Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.



СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ

НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ

СТОМАТОЛОГИ

ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ

ТРАВМАТОЛОГИ

ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)

ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ

ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ

АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ

"News of medicine and pharmacy" 10 (584) 2016

Back to issue

Диуретики в лечении артериальной гипертензии: так ли они плохи и все ли одинаковы? Часть 1

Authors: Радченко А.Д. - ГУ «ННЦ «Институт кардиологии имени академика Н.Д. Стражеско» НАМН Украины», г. Киев, Украина

Categories: Cardiology

Sections: Specialist manual

print version

Статья опубликована на с. 20-24 (Мир)

 


Основным эффектом диуретиков является увеличение образования и выведения мочи, которое осуществляется разными механизмами. Кроме того, диуретики имеют ряд свойств, которые используют врачи для лечения различных нарушений и заболеваний [6, 7]. Диуретики в настоящее время являются самыми часто назначаемыми препаратами в США, которые используются с несколькими целями: удаление жидкости при периферических отеках и скоплении жидкости в полостях, выведение токсинов, поддержание функции почек, снижение артериального давления (АД). Однако, несмотря на широкое распространение этого класса препаратов, остается ряд неясных вопросов, связанных с их использованием, как, например, до конца непонятен механизм действия (особенно снижения АД), все ли диуретики одинаково эффективны и безопасны. Кроме того, в Украине среди врачей существует некоторая настороженность в отношении возможных побочных эффектов, которая привела с тому, что диуретики редко назначаются в виде монотерапии артериальной гипертензии (АГ). Не всегда выбор диуретика делается правильно, в соответствии с функцией почек, не всегда используются соответствующие дозы, особенно при лечении сердечной недостаточности. Настоящая статья является обзором литературных данных о механизме действия, эффективности и безопасности диуретиков в лечении АГ.


История открытия диуретиков

Применение диуретиков с лечебной целью известно еще с ХVI века. Ртутьсодержащие вещества активно использовались для уменьшения отеков. Кроме того, активно использовались растительные препараты. В 1902 году появилась классификация диуретиков: жаропонижающие (например, калия хлорид, который обладал свойством «успокаивать сердце»), очищающие (увеличивали диурез за счет «повышения давления в почках», сюда относились кофеин, дигиталис, кокаин) и стимулирующие (оказывающие местное раздражающее действие на урогенитальную мускулатуру, сюда были отнесены можжевельник, перец, кукурузные початки). Активным пропагандистом диуретической терапии в лечении сердечной недостаточности был W. Stokes, который до самой своей смерти (1878) занимался клиническими наблюдениями и написал руководства по использованию препаратов ртути. Ему принадлежит открытие связи между уменьшением одышки и увеличением диуреза у больных с сердечной недостаточностью.
В начале ХХ века эффективным диуретиком стал считаться органомеркуриал, после того как студент-медик A. Vogel обнаружил, что пациенты, которых лечили органомеркуриалом от сифилиса, выделяли большое количество мочи. Однако высокая токсичность этого препарата, необходимость вводить его внутривенно или внутримышечно заставили исследователей искать альтернативу препаратам ртути. При этом, несмотря на данные о связи ограничения потребления соли, увеличения диуреза и снижения АД, очень мало врачей назначали диуретики для лечения АГ. В 1937 и 1938 годах исследование механизмов ацидемии на фоне сульфаниламидов продемонстрировало, что они также имеют диуретический эффект, и появилась перспектива для развития пероральной диуретической терапии. Семь лет спустя изучение ацетазоламида (карбонового ангидразного ингибитора) помогло понять механизмы ацидификации и выделения мочи в почечных канальцах [43, 49].
Novello и Sprague (1957) в сотрудничестве с компанией Merck Sharp & Dohme решили синтезировать большое количество субстанций в поисках наилучшего карбонового ангидразного ингибитора, который бы не вызывал ацидоза [42, 51]. В процессе они получили хлортиазид, который фактически является как сульфаниламидом, так и карбоновым ангидразным ингибитором. Это был наиболее перспективный диуретик, который полностью и неожиданно отличался от карбоновых ангидразных ингибиторов способностью повышать содержание хлоридов в моче больше, чем выводить бикарбонаты. Намного позже пришло понимание, что хлоротиазид не ингибирует ангидразу, а ингибирует транспортную систему натрия хлорида. Является интересным то, что если бы Beyer с соавторами (1958) знали, что синтезированный новый карбоновый ингибитор ангидразы не был таким необходимым и, возможно, являлся не самым подходящим из-за диуретических ограничений агентом, который действовал на проксимальные канальцы, они бы никогда не продолжили разработку этой линии и, возможно, никогда бы не изобрели тиазиды.
Когда хлортиазид начали использовать для лечения сердечной недостаточности, уже через 2 недели стало очевидным, что он также снижает АД [38]. В конце 50-х годов ХХ века начались активные исследования диуретиков, которые значительно отличались от тех, что осуществляют в настоящее время. Интуитивная прозорливость тогда играла важную роль. В 1958 году доктор John Beam получил большое материальное обеспечение для проведения клинических исследований. Эти исследования проводились без жесткого протокола, предварительных статистических расчетов и определения необходимого количества пациентов. Параллельно подобные исследования проводил Freis с соавторами (1958). Результаты этих исследований часто были впечатляющими. Однако большинство ученых представляли тиазиды как дополнительную терапию и не указывалось, что диуретики могут быть полезными и при монотерапии, особенно АГ [28].
В продажу хлортиазид (под торговым названием гидродиурил (компания Merсk) и эзидрекс (компания СIBA)) поступил в начале 1959 г. Активный маркетинг привел к тому, что компании заработали десятки миллионов долларов на продаже этого диуретика. Тиазиды появились в очень удобное время и стали вытеснять токсичный органомеркуриал из лечения сердечной недостаточности. На них приходилось к концу 1950-х годов 75 % от всех продаж диуретиков. Один миллион пациентов с заболеваниями сердца и полмиллиона пациентов с АГ ежегодно начинали принимать тиазиды. Компания Merсk значительно укрепила свои финансовые позиции и стала входить в топ-компании со значительными инвестициями в развитие научных исследований. Вскоре Американская ассоциация сердца сообщила о снижении смертности в США от сердечно-сосудистых заболеваний, что в значительной степени связывали с широким применением диуретиков. К середине 60-х годов ХХ в. диуретики стали доминирующими препаратами в лечении АГ. Различные модификации структуры тиазидов позволили создать фуросемид, этакриновую кислоту, буметанид, триамтерен, амилорид и др. [3].
Таким образом, фармацевтическая наука проделала длительный путь со времени, когда знахари и врачи использовали природные субстанции и ртуть, до момента, когда появился класс препаратов, называемый «диуретики».

Классификация диуретиков

Существует несколько классификаций диуретиков. Одна из них — международная анатомо-терапевтическо-химическая классификация (АТС — Anatomical Therapeutic Chemical) лекарственных средств [2]. Согласно ей диуретики относятся к группе С — препараты, действующие на кардиоваскулярную систему.
АТС классификация диуретиков [2]
С03 Диуретики
С03А Диуретики с умеренной активностью, группа тиазидов
С03АА Простые тиазидные диуретики 
С03АА03 Гидрохлортиазид
С03В Нетиазидные диуретики с умеренно выраженной активностью
С03ВА Сульфаниламиды, простого приготовления:
С03ВА03 Клопамид
С03ВА04 Хлорталидон
С03ВА11 Индапамид
С03ВX Другие нетиазидные диуретики
С03ВХ10 Растительные препараты с диуретическим эффектом
С03С Высокоактивные диуретики
С03СА Простые сульфаниламиды
С03СА01 Фуросемид
С03СА02 Буметанид
С03СА04 Торасемид
С03СЗ Производные арилоксиуксусной кислоты
С03СС01 Этакриновая кислота
С03СС02 Тиениловая кислота
C03D Калийсберегающие диуретики
C03DА Антагонисты альдостерона
C03DA01 Спиронолактон
С03DA04 Эплеренон
С03Е Комбинации диуретиков, включающие калийсберегающие диуретики
Кроме того, существует еще классификация в зависимости от места действия на нефрон (рис. 1):
1. На проксимальную часть канальцев:
— ингибиторы карбоновой ангидразы (ацетазоламид);
— осмотические диуретики (маннитол, мочевина).
2. На восходящую часть петли Генле — петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота, торасемид и др.).
3. На дистальную часть канальцев — тиазиды и тиазидоподобные диуретики (гидрохлортиазид (ГХТЗ), хлорталидон, индапамид и др.).
4. На дистальную часть канальцев и собирательные трубочки (калийсберегающие диуретики).
5. На клубочки (аминофиллин, теобромин).
Предложена также классификация диуретиков в зависимости от натрийуретического эффекта, который оценивается по проценту выделяемого натрия от общего количества натрия, профильтрованного в канальцах:
- сильные: производные сульфамонлантранилина (фуросемид, буметанид), производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кислота, индакринон);
- с умеренно выраженным натрийуретическим эффектом (выделяется 5–10 % профильтрованного натрия): производные бензотиазина (тиазиды и гидротиазиды); гетероциклические комбинации, сходные по механизму действия на канальцы с тиазидными диуретиками (хлорталидон, клопамид, индапамид);
- слабые (выделяется менее 5 % профильтрованного натрия): калийсберегающие, ингибиторы карбоновой ангидразы, осмотические диуретики.

Фармакокинетика

Основные фармакокинетические показатели различных диуретиков представлены в табл. 1. Петлевые диуретики почти полностью абсорбируются из желудочно-кишечного тракта и относительно быстро метаболизируются в печени. Абсорбция фуросемида очень лабильна — от 12 до 112 % [39, 53]. Кроме того, коэффициент колебаний для абсорбции различных генерических продуктов фуросемида может составлять от 25 до 43 %. Поэтому замена одного генерического фуросемида на другой не означает, что вы получите одинаковый ответ, так как реабсорбция может значительно отличаться. Буметанид и, особенно, торасемид более предсказуемые в плане абсорбции, чем фуросемид. Постоянство абсорбции торасемида и его большая продолжительность действия позволяют более широко его использовать для лечения как АГ, так и сердечной недостаточности [53]. При назначении торасемида в дозе 2,5–100 мг/сут объем выделенной жидкости, а также экскреция натрия и хлоридов возрастают линейно в зависимости от дозы [15]. Однако экскреция калия при увеличении дозы торасемида практически не растет. В сравнении со стандартной дозой фуросемида 40 мг/сут дозы торасемида 10 и 20 мг/сут вызывают примерно одинаковую или даже чуть большую экскрецию натрия и значительно меньшую — калия [14]. Пиковый диуретический эффект дозы 2,5 мг/сут выражен слабо, однако величина этого эффекта увеличивается линейно в зависимости от дозы [44]. Так называемый «эффект рикошета» может встречаться при приеме фуросемида и при применении больших доз торасемида 10 и 20 мг/сут. Диуретический профиль торасемида в дозах 2,5 и 5 мг/сут напоминает дигидрохлортиазид, в то время как временное распределение эффекта доз 10 и 20 мг/сут ближе к фуросемиду [44].
Тиазиды и тиазидоподобные диуретики имеют высокую биодоступность. Из-за значительной липофильности и умеренной способности связываться с белками они глубоко проникают в органы и ткани. ГХТЗ и хлорталидон слабо метаболизируются в печени и экскретируются с мочой в почти неизменном виде. Индапамид почти полностью метаболизируется в печени, и лишь небольшая часть активного препарата выводится почками. Ингибиторы карбоновой ангидразы особенно хорошо абсорбируются в желудочно-кишечном тракте. В 95 % случаев они связываются с белками плазмы. Они не метаболизируются в организме и почти полностью экскретируются почками в неизмененном виде. Большинство тиазидных диуретиков начинают действовать через 2–3 часа, и небольшой натрийуретический эффект сохраняется более 6 часов [24].
Биодоступность и время полувыведения объясняют различия в фармакокинетике различных диуретиков. ГХТЗ имеет хорошо известный и благоприятный профиль, и его часто выбирают эталоном для сравнения. Время полувыведения ГХТЗ составляет 8–12 часов, что позволяет эффективно назначать его один раз в сутки. Время полувыведения коррелирует с клиренсом креатинина [10]. Его биодоступность значительно снижается при застойной сердечной недостаточности или нарушении функции почек.
Хлорталидон является гораздо более длительно действующим препаратом со временем полувыведения 50 (по некоторым данным 60) часов, что делает его как минимум в два раза более эффективным, чем ГХТЗ [17]. Кроме того, хлорталидон имеет значительный объем распределения за счет проникновения в эритроциты. При этом высвобождение из эритроцитов в плазму осуществляется дискретно и медленно, что обеспечивает постепенную экскрецию почками и градуированное действие на канальцы [48].
Обычный тиазидоподобный диуретик индапамид абсорбируется очень быстро, достигая пика концентрации в сыворотке уже через 1 час после назначения. Однако его форма SR обеспечивает более медленное высвобождение — 17–27 % в первые 4 часа, 35–55 % до 8 часов после приема, более 70 % после 16 часов [23]. Благодаря этому при использовании такой формы индапамида удается избежать резких колебаний концентрации препарата и улучшается его соотношение эффективность/переносимость — при меньшей дозе индапамида эффективность остается такой же, однако реже отмечаются побочные явления (в частности, гипокалиемия).
Калийсберегающие диуретики по-разному абсорбируются. Триамтерен в 56 % случаев связывается с белками крови и относительно быстро метаболизируется печеночными ферментами до активного метаболита 4-гидрокситриамтерен сульфата, который выводится через проксимальные отделы почечных канальцев. Амилорид слабо связывается с белками плазмы, не метаболизируется и экскретируется через проксимальные отделы канальцев в неизмененном виде. Альдостероновые производные медленно абсорбируются из желудочно-кишечного тракта и биотрансформируются в печени в активные метаболиты, два из которых имеют такую же фармакологическую активность, как и спиронолактон. Спиронолактон на 90 % связывается с белками плазмы. Его период полувыведения составляет всего 1,6 часа, однако его активный метаболит канренон имеет период полувыведения 10–16 часов, что значительно удлиняет длительность эффекта спиронолактона.
Как печеночная, так и почечная недостаточность снижают клиренс диуретиков и могут повышать их токсичность. Как правило, тиазидные диуретики из-за снижения биодоступности плохо работают при скорости клубочковой фильтрации (СКФ) ниже 60 мл/мин, тиазидоподобные — при СКФ ниже 30 мл/мин. При низкой СКФ единственными эффективными диуретиками являются петлевые диуретики.

Механизмы действия

Основными фармакодинамическими эффектами диуретиков являются гипотензивный и дегидратационный. Кроме того, описаны антиангинальный, антиатерогенный эффекты. Также они могут оказывать влияние на минеральный обмен. В частности, известным является факт снижения остеопороза на фоне использования тиазидных диуретиков и, как следствие, снижения частоты переломов бедра [18, 33, 34, 47]. В анализе Cochrane 2011 года было четко продемонстрировано, что риск переломов бедра снижается на 24 % при использовании тиазидных диуретиков [6]. При этом таким эффектом обладают только тиазидные диуретики за счет увеличения реабсорбции кальция в почках. Петлевые, наоборот, могут способствовать чрезмерному выведению кальция и уменьшению его содержания в костях.
Тиазидные диуретики снижают АД только у гипертензивных пациентов и практически не обладают таким действием у нормотензивных субъектов. Несмотря на значительное снижение АД на фоне диуретиков, точный механизм действия тиазидов остается неизвестным. Начальное снижение АД (на протяжении первых 3–4 недель приема) связано с диуретикиндуцированным снижением объема циркулирующей крови и сердечного выброса (с незначительным повышением периферического сопротивления). В дальнейшем происходит (после 6–8 недель) уменьшение периферического сосудистого сопротивления, что ведет к стойкому снижению АД (табл. 2).
Сердечный выброс возвращается к норме, но плазменный объем остается незначительно сниженным. Уменьшением объема циркулирующей крови объясняют повышение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) на фоне диуретиков. Отмена тиазидов ассоциируется с быстрым увеличением объема циркулирующей крови, повышением веса и снижением уровня ренина, но увеличение АД происходит очень медленно, что подтверждает положение о том, что не только прямой диуретический эффект этого класса препаратов является причиной гипотензивного действия тиазидов. Еще в 1952 году Tobian и Binion предположили, что у гипертензивных людей кровеносные сосуды пропитаны водой с чрезмерным содержанием натрия, что делает их более восприимчивыми к стимулам симпатической нервной системы, тиазиды вызывают обратные изменения в сосудах, делая их менее чувствительными к вазопрессорным агентам. Это объяснение имеет экспериментальное подтверждение, но оно неопределенное, и точный механизм длительного действия тиазидов остается неизвестным, за исключением натрийуретического эффекта на начальных этапах лечения.
Высказываются также теории о том, что тиазиды при длительном использовании могут ухудшать способность дистальных отделов извитых канальцев почек реабсорбировать натрий посредством индуцирования апоптоза клеток этих канальцев. С другой стороны, данные о том, что для гипотензивного эффекта тиазидов обязательно необходимы почки, противоречивы. Так, в исследовании Bennett c соавторами обнаружено, что ГХТЗ или метолазон не оказывали существенного эффекта на уровень АД у 8 пациентов, длительно находившихся на гемодиализе [11]. В противоположность Jones и Nanra сообщили о том, что на протяжении 6 недель терапии хлорталидоном АД снижалось в среднем на 13/5 мм рт.ст. у 9 пациентов с терминальной почечной недостаточностью без существенных изменений веса тела и экскреции натрия [32]. Beavers и Blackmore обнаружили, что у собак, которым была проведена нефрэктомия, хлорталидон значительно уменьшал прессорные эффекты адреналина и норадреналина [9].
Антиангинальный эффект диуретиков осуществляется через внутриклеточное снижение уровня кальция и сохранение магния, снижение жесткости сосудистой стенки и стимуляции расслабления кардиомиоцитов в диастолу. Кроме того, описано, что индапамид способствует повышению синтеза простациклина, снижению агрегации тромбоцитов и выделения тромбоксана А2, что приводит к уменьшению нагрузки на сердце и вазодилатации [7].
Существуют также данные, что индапамид способен улучшать микроциркуляцию в почках и уменьшает микроальбуминурию. Механизм этого положительного действия включает стимуляцию выработки простагландина Е2 в почках и подавление синтеза эндотелийзависимого вазоконстрикторного фактора [7]. Клинически это было подтверждено в исследовании NESTOR [36]. У 570 больных с АГ и сахарным диабетом 2-го типа сравнивалось влияние индапамида ретард 1,5 мг и эналаприла на микроальбуминурию в течение 1 года лечения. Различий в гипотензивной эффективности между препаратами не было: степень снижения систолического (САД)/диастолического АД (ДАД) составила 23,8/13 мм рт.ст. в группе индапамида ретард 1,5 мг и 21/12,1 мм рт.ст. в группе эналаприла. Индекс альбумин/креатинин у больных, включенных в исследование, составил 6,16, а скорость экскреции альбуминов — 58 мкм/мин, при этом нарушения клиренса креатинина не отмечалось. Через 1 год лечения наблюдалось снижение индекса альбумин/креатинин до 4,03 (на 35 %) в группе индапамида ретард 1,5 мг и до 3,74 (на 39 %) в группе эналаприла, а скорость экскреции альбуминов снизилась на 37 и 45 % соответственно. Таким образом, нефропротективный эффект индапамида ретард 1,5 мг оказался сопоставимым с таковым ингибитора ангиотензинпревращающего фермента (АПФ).
Доказаны прямые сосудистые эффекты торасемида, выражающиеся в достоверном увеличении вазодилатации как у здоровых волонтеров, так и у пациентов с АГ с помощью механизма, связанного с высвобождением оксида азота (NO), а также с блокирующим воздействием в отношении вазоконстрикторного действия эндотелина-1 [21]. Кроме того, имеются данные, что торасемид способен уменьшать активность РААС и чувствительность рецепторов ангиотензина II 1-го типа, препятствуя вызываемому ими спазму артерий [27]. Немаловажным является наличие антиальдостеронового эффекта у торасемида, что позволяет не только строго контролировать АД, но и замедлять прогрессирование поражений органов-мишеней, во многом опосредуемых именно избытком альдостерона, наблюдающихся у пациентов с АГ.
Антиатерогенный эффект диуретиков доказан для индапамида, и он проявляется снижением холестерина липопротеидов низкой плотности, триглицеридов и повышением уровня холестерина липопротеидов высокой плотности [7].
Дегидратационный эффект осмодиуретиков опосредуется повышением осмотического давления в канальцах и задержкой реабсорбции воды. Диурез увеличивается без влияния на обмен калия. Кроме того, они повышают осмотическое давление в крови, что применяется для дегидратации при повышенном внутричерепном и внутриглазном давлении. Ингибиторы карбоновой ангидразы также приводят к снижению внутриглазного давления.
Антиэпилептическое действие описано для ацетазоламидов, которые ингибируют карбоангидразу (фермент катализирует обратную реакцию гидратации карбонового диоксида и последующую диссоциацию карбоновой кислоты), что, в свою очередь, уменьшает пароксизмальную активность нейронов.
Дополнительные положительные эффекты на структуру миокарда описаны для индапамида и торасемида. Так, в исследовании LIVE сравнивали эффекты индапамида SR в дозе 1,5 мг/сутки с эналаприлом в дозе 20 мг/сутки [30]. При одинаковом снижении АД (25,2/12,8 мм рт.ст. в группе индапамида ретард и 24,5/12,4 — в группе эналаприла соответственно для САД/ДАД) индапамид обеспечивал достоверно большее регрессирование гипертрофии левого желудочка — 5,9 и 1,4 % соответственно. Эффективность уменьшения гипертрофии на фоне индапамида ретард 1,5 мг не зависела от типа геометрии левого желудочка (концентрический или эксцентрический). В исследовании W. Bocker, в котором изучалось влияние высоких и низких доз индапамида на миокард, было установлено, что только низкие дозы индапамида уменьшают массу миокарда левого желудочка, подавляют активность альдостерона в плазме и активность ангиотензинпревращающего фермента в плазме и миокарде [12]. На фоне приема высоких доз индапамида отмечены активация РААС и отсутствие эффекта уменьшения гипертрофии миокарда.
Для торасемида существуют экспериментальные данные, также говорящие о положительном влиянии диуретика на функцию и структуру миокарда [55]. Так, на моделях аутоиммунного миокардита у крыс было показано, что введение торасемида достоверно улучшает функцию левого желудочка и уменьшает прогрессирование ремоделирования сердца [56]. На аналогичной модели сравнивали эффективность торасемида, фуросемида и спиронолактона (антагонист альдостероновых рецепторов) [52]. При введении торасемида и спиронолактона достоверно улучшалась сердечная функция и уменьшалось ремоделирование левого желудочка, чего не наблюдали при введении фуросемида. Этот эффект торасемида связывают с ингибированием карбокситерминальной протеиназы проколлагена I типа — фермента, вовлеченного в образование молекул внутриклеточного коллагена I типа в миокарде. P.T. Veeraveedu et al. в эксперименте выявили уменьшение площади миокардиального фиброза, индуцируемого избытком альдостерона, содержания коллагена III типа и альдостеронсинтазы в миокарде левого желудочка под действием торасемида в отличие от фуросемида [54, 55]. В плазме крови дозозависимо повышалась концентрация ангиотензина II и альдостерона, при этом концентрация предсердного натрийуретического пептида снижалась. B. Lopez et al. при морфологическом исследовании ткани миокарда межжелудочковой перегородки, полученной при биопсии у пациентов с сердечной недостаточностью II–IV функционального класса в соответствии с классификацией Нью-Йоркской ассоциации сердца (NYHA), выявили достоверное уменьшение экспрессии проколлагена I типа (PIP) (маркера синтеза коллагена) у принимавших торасемид пациентов. В последующем авторами было установлено, что молекулярным механизмом действия торасемида является угнетение карбокситерминальной протеиназы проколлагена I типа — фермента, непосредственно участвующего в метаболическом каскаде, обусловливающем внеклеточное накопление коллагена I типа в миокарде, активируемое в том числе избытком альдостерона [35].
Таким образом, диуретики — это антигипертензивные средства, которые, кроме снижения АД, обладают рядом дополнительных полезных свойств, и их можно использовать при лечении пациентов с АГ.

Эффективность диуретиков в снижении АД

Тиазиды и тиазидоподобные диуретики являются препаратами первого ряда для длительной терапии АГ. По данным большинства исследований, в среднем по сравнению с плацебо тиазиды обеспечивают снижение САД на 10–15 мм рт.ст., а ДАД — на 5–10 мм рт.ст. По данным метаанализа Cochrane ГХТЗ имеет дозозависимый антигипертензивный эффект в отличие от других тиазидоподобных диуретиков [40]. В монотерапии дозы ГХТЗ 6,25; 12,5; 25 и 50 мг обеспечивают снижение САД/ДАД в среднем на 4/2, 6/3, 8/3 и 11/5 мм рт.ст., хлорталидон в дозах от 12,5 до 75 мг — на 12/4 мм рт.ст., индапамид в дозах от 1 до 5 мг — на 9/4 мм рт.ст. Тиазиды лучше, чем ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II и бета-адреноблокаторы, снижают пульсовое АД [40].
По данным статистики США, приблизительно 30–40 % людей являются солечувствительными, т.е. они чрезмерно потребляют соль, и у них обнаруживается тесная взаимосвязь между потреблением соли и повышением АД. Ограничение потребления соли у них способствует снижению АД. Именно эти люди хорошо отвечают на терапию тиазидами. Пожилые и афроамериканцы также, как правило, являются солечувствительными и отвечают на терапию диуретиками лучше, чем молодые и белые. Кроме того, при высоком сердечном выбросе (например, на фоне ожирения) также эффективны диуретики. Тиазиды хороши при АГ и электролитных нарушениях при псевдоальдостеронизме 2-го типа (синдром Гордона), реже — в случае так называемых менделевских форм гипертензии, при которых изменена активность натрий-хлорид-симпортера (белок-транспортер). В целом во всех возрастах и этнических группах наблюдается та или иная степень снижения АД на фоне тиазидов. Иными словами, к диуретикам чувствительны все категории пациентов с АГ.
Положительным свойством диуретиков также является их способность усиливать действие других антигипертензивных препаратов, с которыми они используются в комбинации. Добавление тиазидов минимизирует расовые различия в снижении АД, которые обычно наблюдаются при монотерапии ингибиторами РААС. Так, в исследовании B.M Everett с соавторами (рис. 2) добавление 12,5 мг ГХТЗ к 320 мг валсартана значительно увеличивало антигипертензивную эффективность последнего у тех категорий пациентов, которые оказались не очень чувствительными к монотерапии блокатором РААС [25]. С другой стороны, такие побочные явления тиазидов, как гипокалиемия и другие метаболические нарушения, могут реже возникать при комбинации с блокаторами РААС.
Дозирование тиазидов основывается на нашем понимании механизма их действия и дозозависимых взаимоотношений. Раньше считалось, что высокие дозы обеспечивают большую эффективность в уменьшении АД за счет усиления экскреции натрия и снижения объема циркулирующей крови. Однако сейчас тиазиды используют в значительно меньших дозах. Существует даже термин «низкодозовый тиазид», который подразумевает ГХТЗ в дозе 12,5 и 25 мг/сутки (или эквивалент дозы другого тиазида). Приблизительно 50 % пациентов отвечают изначально на такие низкие дозы диуретиков. Так, в исследовании SHEP (Systolic Hypertension in Elderly Program) хлорталидон назначался в дозе 12,5 мг/сут для контроля АД на протяжении нескольких лет у более чем 50 % пациентов. Низкодозовым считается и индапамид SR 1,5 мг, добавление которого к неэффективной предыдущей монотерапии различными анти–гипертензивными препаратами (38 % — бета-адреноблокаторами, 28 % — ингибиторами АПФ, 17 % — антагонистами кальция, 9 % — сартанами) в исследовании P. Jaillon с соавторами приводило к дополнительному антигипертензивному ответу у 75,6 % пациентов [31]. При сравнении индапамида SR 1,5 мг, амлодипина 5 мг и кандесартана 8 мг в исследовании X-CELLENT диуретик был столь же эффективным в снижении САД у всех пациентов, более эффективным, чем блокатор рецепторов ангиотензина, в снижении ДАД и более эффективным, чем антагонист кальция, в снижении САД у пациентов с изолированной систолической АГ [29]. Повышение дозы ГХТЗ с 12,5 до 25 мг/сутки может привести к дополнительному ответу — снижению АД еще у 20 % пациентов, 50 мг/сут — у 80–90 % [37]. Усугубление электролитных нарушений на фоне больших доз препятствует их более широкому использованию в обычной рутинной практике.
У многих пациентов с АГ требуется назначение нескольких антигипертензивных препаратов для достижения целевого АД. Использование в составе комбинированной терапии диуретиков позволяет чаще добиваться контроля АД и минимизирует их побочные явления [20]. Считается, что недостаточное или неправильное использование диуретиков может стать причиной резистентности АГ [16].
Петлевые диуретики снижают АД, однако они менее эффективны при длительной терапии АГ [26]. Большинство петлевых диуретиков имеют короткий период действия, вызывая первоначально интенсивный диурез, за которым следует период антинатрийуреза, длящийся до 18 часов. Нейтральный или даже положительный натриевый баланс может наблюдаться при использовании петлевых диуретиков. Данные препараты больше подходят для лечения АГ на фоне СКФ менее 30–40 мл/мин/1,73 м2 или при застойных явлениях (сердечная недостаточность, нефротический синдром). Фуросемид необходимо назначать дважды в день, а торасемид, как более длительно действующий препарат, может назначаться один раз в сутки. Особенно подходящим для лечения АГ является торасемид с медленным высвобождением. В этом случае диурез начинается примерно через 1 ч после приема препарата, достигая максимума через 3–6 ч, длится эффект от 8 до 10 ч. Кроме того, в такой форме торасемид практически не вызывает изменений уровня калия крови, не оказывает заметного влияния на уровень кальция и магния, показатели гликемического и липидного профиля [1]. Большинство исследований с оценкой эффективности торасемида были проведены еще в 90-х годах прошлого века. В 12-недельном двойном слепом исследовании у 147 больных АГ торасемид в дозах 2,5–5 мг/сут по антигипертензивной активности достоверно превосходил плацебо [5]. Диастолическое АД нормализовалось у 46–50 % больных, получавших торасемид, и 28 % больных группы плацебо. Препарат часто сравнивали с различными тиазидными и тиазидоподобными диуретиками, в т.ч. в различных схемах комбинированной терапии [4, 8, 50]. По данным одного из исследований, натрийуретический, диуретический и антигипертензивный эффекты торасемида в суточных дозах от 2,5 до 5 мг были сравнимы с эффектами ГХТЗ 25 мг, хлорталидона 25 мг и индапамида 2,5 мг в сутки и превосходили действие фуросемида, назначенного в дозе 40 мг 2 р/сут. Торасемид в значительно меньшей степени снижал концентрацию калия в сыворотке, чем ГХТЗ и другие тиазидные диуретики, и практически не вызывал нарушений углеводного и липидного обмена [8].
В более длительных наблюдениях за эффективностью торасемида на протяжении 24 недель изучались эффекты торасемида 2,5 мг и ГХТЗ 25 мг в комбинации с 50 мг триамтерена с удвоением доз через 10 нед. при недостаточном снижении ДАД у 81 больного с АГ. В обеих группах было получено одинаковое и значительное снижение АД, хотя антигипертензивный эффект комбинации диуретиков был несколько более выраженным. Аналогичные результаты были продемонстрированы в другом исследовании такой же продолжительности со сходным дизайном у 143 больных с АГ. При одинаковой антигипертензивной эффективности торасемида и комбинации ГХТЗ с триамтереном (или амилоридом) оба вида терапии не вызывали существенных изменений ни концентрации электролитов в сыворотке крови, ни показателей углеводного и липидного обмена [4].
Калийсберегающие диуретики индуцируют минимальный натрийурез, что делает их малоэффективными в снижении АД. Их первоначальное назначение — уменьшать потери калия, индуцированные тиазидом. Кроме того, они способны предотвращать потери магния, который является необходимым для оптимальной коррекции гипокалиемии. Триамтерен наиболее часто назначается вместе с ГХТЗ. Амилорид является блокатором эпителиальных натриевых каналов. Считается, что он более эффективен, чем спиронолактон, в лечении резистентной АГ у чернокожих [46].
Феномен альдостеронового ускользания, который связан с неполным подавлением активности альдостерона у пациентов, принимающих ингибиторы РААС, может приводить к повышению задержки натрия и воды. Препараты, которые блокируют эффекты альдостерона, могут применяться для устранения этой задержки. Спиронолактон, неселективный антагонист минералокортикоидных рецепторов, хорошо абсорбируется и имеет период полувыведения до 20 часов за счет своих метаболитов [13]. Спиронолактон способен не только корригировать индуцированные тиазидами электролитные изменения, но и в низких дозах (12,5–50 мг/сут) обеспечивать гипотензивный эффект у пациентов с резистентной АГ [41]. Спиронолактон остается эффективным при нарушении функции почек, но при этом необходимо тщательно мониторировать уровень калия. В исследовании ASCOT добавление спиронолактона в дозе 25 мг/сут к комбинированной терапии амлодипином и периндоприлом или атенололом и тиазидом приводило к дополнительному снижению САД на 21,9 мм рт.ст. и ДАД на 9,5 мм рт.ст. у 1411 пациентов с АГ и дополнительными факторами риска [19]. Эплеренон — более селективный блокатор альдостероновых, чем андрогеновых или прогестероновых, рецепторов. Поэтому он меньше вызывает гинекомастии и грудные боли, чем спиронолактон. Он так же, как и спиронолактон, назначался для лечения резистентной АГ в нескольких исследованиях (табл. 3). Однако убедительных доказательств, что эплеренон значимо лучше спиронолактона в лечении резистентной АГ, на настоящий момент нет.

Эффективность диуретиков в предупреждении сердечно-сосудистых событий

Эффективность тиазидов в снижении риска основных кардиоваскулярных событий была установлена еще в 1967 году, когда впервые были опубликованы результаты исследования Veterans Affairs Cooperative Study. В настоящее время существует много доказательств снижения риска инсульта, коронарных событий и сердечной недостаточности на фоне диуретиков. 
Комбинированный метаанализ и системный обзор сравнения тиазидов с плацебо показали снижение относительного риска возникновения сердечной недостаточности на 41–49 %, инсульта — на 29–38 %, коронарных событий — на 14–21 % и смерти — на 10–11 % на фоне терапии [57–59]. По данным других анализов, диуретики [60–62] достоверно не отличались от других антигипертензивных препаратов по влиянию на конечные точки.
В самом последнем и масштабном метаанализе по сравнению различных классов антигипертензивных препаратов была подтверждена высокая эффективность диуретиков в предупреждении кардиоваскулярных событий [63]. Cогласно результатам данного метаанализа диуретики не уступали ни бета-адреноблокаторам, ни антагонистам кальция, ни ингибиторам АПФ в предупреждении таких событий, как инсульт, коронарные события, инсульт + коронарные события, сердечно-сосудистая смерть, смерть от всех причин. По сравнению с антагонистами кальция они были лучше в предупреждении сердечной недостаточности, а со всеми блокаторами РААС — в предупреждении инсульта. По сравнению с плацебо они лучше предупреждали все конечные точки. В одной из двух использованных статистических моделей диуретики лучше снижали риск развития комбинированной конечной точки (инсульт + коронарные события + сердечная недостаточность), чем бета-блокаторы, и лучше, чем ингибиторы РААС, — сердечную недостаточность. Исследование ALLHAT внесло основной вклад в положительную оценку влияния диуретиков только на частоту возникновения кардиоваскулярной смерти.
Существует также ряд рандомизированных исследований, которые показывают высокую эффективность диуретиков в предупреждении кардиоваскулярных событий. Так, в наибольшем рандомизированном слепом исследовании ALLHAT хлорталидон в дозе 12,5 мг/сут сравнивался с амлодипином, лизиноприлом и доксазозином. 42 418 пациентов высокого риска с АГ в возрасте 55 лет и старше (35 % были чернокожими) были включены в данное исследование [64]. Лечение доксазозином было прекращено досрочно, так как значительно увеличилась частота возникновения сердечной недостаточности по сравнению с группой хлорталидона. В конце исследования не наблюдалось достоверных различий между группой хлорталидона и другими группами лечения по влиянию на комбинированную конечную точку, фатальные коронарные события или инфаркт миокарда. При этом хлорталидон значительно превосходил во влиянии на частоту развития сердечной недостаточности лизиноприл и амлодипин, а на частоту развития инсульта — лизиноприл. Одним из объяснений этих данных был лучший контроль АД на фоне хлорталидона, который был стойким на протяжении всего исследования. Анализ результатов в зависимости от расы и метаболического статуса указывал на то, что другие схемы лечения не превосходили хлорталидон, используемый в начале исследования в виде монотерапии, в антигипертензивной эффективности или по влиянию на конечные точки у определенных категорий пациентов [65–68].
Индапамид является еще одним из диуретиков, имеющих достаточно большую доказательную базу эффективности в предупреждении кардиоваскулярных событий. Фактически это один из тех немногих препаратов, который, используясь в качестве основной терапии (исследования PATS, HYVET), или добавляясь в процессе лечения (исследование PROGRESS), или входя в состав стартовой комбинированной терапии (исследование ADVANCE), не проиграл ни одного из исследований. В табл. 5 представлены основные результаты исследований с использованием индапамида медленного высвобождения.
ГХТЗ продемонстрировал свою эффективность во многих исследованиях. Однако в большинстве из них он сравнивался или с плацебо, или с другими антигипернтензивными препаратами, или был в составе группы диуретиков (применяли или ГХТЗ, или хлорталидон, или в комбинации с калийсберегающими диуретиками) или группы, в которой использовали также бета-блокаторы (CAPPP, NORDIL, CONVINCE, STOP-Hypertension-2). Существует лишь одно исследование АNВP-2, в котором ГХТЗ назначался как препарат первой линии и сравнивался с эналаприлом у гипертензивных пожилых пациентов [69]. Всего в это исследование было включено 6083 пациента. Первичной конечной точкой были все кардиоваскулярные события и смерть от кардиоваскулярных причин. К концу наблюдения 58 и 62 % пациентов продолжали прием эналаприла и ГХТЗ соответственно. САД снизилось незначительно (на 1–2 мм рт.ст.) больше в группе диуретика. В целом первичная конечная точка на 11 % достоверно реже возникала в группе эналаприла. В основном это произошло за счет снижения частоты инфаркта миокарда (OR = 0,68, Р = 0,04). По влиянию на частоту развития фатального инсульта ГХТЗ значительно превосходил эналаприл — OR = 1,91; P = 0,04. У женщин достоверной разницы между группами терапии не было, как не было достоверной разницы по таким конечным точкам, как любой инсульт и сердечно-сосудистые события.
Несмотря на хорошо доказанную эффективность тиазидных диуретиков в лечении АГ, споры об их использовании в качестве терапии первой линии длятся достаточно долго. В США рекомендации по лечению АГ еще с 1977 года утверждают, что тиазиды должны использоваться для инициации терапии. В противоположность британские руководства рекомендуют использовать диуретики селективно, преимущественно у чернокожих и пожилых. Европейские рекомендации подтверждают возможность использования данного класса наряду с другими в качестве начальной терапии АГ. Только одна треть пациентов в США получают диуретики, что, по мнению экспертов, является достаточно малым количеством. Основной причиной этого называют низкую корпоративную промоцию данного класса и, наоборот, сильное рекламирование новых антигипертензивных препаратов, которым присущи дополнительные, так называемые плейотропные эффекты, клиническое значение которых на настоящий момент остается неясным. Кроме того, постоянно ведутся дискуссии об электролитных и метаболических изменениях, которые возможны на фоне применения диуретиков и которые могут уменьшать положительные эффекты от снижения АД.
Однако существующие в настоящее время доказательства предполагают, что величина снижения АД является самым важным фактором, который отвечает за снижение кардиоваскулярного риска, связанного с АГ.
Прием диуретиков требуется очень большому количеству пациентов с АГ для обеспечения стабильного и длительного контроля АД. Дебаты о том, что лучше — начинать лечение с диуретиков или добавлять их к уже проводимой, но недостаточно эффективной терапии другими антигипертензивными препаратами, — на настоящий момент скорее носят академический, чем практический характер.
Продолжение в следующем номере

Bibliography

Список литературы находится в редакции

Back to issue