Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

"News of medicine and pharmacy" 6 (614) 2017

Back to issue

Стратегия патогенетической цитопротекции в общемедицинской практике

Authors: Бурчинский С.Г.
ГУ «Институт геронтологии им. Д.Ф. Чеботарева НАМН Украины», г. Киев, Украина

Sections: Specialist manual

print version

В стратегии лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы одно из важнейших мест занимает цитопротекция [2, 14, 25, 36]. Особое значение данная стратегия приобретает в рамках ишемической болезни сердца (ИБС), при которой она направлена на ведущие механизмы ишемии миокарда и поражения сосудистой стенки при наличии сопутствующего атеросклероза.
Для разработки обоснованной стратегии направленной фармакотерапии ИБС важно понимать основные патофизиологические реакции, запускаемые развитием гипоксии структур миокарда, лежащие в основе клинической симптоматики.
Механизмы повреждения сердечной мышцы при ишемии и гипоксии характеризуются определенной временной последовательностью. В многочисленных экспериментальных исследованиях, проведенных с использованием различных моделей как in vitro, так и in vivo, установлено, что процесс ишемии сопровождается быстрым истощением макроэргических фосфатов, нарушениями энергозависимого ионного транспорта с развитием внутриклеточного лактат-ацидоза и деполяризации миокардиоцитов, лавинообразным поступлением ионов кальция внутрь клетки, образованием вторичных мессенджеров инозитол-фосфатного ряда, накоплением активных форм кислорода, индуцирующих распад нуклеиновых кислот, белков и фосфолипидов [16, 38].
Пусковым механизмом повреждения клеток при ишемии являются нарушения энергетического обмена, приводящие к падению содержания АТФ и креатинфосфата, накоплению органического фосфата. Ограничение поступления в ткань миокарда кислорода и глюкозы наряду с возникающим вследствие этого дефицитом макроэргических фосфатов вызывает разобщение окислительного фосфорилирования, активацию анаэробного гликолиза и развитие лактат-ацидоза.
Переход на анаэробный гликолиз и нарастание лактат-ацидоза может индуцировать цепь каскадных патобиохимических реакций, лежащих в основе некроза миокарда. В результате нарушений энергетического метаболизма происходит повреждение Na+-K+-АТФазной ферментативной системы и ионных каналов. Нарушение функционирования ионных каналов обусловливает пассивный отток К+ из клеток, приток Na+, Cl– и Н2О в клетку с помощью Na+/H+- и Cl–/HCO3-транспортных механизмов, вызывая деполяризацию мембран. Вследствие изменения трансмембранного потенциала последовательно включаются и другие повреждающие механизмы, в частности нарушения гомеостаза внутриклеточного Са2+. Накопление Са2+ в цитоплазме вследствие его избыточного поступления извне и высвобождения из внутриклеточного депо приводит к активации фермента фосфолипазы А с последующей деструкцией мембранных фосфолипидов. Вся совокупность описанных процессов создает условия для экспрессии генов белков, индуцирующих апоптоз — целенаправленную программируемую гибель клеток [4, 22].
Таким образом, нарушения энергетического метаболизма являются самым ранним и ключевым механизмом поражения структур миокарда в условиях ишемии. Не меньшую роль при этом играет и активация свободнорадикальных процессов в результате формирующейся гипоксии. В условиях нарушений энергообразующих реакций и при неполном восстановлении кислорода происходит образование высокореактивных и потому токсичных свободных радикалов или продуктов, которые их генерируют. Патологическое воздействие свободных радикалов связано прежде всего с их влиянием на структурно-функциональные характеристики биологических мембран. Как известно, одним из основных компонентов мембраны являются фосфолипиды. В условиях ишемии и гипоксии происходит активация перекисного окисления липидов и, в частности, мембранных фосфолипидов. Результатом этого являются нарушения естественной транспортно-защитной функции биологических мембран, повышение их микровязкости, изменения их проницаемости для различных ионов и, как результат, изменения в жизнедеятельности клетки, а в дальнейшем — ее деструкция и гибель [26].
Особо опасны свободные радикалы для митохондрий, в частности для митохондриальной ДНК. Поскольку митохондрии используют 85–99 % всего кислорода, потребляемого клетками [34], то больше всего супероксидрадикала образуется именно в митохондриях. Как было выявлено, продукты перекисного окисления непосредственно в небольших количествах стимулируют апоптоз, а в больших вызывают некроз клетки [33]. В этих условиях главным повреждающим фактором выступает высокоактивный гидроксильный радикал ОН.
Активация свободнорадикального окисления приводит к спазму коронарных сосудов и служит важным фактором развития стенокардии и инфаркта миокарда, ускоряет темпы развития атеросклероза, в том числе и сосудов головного мозга, приводит к реакции вазоконстрикции и т.д. [25, 33].
Наконец, еще одним важнейшим механизмом, определяющим развитие патологии коронарных сосудов и сосудистого русла в целом, следует назвать эндотелиальную дисфункцию (ЭД).
Нарушение функции эндотелия — первое и наиболее раннее звено в процессе атерогенеза, включающее понятие системного дисбаланса между констрикцией и дилатацией сосудов, анти- и протромбогенезом, пролиферацией и антипролиферацией и др. [25, 28]. Таким образом, ЭД представляет собой системный интегральный дезадаптационный процесс нарушения свойств сосудистой стенки, регуляции сосудистого тонуса, реологических свойств крови и т.д. Ведущим фактором формирования ЭД является дефицит оксида азота (NO) — основного эндотелиального фактора регуляции сосудистого тонуса, обеспечивающего вазодилатацию, торможение экспрессии молекул адгезии, провоспалительных генов и агрегации тромбоцитов; он оказывает антиапоптотическое действие, участвует в регуляции ремоделирования в сосудистой стенке [29]. В условиях гипоксии на фоне атеросклеротического процесса резко усиливается эндогенная недостаточность NO, что дает возможность рассматривать целесообразность стимуляции его биосинтеза — ангиопротекцию — как важнейший компонент цитопротекции в сердечно-сосудистой системе.
Здесь нельзя не упомянуть и о роли артериальной гипертензии (АГ) в процессах ишемического поражения миокарда. Хронически повышенное артериальное давление провоцирует структурные изменения в сосудистой стенке и органах-мишенях, которые способствуют развитию и прогрессированию атеросклероза, а следовательно, и сердечно-сосудистых заболеваний. Особое место в данном процессе занимают нарушения микроциркуляции, связанные с поражением мелких сосудов — артериол и капилляров, приводящие к нарушениям транспорта кислорода в клетки и, соответственно, к дисфункции биоэнергетических процессов, что влечет в итоге развитие необратимых деструктивных изменений в клетках миокарда (дисфункция мембран, апоптоз и гибель клеток). Этому особенно способствуют наличие неконтролируемой АГ, гипертонические кризы, высокое пульсовое давление и т.д. [23].
Все вышесказанное позволяет сделать вывод: а) о комплексности; б) разнонаправленности; в) патофизиологическом единстве упомянутых механизмов, лежащих в основе ишемии и гипоксии. Именно поэтому метаболическая цитопротекция занимает одну из ведущих позиций в стратегии лечения сердечно-сосудистых заболеваний, причем не только ИБС, но и АГ, хронической сердечной недостаточности (ХСН), а также цереброваскулярной патологии (ЦВП). Как известно, именно атеросклеротические поражения сосудов мозга в сочетании с АГ играют основную роль в развитии острых и хронических нарушений мозгового кровообращения [23, 27]. Поэтому направленная защита сердца и сосудов — кардио- и ангиопротекция — от ишемии и гипоксии может рассматриваться также и как профилактика церебральных сосудистых катастроф и/или дисциркуляторной энцефалопатии, т.е. в данном случае понятия «кардио- + ангиопротекция» и «нейропротекция» становятся тесно взаимосвязанными составными частями в рамках единой терапевтической стратегии метаболической фармакотерапии.
Таким образом, на первый план в реализации упомянутой стратегии выходит выбор инструмента ее реализации, т.е. конкретного лекарственного средства.
При анализе рассмотренных ключевых механизмов поражения клеток в условиях ишемии и гипоксии становится понятным, что ни один лекарственный препарат кардиопротекторного типа действия с самым широким спектром фармакологических эффектов не способен сам по себе равноценно влиять на все звенья ишемического каскада в силу их исключительного многообразия и поли–патогенетичности. Поэтому только комбинированная цитопротекция с использованием нескольких средств, направленно и взаимодополняюще воздействующих на фундаментальные процессы, лежащие в основе поражения миокарда и коронарных сосудов, может быть действительно эффективной в клиническом плане. Тем не менее можно выделить основные с точки зрения патогенеза кардиологической патологии (включая ЦВП) звенья, влияние на которые является абсолютно необходимым.
К таковым в полной мере можно отнести:
1) воздействие на мембранный транспорт жирных кислот;
2) воздействие на реакции аэробного гликолиза;
3) защиту клеток от повреждающего действия свободных радикалов;
4) активация биосинтеза NO.
Почему же именно эти патогенетические механизмы мы выделяем?
Кратко значение воздействия на данные механизмы можно объяснить следующим.
1. При ишемии и гипоксии одним из ведущих компонентов повреждающего воздействия на клетку считается повышение транспорта жирных кислот через клеточную мембрану, увеличение содержания свободного карнитина и активация карнитин-зависимого окисления жирных кислот [11, 16]. Результатом этого является активация свободнорадикального окисления, приводящего к повреждению мембран (прежде всего митохондриальных), их деструкции и дегенерации. Важно также отметить, что при активации биосинтеза карнитина ускоряется транспорт именно длинноцепочечных жирных кислот через мембраны митохондрий. Окисление длинноцепочечных жирных кислот — это наиболее выгодный и вместе с тем самый кислородозатратный путь получения энергии. В условиях дефицита кислорода окисление длинноцепочечных жирных кислот не происходит полноценно, накапливаются недоокисленные продукты, которые являются субстратом перекисного окисления липидов с последующим разрушающим действием на клеточные структуры. Именно упомянутые жирные кислоты, точнее, продукты незавершенного (неполноценного) их окисления оказывают в условиях ишемии токсическое воздействие на митохондрии, т.е. на основное звено регуляции энергетического метаболизма [22]. Поэтому важной целью фармакологического воздействия в описанных условиях следует признать ограничение процессов окисления жирных кислот и перевод энергообеспечения клеток на окисление глюкозы, так как данный процесс требует меньшего количества кислорода и может рассматриваться как максимально физиологичный в условиях гипоксии.
Важно подчеркнуть, что описанный механизм реализуется прежде всего на уровне миокарда, где энергообеспечение клеток за счет карнитин-зависимого окисления жирных кислот является ведущим в условиях ишемии [16].
2. В условиях гипоксии резко снижается активность ведущих ферментов цикла Кребса — гексокиназы и пируватдегидрогеназы. Пируватдегидрогеназа непосредственно стимулирует гликолиз, а гексокиназа позволяет обеспечить вовлечение наряду с глюкозой других гексоз в цикл Кребса как важного источника энергетического обеспечения клеток в условиях ишемии. Так как именно гексокиназа в значительной степени определяет скорость процесса гликолиза, то активация и экспрессия данного фермента обеспечивают интенсификацию утилизации глюкозы для синтеза АТФ [7]. Поэтому направленная активация указанных ферментов не только способствует сохранению на должном уровне реакций аэробного гликолиза, но и предупреждает накопление в клетках лактата и развитие реакций лактат-ацидоза — одного из ведущих звеньев ишемического каскада и фактора повреждения кардиомиоцитов.
3. Защита клеточных структур от свободных радикалов в значительной степени осуществляется через реализацию вышеописанного ферментативного механизма. Однако оптимально дополняет этот путь воздействия возможность непосредственного влияния на биосинтез NO — мощного антиоксиданта (связывание свободных радикалов) и вазодилататора (ослабление проявлений сосудистого спазма и уменьшение ишемии, периваскулярного отека и т.д.) [25]. Активация биосинтеза NO является ацетилхолин-опосредованным процессом. При этом классические холинергические средства, действующие преимущественно на синаптическом уровне (обратный захват ацетилхолина и/или его рецепторное связывание), не обладают какими-либо специфическими эффектами в отношении NO, что требует в данном случае применения препаратов принципиально иного типа действия — мультимодальных цитопротекторов.
Среди цитопротекторов своей способностью влиять на перечисленные три основных механизма патогенеза повреждения клетки в условиях ишемии и оказывать выраженные кардиопротекторные эффекты выделяется мельдоний.
Мельдоний — структурный аналог гамма-бутиробетаина (ГББ) — является средством с уникальным комплексным механизмом действия на метаболические процессы в клетках, в частности в кардиомиоцитах, и на регуляцию сосудистого тонуса, принципиально отличающимся от других средств аналогичного типа действия.
Метаболические эффекты мельдония в значительной степени определяются его влиянием на окисление жирных кислот и биосинтез карнитина.
Как известно, гамма-бутиробетаин представляет собой физиологически активное вещество — предшественник карнитина в цепи метаболизма жирных кислот [7]. Уже из этого можно сделать вывод, что мельдоний не является препаратом-ксенобиотиком, т.е. чужеродным для организма химическим соединением, подобно большинству известных цитопротекторов, а его эффекты определяются теми или иными физиологическими потребностями клеток в условиях ишемии и гипоксии. С учетом химической структуры мельдоний является обратимым блокатором гамма-бутиробетаингидроксилазы — основного фермента в цепи биосинтеза карнитина. Под влиянием данного препарата снижается как биосинтез карнитина, так и, соответственно, осуществляемый с помощью последнего транспорт длинноцепочечных жирных кислот [16, 35]. При этом мельдоний не влияет на транспорт короткоцепочечных жирных кислот, необходимых для поддержания физиологического уровня тканевого дыхания [11]. В результате реализации описанных эффектов происходит переключение энергетического метаболизма клеток на гликолитический путь, намного более экономный и эффективный в условиях гипоксии, что способствует существенному повышению адаптационно-компенсаторного потенциала клеточных структур в целом, и в том числе при ишемическом повреждении [16].
Таким образом, уже при анализе первого из основных механизмов действия мельдония, реализующегося, как уже было сказано, прежде всего на уровне миокарда, становится ясной адаптационная направленность его фармакологических эффектов, т.е. активация наиболее оптимальных биоэнергетических реакций в условиях гипоксии. С учетом важнейшей роли в оптимизации миокардиального метаболизма в терапии ИБС, а также с целью профилактики развития ЦВП упомянутое свойство мельдония является его важнейшей и уникальной характеристикой как кардиопротектора.
Второй фундаментальный механизм действия мельдония связан с активацией базовых ферментов цикла Кребса, обеспечивающих полноценное тканевое дыхание, — уже упоминавшихся пируватдегидрогеназы и гексокиназы. Результатом упомянутого действия служит уменьшение концентрации лактата в тканях и соотношения ацетил-КоА/КоА, а также повышение концентрации АТФ [7, 16].
Важно отметить, что в отличие от подавляющего большинства аналогичных препаратов кардиопротекторное действие мельдония в условиях ишемии характеризуется максимальной селективностью действия, наличием регуляторного влияния на функцию митохондрий, обеспечением профилактики развития митохондриальной дисфункции и, наконец, максимальной физиологичностью действия на сердечно-сосудистую систему. Поэтому в данной ситуации мельдоний можно рассматривать не только как препарат с направленным защитным действием, но и как регулятор и адаптоген в широком смысле этих терминов.
Еще одним исключительно ценным свойством мельдония являются его антиоксидантные эффекты.
Мельдоний обладает способностями как активировать ферменты естественной антиоксидантной защиты организма (супероксиддисмутаза, каталаза), так и предотвращать в условиях ишемии свободнорадикальное окисление липидов за счет снижения карнитин-зависимого окисления жирных кислот [9, 22].
Наконец, особого внимания заслуживает влияние мельдония на биосинтез оксида азота — NO. Под влиянием данного препарата повышается концентрация ГББ в клетках эндотелия, обладающих способностью индуцировать биосинтез NO за счет структурного сходства ГББ и ацетилхолина [31, 37], причем эта индукция проявляется исключительно селективно — только в пределах ишемизированной зоны, не затрагивая неповрежденные участки.
Кроме того, мельдоний в силу своего комплексного действия обладает и другими ценными с клинической точки зрения характеристиками — он уменьшает периферическое сосудистое сопротивление, улучшает капиллярное кровообращение и микроциркуляцию, тормозит агрегацию тромбоцитов, повышает эластичность мембраны эритроцитов, т.е. проявляет сочетанные вазотропные и реологические эффекты, весьма важные в плане воздействия на основные звенья патогенеза ИБС и также не имеющие аналогов среди препаратов как метаболического, так и вазотропного типа действия [16].
В итоге описанные фармакологические эффекты мельдония обосновывают имеющийся положительный опыт его применения при ИБС на фоне атеросклероза и АГ.
Сегодня мельдоний рассматривается как необходимый и значимый компонент комплексной терапии ИБС [10, 19, 21, 32]. У пациентов со стабильной стенокардией включение мельдония в схемы комбинированной терапии способствует уменьшению числа ангинальных приступов, повышает устойчивость к физическим нагрузкам, а также снижает потребность в нитратах [3, 6, 19]. У пациентов с сочетанием ИБС и АГ мельдоний также снижает уровень артериального давления [21], а при сочетании ИБС с ХСН уменьшает симптомы одышки, сердцебиения, общей слабости, улучшает регуляторную функцию сосудистого эндотелия, т.е. ослабляет проявления ЭД [15, 17] и способствует снижению функционального класса стенокардии [32]. Нельзя не отметить и благоприятные эффекты мельдония в отношении фармакопрофилактики развития ЦВП на фоне АГ — уменьшение цефалгического синдрома, улучшение когнитивных функций и мозговой гемодинамики [16, 20].
Лечение мельдонием характеризуется весьма благоприятными характеристиками безопасности и хорошей переносимостью. Из побочных эффектов изредка отмечаются аллергические реакции (кожная сыпь, эритема, отечность), возбуждение, тахикардия, диспептические реакции. Серьезные побочные эффекты не описаны.
Таким образом, мельдоний сочетает в своих клинико-фармакологических эффектах цитопротекторные и сосудистые механизмы, не свойственные другим препаратам аналогичного типа действия. Здесь важно подчеркнуть, что в отличие от другого метаболического средства — триметазидина, способного повышать концентрацию недоокисленных продуктов метаболизма жирных кислот и, соответственно, увеличивать риск развития свободнорадикальных процессов, мельдоний лишен данного принципиального недостатка, что делает его выбор в клинической практике обоснованным с фармакологической точки зрения [6, 11].
В то же время, оценивая перспективы оптимизации комбинированной мультимодальной цитопротекции у пациентов с ИБС, особенно в сочетании с проявлениями ЦВП, следует учитывать необходимость целевого воздействия на два важнейших компонента развития ишемического каскада, а именно:
1) направленное антиоксидантное действие;
2) направленная защита митохондрий — основных энергогенераторов клетки.
В этом плане эффективным дополнением к терапии мельдонием и необходимым инструментом коррекции патогенеза ишемического поражения миокарда и головного мозга следует назвать этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС) — соль янтарной кислоты (ЯК).
ЯК — один из важнейших компонентов естественных биохимических процессов в клетке. ЯК играет ведущую роль в реакциях цикла трикарбоновых кислот (цикл Кребса) — совокупности фундаментальных физиологических реакций, обеспечивающих полноценную биоэнергетику нейронов. В частности, она быстро повышает уровень макроэргических фосфатов (АТФ, АДФ) и восстановленных митохондриальных никотинамидадениндинуклеотидов, ускоряет оборот в клетке восстановительных синтетаз, поддерживает физиологические параметры транспорта кальция [1, 5, 13]. При этом энергетическая мощность процесса синтеза АТФ при окислении янтарной кислоты существенно выше, чем при окислении любого другого субстрата. Кроме того, фермент сукцинатдегидрогеназа является важнейшим компонентом физиологической антиоксидантной системы организма, а янтарная кислота — антиоксидантом направленного митохондриального действия.
В то же время в условиях ишемии и гипоксии внутренние резервы ЯК вынуждены расходоваться с повышенной скоростью, что приводит к ее дефициту, как следствие — к ослаблению биосинтеза АТФ и, соответственно, ослаблению энергетического потенциала клеток, активации перекисного окисления липидов и, в частности, мембранных фосфолипидов. Как упоминалось выше, результатом этого служат нарушения естественной транспортно-защитной функции биологических мембран, повышение их микровязкости, изменения их проницаемости для различных ионов и в результате — изменения в жизнедеятельности клетки, а в дальнейшем — ее деструкция и гибель.
ЭМГПС с клинико-фармакологической точки зрения можно рассматривать как универсальный цитопротектор: независимо от локализации (будь то ишемия миокарда или ЦНС) ЭМГПС усиливает энергопродукцию, ускоряя синтез АТФ в цикле Кребса. Особо важно подчеркнуть, что в отличие от экзогенно вводимой ЯК ЭМГПС в условиях ишемии реализует прямое защитное действие в отношении митохондрий, способствуя нормализации биохимических процессов в цикле Кребса, повышая активность процессов окислительного фосфорилирования и интенсивность синтеза АТФ [5, 18]. Таким образом, ЭМГПС не просто служит источником восполнения дефицита эндогенной ЯК, но обеспечивает полноценное функционирование митохондрий как базовое условие реального антигипоксического действия. Именно с этим связана нормализация функциональной активности двух базовых ферментов тканевого дыхания — сукцинатдегидрогеназы и цитохромоксидазы, что обеспечивает реализацию также и антиоксидантного действия — одного из ведущих механизмов действия ЭМГПС [5, 18]. ЭМГПС ингибирует начальные стадии перекисного окисления липидов в нейрональных мембранах, ответственные за образование активных форм кислорода и появление токсических активных ионов железа Fe2+, блокирующих активность фермента супероксиддисмутазы [12]. Именно благодаря комплексному антиоксидантному эффекту ЭМГПС становится возможным восстановление физико-химических свойств клеточных мембран, функций ионных каналов и т.д. Что особенно следует отметить, так это нормализацию физико-химических свойств как наружных, так и внутренних (митохондриальных) мембран — эффект, крайне редко достигаемый с помощью других цитопротекторных средств [30].
В итоге ЭМГПС представляет собой инструмент фармакотерапии, оптимально объединяющий свойства цитопротектора широкого спектра действия и препарата — регулятора энергетического обмена, влияющий именно на те звенья развития ишемического каскада, на которые другие цитопротекторы, и в том числе мельдоний, не оказывают значимого фармакологического эффекта.
У пациентов с ИБС в сочетании с АГ ЭМГПС повышает толерантность к физической нагрузке, уменьшает выраженность приступов стенокардии, усиливает действие антиангинальных и антигипертензивных средств [1, 5, 24]. Кроме того, следует отметить у ЭМГПС наличие выраженного антиаритмического действия как у пациентов с острым инфарктом миокарда, так и при хронической стенокардии (уменьшение количества желудочковых и наджелудочковых экстрасистол, улучшение показателей вариабельности сердечного ритма) и способность уменьшать депрессию сегмента ST, прежде всего за счет своих антигипоксических эффектов [8, 9].
Особо следует подчеркнуть целесообразность фармакопрофилактического назначения ЭМГПС у пациентов с АГ и транзиторными церебральными сосудистыми нарушениями. Максимально ранняя коррекция эндогенного дефицита ЯК может служить важным фактором профилактики развития инсульта и/или различных форм хронических нарушений мозгового кровообращения. Применение ЭМГПС обеспечивает улучшение всех компонентов клинической картины ишемии головного мозга — когнитивной, очаговой и психоэмоциональной симптоматики, а также нормализацию параметров мозговой гемодинамики, ЭЭГ, КТ, МРТ и т.д. В сочетании с высокой степенью безопасности [1, 5] это способствует его широкой популярности в кардионеврологии.
В итоге применение комбинации мельдония и ЭМГПС позволяет максимально эффективно использовать разнонаправленное, взаимодополняющее действие упомянутых цитопротекторов, и поэтому их сочетание в общемедицинской и кардионеврологической практике заслуживает особого внимания.
Так, свойство мельдония блокировать невыгодные в условиях ишемии кислородозатратные процессы энергопродукции, с одной стороны, и вазопротекторное действие, направленное на оптимизацию микроциркуляции в ишемизированных тканях, с другой стороны, дополняется антигипоксантным и антиоксидантным действием ЭМГПС, который является метаболитом и субстратом цикла трикарбоновых кислот.
В клиническом аспекте комбинация мельдония и ЭМГПС оказывает миокардиоцитопротекторное действие, не всегда достижимое в условиях стандартных схем лечения пациентов с ИБС, а также и при монотерапии упомянутыми препаратами.
Среди препаратов мельдония на фармацевтическом рынке Украины внимания заслуживает отечественный препарат Тризипин, производимый в полном соответствии с критериями GMP и оптимально сбалансированный по показателю цена/качество. Наиболее ценным представляется разнообразие лекарственных и дозовых форм Тризипина, принципиально выделяющее его среди всех других препаратов мельдония. Тризипин выпускается как в парентеральной форме (раствор для инъекций, в 1 ампуле содержится 5 мл, что эквивалентно 500 мг мельдония) для внутривенного применения (инфузионным либо капельным путем), так и в пероральной форме (таблетки по 250 мг и таблетки пролонгированного действия — Тризипин Лонг — по 500, 750 и 1000 мг мельдония). Особо следует выделить у Тризипина наличие форм пролонгированного действия — единственных среди всех препаратов мельдония. Тризипин Лонг обеспечивает медленное, равномерное высвобождение активного ингредиента в ЖКТ и, соответственно, достижение его длительных, стабильных терапевтических концентраций в плазме, что позволяет применять данный препарат 1 раз в сутки с гарантией сохранности стабильного клинического эффекта. В сочетании с максимальной экономической доступностью отмеченные преимущества Тризипина позволяют рассматривать его как препарат выбора среди препаратов мельдония для применения в общемедицинской практике, существенно повышающий комплайенс в процессе лечения.
Также следует отметить, что именно при применении Тризипина и Тризипина Лонг была получена обширная доказательная база эффективности мельдония при ИБС в сочетании с АГ и/или ХСН [10, 17, 21].
Среди препаратов ЭМГПС, представленных в Украине, выгодно отличается разнообразием лекарственных форм отечественный препарат Армадин, который выделяется широкой линейкой лекарственных форм среди других препаратов ЭМГПС. Армадин выпускают в парентеральной форме (раствор для инъекций; 1 мл раствора содержит 50 мг ЭМГПС; в 1 ампуле содержится 2 мл) для внутримышечного и внутривенного применения (инфузионным либо капельным путем) и пероральной (таблетки по 125 мг и таблетки пролонгированного действия — Армадин Лонг по 300 и 500 мг ЭМГПС). Армадин Лонг, как и Тризипин Лонг, — единственный в Украине препарат ЭМГПС пролонгированного действия, обеспечивающий стабильность концентрации действующего вещества в крови на протяжении 12 часов.
Схема комбинированной терапии Тризипином и Армадином у пациентов с ИБС достаточно проста. В условиях стационара целесообразно начинать терапию с парентерального введения Тризипина в дозе 1000 мг (2 ампулы в/в в сутки однократно утром) в сочетании с Армадином в дозе 200 мг (2 ампулы) 2 раза в сутки в/в или в/м. В рамках данной схемы возможно также назначение Тризипина в дозе 500 мг (1 ампула) парентерально + 2 таблетки 250 мг 2 раза в сутки или 1 таблетка Тризипина Лонг 500 мг 1 раз в сутки в первой половине дня. Упомянутый курс стационарного лечения составляет 10–14 дней c продолжением терапии в амбулаторных условиях. Тризипин Лонг принимают однократно утром в дозе 500 мг (при стабильной ИБС I функционального класса (ФК)), 750 мг (при стабильной ИБС II–III ФК) или 1000 мг (при ИБС, коморбидной с СД) совместно с Армадином Лонг в дозе 500–600 мг в сутки в течение 1–2 месяцев.
В заключение следует еще раз подчеркнуть, что только комбинированная цитопротекция с использованием оптимально дополняющих друг друга в клинико-фармакологическом плане лекарственных средств позволяет вывести данную стратегию на принципиально новый уровень и существенно повысить ее клиническую эффективность. И в этом плане применение сочетания мельдония (Тризипин) и ЭМГПС (Армадин) заслуживает активного внимания как врачей общей практики, так и кардиологов, неврологов и других специалистов. Именно данная комбинация обладает возможностью одновременно и непосредственно влиять на фундаментальные механизмы развития ишемического процесса как в миокарде, так и в ЦНС и является важнейшим компонентом комплексной терапии ИБС в сочетании с АГ и сердечными аритмиями, а также при сочетании ИБС и ЦВП. Кроме того, упомянутая комбинация благодаря нормализации метаболических процессов в клетках и тканях сердечно-сосудистой и нервной систем создает оптимальные условия для реализации специфических эффектов препаратов — коронаролитиков, антигипертензивных средств, вазотропов, ноотропов и других конвенционных средств терапии ИБС и ЦВП и поэтому заслуживает накопления дальнейшего опыта ее применения в отечественной клинической практике.

Bibliography

1. Арабська Л.П., Антипкін Ю.Г., Смірнова О.А. та ін. Регулятори енергетичного обміну (янтарна кислота та її солі) і можливості їх використання в оптимізації лікувально-реабілітаційних програм у клінічній педіатрії. — К., 2006. — 47 с.

2. Батушкин В.В. Клініко-метаболічне обгрунтування метаболічної терапії гострих та хронічних форм ІХС // Здоров’я України. — 2016. — № 15–16. — С. 8-9.

3. Беловол А.Н., Князькова И.Н. Метаболическая терапия при ишемической болезни сердца у лиц пожилого возраста // Ліки України. — 2012. — № 5. — С. 51-55.

4. Бурчинский С.Г. Ишемия головного мозга: возможности комплексной фармакологической коррекции // Укр. вісн. психоневрол. — 2006. — Т. 14, вип. 1. — С. 15-18.

5. Воронина Т.А. Мексидол: основные эффекты, механизм действия, применение. — К., 2004. — 16 с.

6. Горчакова Н.О. Пролонгована лікарська форма мельдонію (Тризипін лонг) — надбання вітчизняної фармакології та фармації // Укр. мед. часопис. — 2015. — № 2. — С. 51-53.

7. Дамброва М., Дайя Д., Лиепиньш Э. и др. Биохимические механизмы действия милдроната в условиях ишемического стресса // Врач. дело. — 2004. — № 2. — С. 34-38.

8. Долженко М.Н., Попова Е.И., Шершнева О.В. и др. Опыт применения этилметилгидроксипиридина сукцината в лечении инфаркта миокарда: антиишемический, антидепрессантный, анксиолитический эффекты // Семейная мед. — 2016. — № 1. — С. 67-72.

9. Евсевьева М.Е., Никулина Г.В., Ростовцева М.В. Применение метаболических препаратов при основной сердечно-сосудистой патологии у больных различного возраста // Поликлиника. — 2008. — № 4. — С. 72-75.

10. Ена Л.М., Христофорова А.М. Эффективность пролонгированной лекарственной формы мельдония (Тризипин Лонг) у пациентов с ишемической болезнью сердца // Укр. мед. часопис. — 2014. — № 5. — С. 71-75.

11. Калвиньш И.Я. Милдронат и триметазидин: сходство и различие // Terra Medica. — 2002. — № 3. — С. 1-3.

12. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В. и др. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина // Вопр. мед. химии. — 2001. — № 3. — С. 45-51.

13. Кондрашова М.Н. Регуляция энергетического обмена и устойчивость организма. — Пущино, 1997. — 182 с.

14. Крыжановский Г.Н. Дизрегуляционная патология // Дизрегуляционная патология. — М.: Медицина, 2002. — С. 18-78.

15. Курята А.В., Гейченко В.П., Мужчиль И.Д. и др. Эффективность использования препарата метаболического действия Милдронат в комплексной терапии хронической сердечной недостаточности с сохраненной систолической функцией у больных с ишемической болезнью сердца и ее влияния на функциональное состояние эндотелия сосудов // Ліки України. — 2011. — № 4. — С. 107-113.

16. Логина И.П., Калвиньш И.Я. Милдронат в неврологии. — Рига, 2012. — 56 с.

17. Лутай М.И., Лысенко А.Ф., Товстуха В.В. и др. Оценка антиангинальной эффективности мельдония (Тризипина) у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца и стенокардией напряжения // Укр. мед. часопис. — 2014. — № 4. — С. 50-53.

18. Лянг О.В., Кочетов А.Г. Применение мексидола при ишемии головного мозга // Журн. неврол. психиат. — 2013. — Т. 113, № 12. — С. 126-129.

19. Михно М.М., Сукало Е.А., Пристром А.М. Опыт применения Милдроната в лечении пациентов с ишемической болезнью сердца // Therapia. — 2013. — № 2. — С. 61-64.

20. Мурашко Н.К. Возможности Милдроната в кардионеврологической практике // Міжнар. неврол. журн. — 2012. — № 4. — С. 111-112.

21. Сіренко Ю.М., Рековець О.Л., Кушнір С.М. та ін. Оптимізація лікування пацієнтів з артеріальною гіпертензією та супутньою ішемічною хворобою серця із застосуванням Тризипіну (мельдонію) // Артер. гіпертензія. — 2017. — № 1. — С. 27-38.

22. Суслина З.А., Максимова М.Ю., Федорова Т.Н. Оксидантный стресс и основные направления нейропротекции при нарушениях мозгового кровообращения // Неврол. журн. — 2007. — № 4. — С. 24-28.

23. Трещинская М.А. Артериальная гипертензия и цереброваскулярная патология // Новости медицины и фармации. — 2009. — № 299. — С. 30-35.

24. Хазанов В.А. Фармакологическая регуляция энергетического обмена // Эксп. клин. фармакол. — 2009. — Т. 72, № 4. — С. 61-64.

25. Эндогенные механизмы кардиопротекции как основа патогенетической терапии заболеваний сердца / Под ред. А.А. Мойбенко, В.Е. Досенко, А.И. Пархоменко. — К.: Наук. думка, 2008. — 518 с.

26. Barja G. Free radicals and aging // Trends Neurosci. — 2004. — 27. — P. 595-600.

27. Bowler J.V. Vascular cognitive impairments // Stroke. — 2004. — 35. — P. 386-388.

28. Briasoulis A., Tousoulis D., Androulakis E.S. et al. Endothelial dysfunction and atherosclerosis: focus on novel therapeutic approaches // Recent Pat. Cardiovasc. Drug Discov. — 2012. — 7. — P. 21-32.

29. Bryan N.S., Bian K., Murad F. Discovery of the nitric oxide signaling pathway and targets for drug developmant // Frontiers Biosci. — 2009. — 14. — P. 1-18.

30. Chan P.H. Mitochondria and neuronal death/survival signaling pathways in cerebral ischemia // Neurochem. Res. — 2004. — 29. — P. 1943-1949.

31. Dzintare M., Baumane L., Meirena D. et al. Involvement of nitric oxide production in the mildronate mechanism of action // Pharmacol. Res. Commun. — 2002. — 12. — P. 163-170.

32. Dzerve V., Matisone D., Pozdnyakova Y. et al. Mildronate improve tolerance in patients with stable angina: results of long term clinical trial // Sem. Cardiovasc. Med. — 2010. — 16. — P. 1-8.

33. Enderby H.L., Liung X., Setter P. Oxydative damage during age, stress and related pathology // Brain Pathophysiology. — Vol. 14. — London: Ettenboro Press, 2012. — P. 194-218.

34. Fridovich I. Superoxide anion radical (O2-), superoxide dismutases, and related matters // J. Biol. Chem. — 1997. — 272. — P. 18515-18517.

35. Jaudzems K., Kuka J., Gutsaits A. et al. Inhibition of carnitine acetyltransferase by mildronate, a regulator of energy metabolism // J. Enzyme Inhib. Med. Chem. — 2009. — 24. — P. 1269-1275.

36. Jones S.P., Bolli R. The ubiquitos role of nitric oxide in cardioprotection // J. Mol. Cell. Cardiol. — 2006. — 40. — P. 16-23.

37. Liepinsh E., Konrade I., Scapare E. et al. Mildronate treatment alters γ-butyrobetaine and L-carnitine concentrations in healthy volunteers // J. Pharm. Pharmacol. — 2011. — 63. — P. 1195-1201.

38. Taegtmeyer H., King L.M., Jones B.E. Energy substrate metabolism, myocardial ischemia, and targets for pharmacotherapy // Amer. J. Cardiol. — 1998. — 82. — P. 54K-60K.  


Back to issue