспособности и повседневного функционирования. Согласно данным широкомасштабного исследования American Migraine Study II [3], в дни приступов примерно 53 % пациентов полностью утрачивают трудоспособность. В среднем каждый пациент с мигренью теряет 3,2 рабочего дня в год. У части пациентов, которые вынуждены продолжать трудовую деятельность в момент приступа головной боли, трудовая активность снижается более чем на 46 % [3]. Поэтому подавляющее большинство пациентов (около 80 %) вынуждены принимать обезболивающие препараты практически во время каждого приступа. Именно по этой причине мигренозная головная боль является четвертой по частоте причиной обращений за неотложной помощью, что составляет 1–3 % от всех случаев [4].

Патогенетические аспекты мигрени

На сегодняшний день патогенез мигрени до конца не изучен, а все имеющиеся теории его развития можно разделить на три типа: сосудистые, неврологические (нейрососудистые) и серотонинергические [5].
К сосудистым относятся следующие теории:
— сосудистая теория Вольфа, согласно которой в основании синдрома лежит резкое сужение внутричерепных сосудов с последующей ишемией мозга и аурой, которые сменяются дилатацией внечерепных сосудов и появлением головной боли;
— теория шунта, предложенная Г. Хейком и объясняющая возникновение головной боли сбросом крови по артериовенозным шунтам, минуя капиллярную сеть, что вызывает ишемию мозга;
— тромбоцитарная теория, авторы которой считают, что причиной мигрени является первичная патология тромбоцитов, а именно выделение нейротрансмиттера 5-гидроокситриптамина, или серотонина, при их агрегации.
Неврологическая (нейрососудистая) группа представлена теорией распространяющейся депрессии и тригеминально-васкулярной.
Однако наибольшее внимание ученых вызывает серотонинергическая теория патогенеза мигрени. Согласно последним позитронно-эмиссионным исследованиям, во время мигренозного приступа регистрируется повышенная активность дорсальной области околоводопроводного пространства среднего мозга. Этот участок мозга содержит серотонин-, эндорфин-, норадреналин- и ГАМКергические системы. Дисфункция этого нейрофизиологического комплекса, скорее всего, и является пусковым фактором мигрени. Так, резкое высвобождение серотонина сопровождается вазоконстрикцией, что клинически проявляется продромальным периодом. В дальнейшем происходит быстрый метаболизм этого амина с последующим выведением продуктов распада из крови. Снижение концентрации серотонина сопровождается длительной вазодилатацией, что приводит к развитию приступа головной боли. Весь спектр эффектов серотонина реализуется посредством влияния на несколько видов 5-НТ-рецепторов, расположенных в кровеносных сосудах головного мозга и других частях тела. К мигрени имеют отношение рецепторы 5-НТ1, 5-НТ2, 5-НТ3. Рецепторы 5-НТ1 относятся к ингибирующим и делятся на несколько видов: 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-HT1D, 5-НТ1Е. 5-НТ2В являются постсинаптическими рецепторами кровеносных сосудов. Ими богаты интракраниальные сосуды и, в значительно меньшей степени, коронарные артерии. Рецепторы 5-HT1D являются пресинаптическими в окончаниях тройничного нерва, их стимуляция вызывает уменьшение выброса вазоактивных полипептидов и снижение степени нейрогенного воспаления. Стимуляция рецепторов 5-НТ3, которые находятся преимущественно в нижних отделах ствола головного мозга, обусловливает возникновение тошноты и рвоты во время приступа мигрени. Большинство препаратов, применяемых при острой мигрени, представляют собой 5-HT1B-/5-HT1D-агонисты [5].

Диагностические критерии мигрени

Лечение при мигрени принципиально отличается от ведения пациентов с другими формами головной боли, поэтому знание ее диагностических критериев — ​не простая формальность. Диагноз «мигрень» основывается на информации о характере приступа, идентификации вероятных триггеров, клинической симптоматике и данных анамнеза.
Диагноз «мигрень без ауры» возможен при наличии в анамнезе не менее 5 приступов, соответствующих следующим критериям [6]:
— длительность приступа от 4 до 72 часов (без лечения или при его неэффективности);
— определенные характеристики головной боли: односторонняя локализация, пульсирующий характер, умеренная или выраженная интенсивность, усиление при физических нагрузках (необходимо наличие как минимум двух характеристик);
— приступ головной боли сопровождается как минимум одним из следующих симптомов: тошнота и/или рвота, фото- и фонофобия, повышенная чувствительность к запахам;
— анализ анамнеза, физикальное и неврологическое обследование не выявляют органических или системных метаболических нарушений, которые могут быть причиной вторичной головной боли, или предполагаемое заболевание не подтверждается соответствующими дополнительными исследованиями; даже если у больного имеются такие заболевания, приступы мигрени впервые возникли вне тесной временной связи с ними.
Мигрень с аурой имеет место, если не менее 2 приступов соответствуют следующим критериям:
— наличие минимум трех из четырех условий: один полностью обратимый симптом ауры или более, указывающие на фокальную дисфункцию коры или ствола мозга; минимум один симптом ауры, развивающийся постепенно более чем за 4 минуты, или два симптома и более, развивающиеся одновременно; никакие симптомы ауры не продолжаются более 60 минут; длительность «светлого» промежутка между аурой и головной болью не превышает 60 минут, головная боль может возникать перед или одновременно с аурой;
— изучение анамнеза, физикальное и неврологическое обследование не выявляют органических или системных метаболических нарушений, которые могут быть причиной вторичной головной боли, или предполагаемое заболевание не подтверждается соответствующими дополнительными исследованиями; даже если у больного имеются такие заболевания, приступы мигрени впервые возникли вне тесной временной связи с ними.
Также, согласно рекомендациям Американской академии неврологии [7], основанным на многочисленных клинических исследованиях, у пациентов с предположительным диагнозом «мигрень» и отсутствием каких-либо патологических признаков при неврологическом обследовании нецелесообразно проведение электроэнцефалографии и нейровизуализационных методов исследования.
Роль нейровизуализации важна только у больных:
— с необъяснимыми патологическими находками при неврологическом обследовании;
— атипичной головной болью либо головной болью, не попадающей полностью под точное определение мигрени, либо другой первичной головной болью (или при наличии дополнительных факторов риска, таких как иммунодефицит), когда для нейровизуального исследования может быть использован более низкий порог.

Лечение мигрени

Проявления мигрени у различных пациентов различаются по своей частоте, продолжительности и степени нетрудоспособности. Поэтому наиболее целесообразным является стратифицированный подход к лечению острого болевого приступа, когда интенсивность терапии связывают со степенью нетрудоспособности и такими симптомами, как рвота и тошнота.
Долговременное медикаментозное и немедикаментозное лечение мигрени позволяет: уменьшить частоту и тяжесть приступов, нетрудоспособность; снизить употребление плохо толерируемых, неэффективных либо нежелательных методов фармакотерапии для лечения острой боли; улучшить качество жизни; избежать эскалации острой головной боли при отмене медикаментов; научить и дать возможность пациентам управлять их заболеванием для усиления личного контроля за мигренью; уменьшить связанные с головной болью дистресс и психологические симптомы [7].
Целью лечения острого болевого приступа являются быстрое и последовательное лечение приступов, отсутствие рецидивов, восстановление способности больного к жизнедеятельности, минимизирование использования резервных препаратов и препаратов спасения.
Для достижения этих целей Американская академия неврологии, Европейская федерация неврологических сообществ, а также Клинический протокол оказания медицинской помощи больным с мигренью, утвержденный МЗ Украины, рекомендуют [7–9] использовать специфические для мигрени агенты (триптаны, дигидроэрготамин) у больных с умеренной и выраженной степенью тяжести мигрени или у больных со слабой или умеренной степенью тяжести мигрени, плохо отвечающих на нестероидные противовоспалительные препараты либо комбинации, такие как аспирин + ацетаминофен + кофеин.
Триптаны — ​наратриптан, ризатриптан, суматриптан и золмитриптан эффективны и относительно безопасны для лечения острого приступа мигренозной головной боли и наиболее целесообразны как препараты первого выбора у пациентов с мигренью умеренной или выраженной степени тяжести без противопоказаний к их использованию.
Любой триптан как препарат первого выбора является правильным выбором при головной боли умеренной или выраженной интенсивности либо при мигрени любой степени тяжести, когда неспецифическое лечение было неэффективно для обеспечения адекватного облегчения в прошлом.

Доказанная эффективность триптанов при приступе мигрени

Появление нового класса селективных агонистов 5-НТ1B/1D-рецепторов, известных как триптаны, не было случайным, оно основано на многочисленных фармакологических исследованиях. Благодаря высокому аффинитету к 5-НТ1D- и 5-НТ1B-рецепторам и отсутствию активности по отношению к адренергическим, допаминергическим, мускариновым, гистаминовым рецепторам и серотониновым рецепторам других подтипов триптаны как антимигренозные средства обладают оправданным с точки зрения патофизиологии механизмом действия. Они вызывают сужение избыточно расширенных краниальных сосудов, ингибируют выделение провоспалительных и вазоактивных пептидов (CGRP, SР), ингибируют трансмиссию боли на уровне стволовых образований мозга [13].
Сопоставление эффективности различных классов абортивных средств показывает несомненное преимущество триптанов над остальными классами. Так, если в целом приемом аналгетиков удовлетворены 9–10 % пациентов, нестероидных противовоспалительных препаратов — ​25–27 %, эрготаминов — ​31–39 %, то триптанов — ​62–66 % [10]. Несмотря на это, практический опыт показывает, что большинство пациентов используют безрецептурные аналгетики (простые и комбинированные), которые не обладают столь высокой антимигренозной активностью. Так, в международном исследовании MAZE, включающем 5553 пациента с мигренью в разных странах (Франция, Германия, Италия, Великобритания, США), показано, что среди препаратов, которые используют пациенты, 22–54 % составляют простые аналгетики, и во всех странах отмечается недостаточное использование триптанов (3–13 %) [12].
Наряду с этим в нескольких исследованиях показано, что среди всех классов абортивных средств наибольшую удовлетворенность пациентов вызывают триптаны. Так, М. Lantéri-Minet с соавт. [11] проведен анализ 11 274 пациентов с мигренью. В исследовании приняли участие 2108 врачей общей практики, которые проводили анализ степени выраженности удовлетворенности и неудовлетворенности пациентов их препаратами для купирования приступов мигрени. Для оценки мнения пациентов им задавалось несколько специальных вопросов: 1. Значительно ли уменьшается боль через 2 часа после приема препарата? 2. Хорошо ли в целом вы переносите препарат? 3. Используете ли вы одно средство или применяете дополнительное обезболивание? 4. Позволяет ли вам прием этого препарата быстро вернуться к обычной социальной, профессиональной активности и выполнению семейных дел? Степень удовлетворенности и неудовлетворенности ранжировалась на три категории в соответствии со значением визуальной аналоговой шкалы.
Авторы выявили, что среди наиболее часто используемых препаратов (триптаны, аспирин, нестероидные противовоспалительные средства, препараты эрготамина) наибольшей удовлетворенностью в целом со стороны пациентов характеризуются триптаны (88,1 %), слабой удовлетворенностью — ​аспирин, другие нестероидные противовоспалительные средства, опиаты и эрготамин (34–40 %) и минимальной — ​парацетамол (18,7 %). Следует особо подчеркнуть, что различия по этому показателю между пациентами, потребляющими триптаны, и всеми пациентами, не потребляющими триптаны, были весьма значительными (83,1 и 32,2 % соответственно, P < 0,001). При этом полностью удовлетворены триптанами 36,6 % пациентов, тогда как аспирином и другими нестероидными противовоспалительными средствами, парацетамол-содержащими препаратами — ​3,8 %, а препаратами эрготамина — ​10,3 % респондентов [12].

Все ли триптаны одинаковы? 

Фокус на ризатриптан

Триптаны — новый класс препаратов, которые действуют как агонисты 5-HT1B/1D-рецепторов. Первый препарат этой группы — ​суматриптан, без сомнения, является значительным достижением в лечении мигрени. Однако при пероральном приеме биодоступность суматриптана достаточно низка (~ 14 %), кроме того, он не проникает через неповрежденный гематоэнцефалический барьер. Триптаны 2-го поколения обладают лучшей биодоступностью, проникают через гематоэнцефалический барьер, что отчасти объясняется их лучшей липофильностью [13, 14].
Ризатриптан — ​триптан 2-го поколения, обладающий улучшенной фармакокинетикой. Препарат хорошо всасывается в кишечнике. Абсорбция не зависит от приема пищи. Биодоступность в среднем составляет 45 %. Период максимального накопления в плазме (tmax) колеблется от 1,6 до 2,5 часа. Показатель AUCmax (10 мг ризатриптана) равен 63,6 нг/мл, Сmax — ​19,6 нг/мл. Период полувыведения около 2–3 часов. Элиминируется с мочой после биотрансформации в печени. Метаболитов с фармакологической активностью нет. Хорошо проникает через гематоэнцефалический барьер. Препарату свойственны высокая селективность к краниоцеребральным сосудам и незначительное влияние на тонус коронарных и периферических сосудов [15]. Оптимальная доза ризатриптана, которая обеспечивает выраженный клинический эффект при минимальном риске развития побочных явлений, составляет 10 мг.
В сравнительном исследовании ризатриптана с плацебо Л.Е. Морильо (2008 г.) было показано, что он гораздо эффективнее плацебо, уменьшая выраженность мигренозной головной боли [16].
В другом сравнительном исследовании, проведенном Р. Tfelt-Hansen (2000 г.), было установлено, что ризатриптан в дозировке 10 мг эффективнее купирует приступ мигрени, чем 2,5 мг наратриптана, 2,5 мг золмитриптана, 12,5 мг альмотриптана и 100 мг суматриптана (100 мг) [13]. В рандомизированном клиническом исследовании P.R. Saxena (2000 г.) доказано, что в отношении показателя «отсутствие головной боли через 2 ч после приема» 10 мг ризатриптана более действенны, чем 50 мг суматриптана. Авторы сочли, что это связано с более быстрой абсорбцией ризатриптана: уменьшение головной боли через 2 часа после приема отмечали на 20 % больше пациентов по сравнению с больными, которым был назначен препарат сравнения [17].
В метаанализе M.D. Ferrari et al. (2001) показано, что при пероральном приеме триптанов [18] — ​10 мг ризатриптана, 80 мг элетриптана и 12,5 мг алмотриптана эти препараты эффективнее, чем 100 мг суматриптана, причем оценка в основном основывалась на снятии головной боли в течение 2 часов и на продолжительности ее отсутствия.

Кардиобезопасность и триптаны

Вопрос о кардиобезопасности применения триптанов изучался специально в масштабных клинических исследованиях. В период с 1995 по 1999 год в 20 штатах США с целью выявления серьезных кардиоваскулярных последствий мигрени и установления возможной их связи с применением современных антимигренозных средств проведено одно из самых больших проспективных популяционных исследований [19]. В исследовании приняло участие 130 000 больных мигренью и примерно такое же количество больных, не страдающих мигренозными головными болями. В этих группах в течение всего периода наблюдения изучалась частота значимых кардиоваскулярных событий: инфаркта миокарда, инсульта, сердечных аритмий, нестабильной стенокардии, транзиторных ишемических атак. Среди больных мигренью также анализировалась частота указанных событий у пациентов, принимающих (50 383 чел.) и не принимающих (80 028 чел.) селективные агонисты 5-НТ-рецепторов. В целом у больных мигренью была выявлена более высокая частота ишемической болезни сердца, цереброваскулярных заболеваний, артериальной гипертензии и гиперлипидемии, а также нестабильной стенокардии и транзиторной ишемической атаки по сравнению с лицами, не страдающими мигренозными цефалгиями. При анализе частоты кардиоваскулярных заболеваний было установлено, что в группе больных мигренью среди использующих и не использующих триптаны не было достоверных различий по частоте инфарктов миокарда, инсультов, сердечных аритмий, нестабильной стенокардии и транзиторной ишемической атаки. А частота смертельных случаев у пациентов, использующих триптаны, была даже ниже. Эти результаты позволили авторам прийти к заключению, что использование триптанов у больных мигренью не сопровождается увеличением риска значимых сердечно-сосудистых событий.

Выводы

Таким образом, триптаны — ​это эффективные лекарственные препараты, непосредственно действующие на патогенез мигрени и рекомендуемые в качестве препаратов первой линии Американской академией неврологии, Европейской федерацией неврологических сообществ и Клиническим протоколом оказания медицинской помощи больным с мигренью, утвержденным МЗ Украины. В ряде масштабных рандомизированных клинических исследований было показано их значительное преимущество в купировании мигренозного приступа в сравнении с другими классами обезболивающих средств и также определена их кардиобезопасность.
Ризатриптан является высокоэффективным триптаном 2-го поколения. Он обладает хорошими фармакокинетическими свойствами, высокой биодоступностью и проникает через гематоэнцефалический барьер. Многочисленные РКИ подтвердили его высокую эффективность и превосходство не только в отношении плацебо, но и в отношении других триптанов.

Bibliography

1. Амелин А.В., Игнатов Ю.Д., Скоромец А.А., Соколов А.Ю. Мигрень. Патогенез, клиника и фармакотерапия: Руководство для врачей. — ​М.: МЕДпресс-информ, 2011. — 256 с.

2. Dousset V., Henry P., Michel P. Epidemiology of headache // Rev. Neurol. — 2000. — ​Vol. 156 (Suppl. 4). — ​P. 4S24-4S29.

3. Lipton R.B., Stewart W.F., Diamond S., Diamond M.L., Reed M. Prevalence and burden of migraine in the United States: data from the American Migraine Study II // Headache. — 2001. — 41(7). — 646-57.

4.Pitts S.R., Niska R.W., Xu J., Burt C.W. National Hospital Ambulatory Medical Care Survey: 2006 emergencydepartmentsummary // Natl. Health Stat. Report. — 2008. — 7. — 1-38.

5. Мигрень: преимущества патогенетически обоснованной терапии // Новости медицины и фармации. — 2007. — 7(211).

6. Садоха К.А. Диагностика и лечение мигрени // ARS MEDICA. — 2009. — № 3(13). — 30-40.

7. Американская академия неврологии. Научно обоснованные клинические рекомендации по диагностике и лечению больных с мигренью (систематический обзор).

8. Evers S., Afra J., Frese A., Goadsby P.J., Linde M., May A. and Sandor P.S. Руководство Европейской федерации неврологических сообществ (EFNS) по медикаментозной терапии мигрени — ​уточненный пересмотренный доклад рабочей группы EFNS // European Journal of Neurology. — 2009. — 16. — 968-981.

9. Клінічний протокол надання медичної допомоги хворим на мігрень. Затверджено наказом МОЗ України від 17.08.2007 р. № 487.

10. Табеева Г.Р. Кардиобезопасность триптанов в лечении приступов мигрени // Медицинский совет. — 2014. — № 5.

11. Lantéri-Minet M., Massiou H., Romatet S., Barba A., Lucas C., Allaf B. An Instrumentto Assess Patient Perceptions of Satisfaction with Acute Migraine Treatment (EXPERT Study) // Headache. — 2011. — 51. — 590-601.

12. MacCregor E.A., Brandes J., Eikermann A. Migraine prevalence and treatment patterns: The global migraine and zolmitriptan evaluation survey // Headache. — 2003. — 43. — 19-26.

13. Tfelt-Hansen P., De Vries P., Saxena P.R. Triptans in migraine: a comparative review of pharmacology, pharmacokinetics and efficacy // Drugs. — 2000. — 60. — 1259-1287.

14. Алексеенко Ю.В., Лученок В.А. Лечение и профилактика мигрени. — ​Пир Тфелт-Хансен, 2003.

15. Амелин А.В. Современная фармакотерапия приступа мигрени (часть 4). Боль: Информационный портал.

16. Морильо Л.Е. Мигрень // Новости медицины и фармации. Неврология. — 2008. — 260.

17. Saxena P.R., Tfelt-Hansen P. Triptans, 5-HT1B/1D receptor agonists, in the acute treatment of migraine // Olesen J., Tfelt-Hansen P., Welch K.M.A., eds. The Headaches. — 2nd еd. — ​Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins, 2000. — 411-438.

18. Ferrari M.D., Roon K.I., Lipton R.B., Goadsby P.J. Oral triptans (serotonin 5-HT1B/1D agonists) in the acute migraine treatment: a meta-analysis of 53 trials // Lancet. — 2001. — 358. — 1668-75.

19. Velentgas P., Cole A., Mo J., Sikes C.R., Walker A.M. Severe vascular events in migraine patients // Headache. — 2004. — 44. — 642-51.

Similar articles

Modern Approaches to Pharmacotherapy of Migraine
Authors: Мищенко Т.С., Мищенко В.Н. - ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии Национальной академии медицинских наук Украины», г. Харьков, Украина
International neurological journal 3 (81) 2016
Date: 2016.07.15
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Современные подходы к фармакотерапии мигрени
Authors: Мищенко Т.С., Мищенко В.Н. - ГУ «Институт неврологии, психиатрии и наркологии Национальной академии медицинских наук Украины», г. Харьков
International neurological journal 1 (71) 2015
Date: 2015.02.01
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual
Medication overuse headache: clinical and diagnostic aspects
Authors: Дубенко О.Е.
Харьковская медицинская академия последипломного образования, г. Харьков, Украина

International neurological journal Том 16, №2, 2020
Date: 2020.04.29
Categories: Neurology
Sections: Specialist manual

Back to issue