Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.

Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

"Kidneys" Том 6, №3, 2017

Back to issue

Drug treatment of phosphate-calcium metabolism disorders in patients with chronic kidney disease and mineral and bone disorder

Authors: Домбровский Я.А.(1), Иванова М.Д.(2), Иванов Д.Д.(3)
(1) — Патоморфологическая лаборатория «CSDHealthCare», г. Киев, Украина
(2) — НМУ имени А.А. Богомольца, г. Киев, Украина, Университет Милано-Бикокка, г. Милан, Италия
(3) — Национальная медицинская академия последипломного образования имени П.Л. Шупика, г. Киев, Украина

Categories: Nephrology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Порушення фосфатно-кальцієвого обміну часто спостерігаються в пацієнтів із хронічною хворобою нирок і є основним патогенетичним фактором у розвитку вторинного гіперпаратиреозу і мінеральної кісткової хвороби в цій групі пацієнтів. Основна частина даної статті присвячена препаратам для медикаментозної терапії даної патології, зокрема таким лікарським засобам, як севеламер і цинакальцет.

Нарушения фосфатно-кальциевого обмена часто наблюдаются у пациентов с хронической болезнью почек и являются основным патогенетическим фактором в развитии вторичного гиперпаратиреоза и минерально-костной болезни в этой группе пациентов. Основная часть данной статьи посвящена препаратам для медикаментозной терапии данной патологии, в частности таким лекарственным средствам, как севеламер и цинакальцет.

Changes in phosphate-calcium metabolism commonly occurred in patients with chronic kidney disease and are a major pathogenetic factor in the development of secondary hyperparathyroidism and mineral and bone disorder in this group of patients. This article is mainly devoted to a review of basic drugs for CKD-MBD therapy, in particular, Sevelamer and Cinacalcet.


Keywords

хронічна хвороба нирок; мінерально-кісткова хвороба; вторинний гіперпаратиреоз; севеламер; цинакальцет

хроническая болезнь почек; минерально-костная болезнь; вторичный гиперпаратиреоз; севеламер; цинакальцет

сhronic kidney disease; mineral and bone disorder; secondary hyperparathyroidism; Sevelamer; Cinacalcet

Хроническая болезнь почек (ХБП) — патологическое состояние, характеризующееся нарушением структуры и функции почек, которое наблюдается на протяжении более 3 месяцев и негативно сказывается на здоровье и качестве жизни человека (согласно Инициативе по улучшению глобальных исходов заболеваний почек (Kidney Disease Improving Global Outcomes, KDIGO; 2017 г.) [1]. В Украине данный термин применяется в нефрологической практике с 2005 года.
ХБП является одним из самых распространенных в мире заболеваний с системным характером течения [2], составляя 10–12 % в популяции.
Степень тяжести ХБП традиционно определяется степенью снижения расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) и степенью повышения альбуминурии, подразделяясь на 5 и 3 категории соответственно (KDIGO, 2017), как это представлено в табл. 1 и 2.
ХБП по мере своего прогрессирования сопровождается множеством сопутствующих синдромов и различных патологических состояний, таких как артериальная гипертензия, анемия, различные метаболические нарушения и нарушения минерального обмена различной степени тяжести. На сегодняшний день медицинская наука добилась значительных успехов в медикаментозном купировании артериальной гипертензии и в заместительной терапии анемии, существенно снизив риск развития тяжелых осложнений и уровень смертности в рассматриваемой группе пациентов. 
Однако одними из наиболее серьезных и наименее поддающихся коррекции остаются нарушения костно-минерального обмена, неизбежно возникающие при прогрессировании ХБП, вызывающие угрожающие жизни пациента осложнения, что обу–словило выделение их в отдельную группу и появление такого понятия, как минерально-костная болезнь (МКБ), которая уже давно рутинно рассматривается в ассоциации с ХБП. 
В рекомендациях KDIGO (2017) особое внимание отведено проблеме и особенностям ведения пациентов с МКБ при ХБП в виде концепции единого заболевания ХБП-МКБ. 
Патофизиологической основой минерально-костных поражений при ХБП является нарушение фосфатно-кальциевого метаболизма.
Патогенетическая цепь развития и прогрессирования включает в себя множество звеньев. Изначально в результате снижения экскреции почками фосфата развивается гиперфосфатемия. Повышение уровня фосфатов в плазме в совокупности со снижением синтеза активной формы витамина D (кальцитриола) в проксимальных канальцах нефрона приводит к снижению всасывания кальция в кишечнике и, как следствие, к гипокальциемии, вызывает гиперпродукцию паратгормона паращитовидными железами. Этому также способствует снижение стимуляции специфических витамин- D-зависимых рецепторов на мембранах паратироцитов. Таким образом, развивается вторичный гиперпаратиреоз, являющийся основным этиологическим и патогенетическим фактором в развитии и течении МКБ при ХБП.
Гиперпродукция паратгормона, опосредованно повышая активность остеокластов (взаимодействуя с рецепторами остеобластов и остеоцитов), усиливает резорбцию костной ткани, а также повышает реабсорбцию кальция в дистальных канальцах нефрона. Вследствие этого развиваются остеодистрофия и гиперкальциемия. Сниженный синтез кальцитриола приводит также к нарушению образования аморфного фосфата кальция и гидроксиапатитов в органическом матриксе костной ткани. 
Гиперфосфатемия и гиперкальциемия, а также вызванные ими остеодистрофия и остеомаляция, кардиоваскулярные поражения составляют основной синдромокомплекс при ХБП-МКБ.
Такая комбинация патологических процессов чревата серьезными последствиями для пациента при отсутствии адекватной терапии, каждый из синдромов является независимым риск-фактором для различных заболеваний.
К примеру, гиперфосфатемия сама по себе обусловливает повышенный уровень смертности у пациентов на диализе [3] и пациентов — реципиентов донорской почки [4], а также ускоряет прогрессирование и усугубляет течение тубулоинтерстициальных поражений почек, почечной остеодистрофии, кардиоваскулярных заболеваний [5].
Гиперкальциемия тесно связана с развитием и усугублением течения таких заболеваний, как атеросклероз, микроангиопатии различного генеза, играет ключевую роль в патогенезе кальциноза аортального клапана [6]. 
В этом году были опубликованы данные одного из перекрестных исследований, целью которого была оценка степени нарушений минерального метаболизма, изменения в минеральной плотности костной ткани и кальцифицирующих поражений внутренних органов у пациентов с впервые выявленной ХБП на 4-й и 5-й стадии [7].
Всего 95 пациентов (68 мужчин и 27 женщин) прошли полный спектр клинических обследований, включающих биохимический анализ (сывороточные уровни кальция, фосфора, щелочной фосфатазы, альбумина, креатинина, паратгормона и др.), измерение минеральной плотности костной ткани при помощи рентген-абсорбциометрии и эхокардиографию.
В итоге симптомы, связанные с МКБ, наблюдались у 33,6 % пациентов. Случаи гипокальциемии, гиперфосфатемии, гиперпаратиреоидизма и гиповитаминоза витамина D наблюдались у 64,2, 81,1, 49,5 и 89,5 % пациентов соответственно. Признаки кальцификации сердечных клапанов при эхокардиографии наблюдались у 22,1 % больных, в большинстве случаев наибольшая степень поражения наблюдалась в митральном клапане. Также у 10,5 % пациентов наблюдалась повышенная кальцификация стенок абдоминального отдела аорты. У этих пациентов были отмечены значительно повышенные уровни паратгормона, фосфора и щелочной фосфатазы по сравнению с участниками без указанных поражений. 
Измерение минеральной плотности костной ткани показало уменьшение костной массы у 41,05 % пациентов. У большинства участников исследования наблюдались гиперпаратиреоидизм и низкое содержание витамина D. 
Рекомендации KDIGO относительно ведения пациентов с ХБП-МКБ базируются на терапии, направленной на снижение повышенного сывороточного уровня фосфатов и поддержание нормального уровня кальция [1].
Как правило, попытки добиться необходимых показателей содержания фосфатов посредством диеты остаются безуспешными. К тому же жесткая диета, направленная на низкое потребление фосфатов, приводит к неполноценному питанию в целом, снижению потребления в пищу других необходимых веществ, в первую очередь белка. Для купирования гиперфосфатемии широко применяются фосфатсвязывающие лекарственные средства. 
В основном к ним относятся препараты кальция, гидроксида алюминия, лантана карбонат, севеламер. Медикаментозная терапия гиперфосфатемии фосфатсвязывающими препаратами рекомендована в составе общей терапии данной группы пациентов (KDIGO, 2017). Несколько крупных когортных исследований, таких как DOPPS [8] и COSMOC [9], показали, что применение данных препаратов для снижения гиперфосфатемии улучшает показатели выживаемости, в частности, у пациентов на диализе. К схожим выводам пришли и авторы некоторых авторитетных литературных обзоров [10].
Однако у большей части фосфатсвязывающих препаратов имеются недостатки в виде малоэффективности или неблагоприятных эффектов.
Так, для препаратов кальция характерен высокий уровень всасывания в кишечнике и, следовательно, — весь спектр неблагоприятных эффектов, связанных с гиперкальциемией. По этой причине KDIGO не рекомендует их применение у пациентов с повышенным уровнем кальция, кальцифицирующими поражениями сосудов и другими кардиоваскулярными заболеваниями. Последние литературные сведения различных исследований связывают применение кальцийсодержащих фосфатсвязывающих препаратов с повышенным уровнем смертности среди больных с ХБП [11].
Препараты гидроксида алюминия применяются только для кратковременного купирования гиперфосфатемии, быстро вызывают интоксикацию, нейропатию, приводят к деменции, усугубляют анемию, связываясь с ферритином и трансферрином, и остеомаляцию, препятствуя минерализации остеоида. Хроническая почечная недостаточность является противопоказанием к применению препаратов алюминия. 
Что касается лантана карбоната, то с ним связан широкий спектр побочных неблагоприятных эффектов, включая гипо- и гиперкальциемию, гипергликемию, множество нарушений со стороны нервной и костно-мышечной системы, наибольшее количество побочных эффектов наблюдается со стороны желудочно-кишечного тракта. Недавно были проведены детальные исследования механизмов развития желудочного лантаноза у пациентов, принимавших препараты лантана карбоната для снижения уровня гиперфосфатемии [12].
Помимо вышеуказанных препаратов широко применяется севеламер — полимер аллиламина гидрохлорида, инертное вещество, которое не всасывается в желудочно-кишечном тракте и не содержит кальций, не вызывая, таким образом, связанные с ним побочные эффекты. Севеламер не уступает другим фосфатсвязывающим препаратам по эффективности или превосходит их, поэтому находит все большее применение у практикующих врачей.
Данные большинства проведенных в этой области исследований позволяют сделать вывод о преимуществе применения не содержащих кальций препаратов [13], в частности севеламера.
Так, в прошлом году были опубликованы результаты масштабного метаанализа 25 рандомизированных контролируемых исследований, в которых принимали участие 4770 пациентов, из которых 88 % находились на гемодиализе. По результатам анализа у пациентов, получавших в качестве терапии севеламер, наблюдался низкий риск развития гиперкальциемии, уровень холестерина крови также был ниже, чем в группах с кальцийсодержащими препаратами. Во всех случаях применение севеламера в данной группе пациентов было связано с более низким общим уровнем смертности [14].
В другом исследовании приводились интересные данные о том, какой эффект производит назначение севеламера как дополнительного препарата в комбинированной терапии или альтернативного в качестве монотерапии для пациентов с ХБП-МКБ, которые уже принимали кальцийсодержащие препараты [15]. В рамках этого анализа изучались данные 12 564 находящихся на диализе пациентов 3-й фазы уже упомянутого исследования DOPPS [8]. В результате у пациентов, которые начали применять севеламер, средние сывороточные уровни фосфатов снизились на 0,3 мг/дл 
в первые 4 месяца и продолжали снижаться в последующем. Также пациенты в группе севеламера имели на 14 % ниже риск общей смертности.
Разумеется, несмотря на безусловные достоинства севеламера по сравнению с другими фосфатсвязывающими препаратами, многие практикующие специалисты все же отдают предпочтение препаратам кальция ввиду их дешевизны. Однако низкая стоимость кальцийсодержащих препаратов весьма относительна. 
Одно из исследований показывает, что гораздо более эффективный, но более дорогой севеламер все равно предпочтительнее в финансовом плане, чем дешевые препараты кальция, так как его применение минимизирует риски осложнений и, соответственно, связанных с ними затрат и в целом сопровождается более высокими показателями выживаемости [16].
Особого внимания ввиду огромного объема –охватываемых данных заслуживает еще один метаанализ, в рамках которого были проанализированы данные большинства опубликованных исследований относительно медикаментозного лечения больных с ХБП-МКБ с 1996 по 2016 г. [17]. Все исследования были разделены на две основные группы. В одну входили те, в рамках которых пациенты получали кальцийсодержащие препараты, в другую — другие фосфатсвязывающие препараты, в частности севеламер.
В результате было подтверждено, что при схожей способности снижать уровень гиперфосфатемии не содержащие кальций препараты не вызывают такого серьезного осложнения, как гиперкальциемия, и не усугубляют течение основного заболевания, индуцируя осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы. 
Говоря о возникающем при ХБП гиперпаратиреозе, стоит отметить, что его инициация и прогрессирование связаны не только с гиперфосфатемией, но и с гипокальциемией, которая по мере декомпенсации гиперпаратиреоза сменяется гиперкальциемией.
Именно контроль уровня паратгормона и сохранение референсных значений уровня кальциемии являются вторым звеном адекватной терапии нарушений минерального обмена у пациентов с ХБП-МКБ.
С целью медикаментозной коррекции уровня паратгормона наиболее широко применяется препарат цинакальцет — кальциймиметическое средство, непосредственно снижающее концентрацию паратгормона и, следовательно, уровень кальция, повышая чувствительность рецепторов паратироцитов к внеклеточному кальцию. После достижения равновесного состояния концентрация кальция в сыворотке остается на постоянном уровне.
Эффективность цинакальцета подтверждена данными множества исследований, в одном из которых была доказана его способность быстро и значительно снижать уровень гиперкальциемии у пациентов с гиперпаратиреозом [18].
В другом исследовании было показано, что цинакальцет эффективно снижал уровень кальция и концентрацию паратгормона у педиатрических пациентов после трансплантации почки и мог служить альтернативой оперативному вмешательству в лечении вторичного гиперпаратиреоза [19]. 
Но наиболее репрезентативным является когортное исследование, проведенное австрийскими специалистами, включающее 7983 диализных пациента [20]. Анализ выживаемости показал, что применение цинакальцета у пациентов со вторичным гиперпаратиреозом, находящихся на диализе, снижает уровень смертности.
Цинакальцет применяется в терапии пациентов с ХБП-МКБ достаточно давно, чтобы удалось накопить необходимые эмпирические данные о его действии в различных группах пациентов.
Он может применяться в качестве монотерапии, но наиболее часто входит в состав комбинированной медикаментозной терапии с фосфатсвязывающими препаратами.
Результаты множества исследований показывают, что пациенты с ХБП подвержены серьезным нарушениям, связанным с МКБ, и то, насколько серьезными могут быть последствия этих патологических процессов в условиях отсутствия адекватной терапии.
Очень важно для практикующего врача помнить о возможных нарушениях со стороны минерального гомеостаза у пациентов с ХБП, уметь вовремя распо–знать их симптомы и оценить возможные риски для пациента, а также быть в курсе современных медикаментозных методов коррекции нарушений фосфатно-кальциевого обмена и гормонального дисбаланса, чтобы подобрать наиболее подходящую терапию индивидуально для каждого своего пациента.
 
Конфликт интересов. Авторы не получали гонораров от компаний — производителей упомянутых в статье лекарственных средств, иной конфликт интересов не заявлен.

Bibliography

1. Update IGOKCKDMBD KDIGO 2017 Clinical Practice Guideline Update for the Diagnosis, Evaluation, Prevention, and Treatment of Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone Disorder (CKD-MBD) // Kidney International Supplements. — 2017. — V. 7, № 1. — P. 1-59. doi: 10.1016/j.kisu.2017.04.001
2. Ene-Iordache B. et al. Chronic kidney disease and cardiovascular risk in six regions of the world (ISN-KDDC): a cross-sectional study // The Lancet Global Health. — 2016. — V. 4, № 5. — P. e307-e319. doi:10.1016/S2214-109X(16)00071-1
3. Tentori F. et al. Mortality risk for dialysis patients with different levels of serum calcium, phosphorus, and PTH: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS) // American Journal of Kidney Diseases. — 2008. — V. 52, № 3. — P. 519-530. doi: 10.1053/j.ajkd.2008.03.020
4. Merhi B. et al. Serum Phosphorus and Risk of Cardiovascular Disease, All-Cause Mortality, or Graft Failure in Kidney Transplant Recipients: An Ancillary Study of the FAVORIT Trial Cohort // American Journal of Kidney Diseases. — 2017. doi:10.1053/j.ajkd.2017.04.014
5. Gupta D. et al. Phosphate metabolism in cardiorenal metabolic disease // Cardiorenal medicine. — 2011. — V. 1, № 4. — P. 261-270. doi:10.1159/000332388
6. Cui L. et al. End stage renal disease induced hypercalcemia may promote aortic valve calcification via Annexin VI enrichment of valve interstitial cell derived matrix vesicles // Journal of Cellular Physiology. — 2017. doi: 10.1002/jcp.25935
7. Etta P. K. et al. Study of chronic kidney disease-mineral bone disorders in new ly detected advanced renal failure patients: A Hospital-based cross-sectional study // Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation. — 2017. — V. 28, № 4. — P. 874. PMID: 28748891
8. Lopes A.A. et al. Phosphate binder use and mortality among hemodialysis patients in the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS): evaluation of possible confounding by nutritional status // American Journal of Kidney Diseases. — 2012. — V. 60, № 1. — P. 90-101. doi:10.1053/j.ajkd.2011.12.025
9. Fernández-Martín J.L. et al. Improvement of mineral and bone metabolism markers is associated with better survival in hemodialysis patients: the COSMOS study // Nephrology Dialysis Transplantation. — 2015. — V. 30, № 9. — P. 1542-1551. doi:10.1093/ndt/gfv099
10. Molony D.A., Stephens B.W. Derangements in phosphate metabolism in chronic kidney diseases/end stage renal di–sease: therapeutic considerations // Advances in chronic kidney disease. — 2011. — V. 18, № 2. — P. 120-131. doi:10.1053/j.ackd.2011.02.004 PMID: 21406297
11. Bouajila I.A., Martin P.Y., De Seigneux S. Phosphate binders: What are the recent evidences? // Revue medical esuis–se. — 2017. — V. 13, № 551. — P. 468. PMID: 28714648
12. Shitomi Y. et al. Gastric lanthanosis (lanthanum deposition) in dialysis patients treated with lanthanum carbonate // Pathology International. — 2017. doi:10.1111/pin.12558 PMID: 28660726
13. Spasovski G. Advances in pharmacotherapy for hyperphosphatemia in renaldisease // Expert opinion on pharmacothe–rapy. — 2015. — V. 16, № 17. — P. 2589-2599. doi:10.1517/14656566.2015.1092521 PMID: 26374200
14. Patel L., Bernard L.M., Elder G.J. Sevelamer versus calcium-based binders for treatment of hyperphosphatemia in CKD: a meta-analysis of randomized controlled trials // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. — 2015. — С. CJN. 06800615. doi: 10.2215/CJN.06800615 PMID: 26668024
15. Komaba H. et al. Initiation of Sevelamer and Morta–lity among hemodialysis patients treated with calcium-based phosphate binders // Clinical Journal of the American Society of Nephrology. — 2017. — С. CJN. 13091216. doi: 10.2215/CJN.13091216 PMID: 28724618
16. Cho J.H. et al. A Real-world Cost-effectiveness Analysis of Sevelamer Versus Calcium Acetate in Korean Dialysis Patients // Clinical Therapeutics. — 2017. doi:10.1016/j.clinthera.2017.02.005 PMID: 28291581
17. Sekercioglu N. et al. Effects of different phosphate lowering strategies in patients with CKD on laboratory out comes: A systematic review and NMA // PloSone. — 2017. — V. 12, № 3. — P. E0171028. doi:10.1371/journal.pone.0171028 PMID: 28248961
18. Misiorowski W., Zgliczyński W. Cinacalcetas symptomatic treatment of hypercalcaemia in primary hyperparathyroidism priorto surgery // Endokrynologia Polska. — 2017. — V. 68, № 3. — P. 306-310. doi:10.5603/EP.2017.0023 PMID: 28660989
19. Niel O. et al. Cinacalcet in hyperparathyroidism management after pediatricrenal transplantation // CEN casereports. — 2016. — V. 5, № 2. — P. 141-143. doi:10.1007/s13730-015-0211-0 PMID: 28508965
20. Friedl C. et al. Mortality in dialysis patients with cinacalcetuse: A large observational registry study // European Journal of Internal Medicine. — 2017. doi:10.1016/j.ejim.2017.05.002 PMID: 28499709
21. Mizuiri S. et al. The coronary artery calcification score and commoniliac artery calcification score in non-dialysis CKD patients // Nephrology. — 2017. doi:10.1111/nep.13113 PMID: 28703899
22. Ivanov D.D. NextStep in Chronic Kidney Disease Therapy // KIDNEYS. — 2016. — № 2.16. — P. 10-13.
23. Sonkar S.K. et al. Vitamin D levels and other biochemical parameters of mineral bone disorders and the irassociation with diastolic dysfunction and left ventricular mass in young non diabetic adult patients with chronic kidney disease // Saudi Journal of Kidney Diseases and Transplantation. — 2017. — V. 28, № 4. — P. 758. PMID: 28748877
24. Peter W.L.S. et al. A Review of Phosphate Binders in Chronic Kidney Disease: Incremental Progress or Just Higher Costs? // Drugs. — 2017. — P. 1-32. doi:10.1007/s40265-017-0758-5 PMID: 28584909
25. Elder G.J., Center J. The role of calcium and non calcium based phosphate binders in chronic kidney disease // Nephro–logy. — 2017. — V. 22, № S2. — P. 42-46. doi:10.1111/nep.13031. PMID: 28429551

Back to issue