New books
СІМЕЙНІ ЛІКАРІ ТА ТЕРАПЕВТИ
НЕВРОЛОГИ, НЕЙРОХІРУРГИ, ЛІКАРІ ЗАГАЛЬНОЇ ПРАКТИКИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ
КАРДІОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, РЕВМАТОЛОГИ, НЕВРОЛОГИ, ЕНДОКРИНОЛОГИ
СТОМАТОЛОГИ
ІНФЕКЦІОНІСТИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, ГАСТРОЕНТЕРОЛОГИ, ГЕПАТОЛОГИ
ТРАВМАТОЛОГИ
ОНКОЛОГИ, (ОНКО-ГЕМАТОЛОГИ, ХІМІОТЕРАПЕВТИ, МАМОЛОГИ, ОНКО-ХІРУРГИ)
ЕНДОКРИНОЛОГИ, СІМЕЙНІ ЛІКАРІ, ПЕДІАТРИ, КАРДІОЛОГИ ТА ІНШІ СПЕЦІАЛІСТИ
ПЕДІАТРИ ТА СІМЕЙНІ ЛІКАРІ
АНЕСТЕЗІОЛОГИ, ХІРУРГИ
International journal of endocrinology 3(9) 2007
Back to issue
Особенности терапии диабетической полинейропатии (Обзор литературы)
Authors: Н.А. КРАВЧУН, А.В. КАЗАКОВ
Институт проблем эндокринной патологии им. В.Я. Данилевского АМН Украины, г. Харьков
Categories: Neurology, Endocrinology
Sections: Specialist manual
print version
Диабетическая полинейропатия (ДП) — это одно из тяжелых осложнений сахарного диабета (СД), которое неудовлетворительно диагностируется, сопровождается выраженной болевой симптоматикой, рядом трудных клинических осложнений, ранней инвалидизацией пациентов, значительным ухудшением качества жизни больных в целом.
В последние годы интерес к ДП постоянно возрастает в связи с все большим распространением и в первую очередь полиморфностью и выраженностью клинических проявлений этого осложнения.
Абсолютный или относительный дефицит инсулина имеет непосредственное и ведущее значение в механизмах становления диабетической нейропатии [1]. По всей видимости, диабетическая нейропатия является следствием нарушений структурно-функционального состояния и метаболического дисбаланса в периферических нервах.
Первоочередной целью для предупреждения ДП является достижение состояния нормогликемии.
Одновременно с этим при наличии функционально-органических изменений необходимо назначение препаратов, влияющих на патогенетические механизмы развития ДП (рис. 1).
2007/ST88/Untitled-1.gif)
На сегодняшний день наиболее эффективными средствами в лечении ДП являются препараты тиоктовой (a?липоевой) кислоты. Тиоктовая кислота обладает антиоксидантным, антиатеросклеротическим действиями, способствует нормализации углеводного и липидного обмена, являясь коэнзимом пируватдегидрогеназного комплекса [2]. Тиоктовая кислота является физиологичным, антиоксидантным, мощным липофильным «соединителем» свободных радикалов, предупреждает нейроваскулярные нарушения, является патогенетически обоснованным средством для лечения ДП (рис. 2).
2007/ST88/Untitled-2.gif)
Проведенные многочисленные клинические исследования доказали высокую эффективность препаратов a?липоевой кислоты при лечении диабетических поражений нервной системы — диабетической дистальной полинейропатии, энцефалопатии, синдрома диабетической стопы, диабетической автономной нейропатии сердца и желудочно-кишечного тракта, а также эректильной дисфункции [3].
Эффективность препаратов тиоктовой кислоты связана с тем, что она является коэнзимом ключевых ферментов цикла Кребса. Тиоктовая кислота способна также предотвращать образование конечных продуктов гликирования, играющих ключевую роль в развитии нейропатии. Дополнительным плюсом в механизме действия тиоктовой кислоты является ее четко зафиксированный эффект на утилизацию глюкозы [4].
Исследованиями ALADIN (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) и SYDNEY показано, что применение внутривенных вливаний 600 мг a-липоевой кислоты в течение 3 недель сопровождается значительным улучшением неврологической симптоматики у больных с болевой формой ДП [5].
Основные механизмы патогенетического действия препарата a-липоевой кислоты Тиогамма (производство компании «Верваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ», Германия), представляющего собой меглюминовую соль a-липоевой кислоты и в качестве солюбилизатора использующего полиэтиленглюколь, состоят в подавлении образования свободных радикалов, улучшении энергетического метаболизма нейронов, восстановлении нарушенного эндоневрального кровотока. Результатом такого действия является увеличение проводимости по сенсорным и моторным нервным волокнам [6]. Это подтверждено в таком многоцентровом исследовании, как DEKAN (Deutsche Kardiale Autonome Neuropathie) [7]. При длительном наблюдении 73 пациентов было отмечено, что пероральная терапия тиоктовой кислотой ежедневно на протяжении 4 месяцев значительно улучшала функциональные параметры кардиальной нервной системы.
Исследование ALADIN ІІ (1999) продемонстрировало, что длительная пероральная терапия a-липоевой кислотой статистически значимо улучшает нейрофизиологические показатели, повышая скорость проведения по сенсорным и моторным волокнам.
На основании данных, представленных в многоцентровых исследованиях, и исходя из собственного опыта применения препарата Тиогамма, можно выделить основные клинические эффекты тиоктовой кислоты:
— быстро и эффективно снимает боль, жжение и онемение в конечностях;
— положительно влияет на симптомы вегетативной нейропатии;
— хорошо всасывается и является эффективным средством при диабетической энтеропатии;
— не требует регулирования дозы;
— широко используется у пациентов с сердечной недостаточностью Тиогамма Турбо объемом 50 мл;
— хорошо переносится пациентами;
— улучшает качество жизни.
На фоне применения Тиогаммы происходит также улучшение показателей углеводного обмена. Кроме того, отмечено положительное влияние препарата на клетки печени — уменьшение морфологических проявлений жирового гепатоза и нормализация биохимических показателей [8].
Нейротропные витамины, в частности витамин В1, являются коферментами в различных биохимических процессах, улучшают энергетику нервной клетки, препятствуют образованию конечных продуктов гликозилирования белков [9, 10]. Однако водорастворимые соединения тиамина не позволяют достичь достаточной концентрации в клетках.
Свою эффективность в лечении ДП доказали препараты, содержащие бенфотиамин. Бенфотиамин является липофильным дериватом витамина В1, непосредственно влияющим на обмен веществ в нервной клетке. Если проникновение обычного водорастворимого тиамина через эпителиальные мембраны в значительной мере ограничено, то биодоступность бенфотиамина составляет 100 %. Бенфотиамин проникает внутрь нервных клеток пропорционально принятой дозе, достигая высокой внутриклеточной концентрации. Образующийся из бенфотиамина внутри клеток биологически активный тиамин метаболизируется и таким образом становится коферментом. Способность бенфотиамина стимулировать транскетолазу в десять раз выше водорастворимых соединений тиамина и составляет 250 %, тогда как способность последних — только 25 % [11]. В исследовании [12] показано, что бенфотиамин блокирует три пути повреждения клеток-мишеней при сахарном диабете: путь активации протеинкиназы С, путь образования продуктов неэнзиматического гликирования и гликозаминовый путь. Позднее было доказано блокирующее действие бенфотиамина на четвертый путь — полиоловый, что подтвердило теоретические предпосылки о действии бенфотиамина [13, 14]. Преимуществом бенфотиамина по сравнению с другими средствами патогенетической терапии сахарного диабета — ингибиторами альдозоредуктазы, ингибиторами протеинкиназы С, блокаторами рецепторов к конечным продуктам избыточного гликирования, влияющими только на один из путей альтернативного метаболизма глюкозы, является его влияние на все четыре пути альтернативного метаболизма глюкозы [15] (рис. 3).
2007/ST88/Untitled-3.gif)
В Украине уникальное соединение — бенфотиамин — представлено в единственном препарате Мильгамма драже («Верваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ», Германия). Мильгамма драже содержит 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина гидрохлорида.
В одном из наиболее весомых исследований [14] на основании субъективных жалоб больных и объективных параметров — исследования вибрационной чувствительности, измерения скорости проведения нервного импульса — доказана эффективность терапии Мильгамма драже у пациентов с диабетической нейропатией. На фоне регулярного длительного приема препарата Мильгамма драже отмечена положительная тенденция по исследуемым показателям и не отмечено влияния на уровень гликемии.
При болевой форме нейропатии лечение начинают с 10–15 ежедневных инъекций Мильгаммы, содержащей по 100 мг витаминов В1, В6 и 1000 мкг В12 и лидокаин, глубоко в мышцу, а в дальнейшем переходят на пероральный прием препарата Мильгамма драже [16].
Данные проведенных исследований [17–26] свидетельствуют о позитивном влиянии препарата Мильгамма на субъективные и объективные клинические показатели у больных с ДП, его выраженной антиоксидантной активности, уменьшении эндотелиальной дисфункции на фоне его приема и подтверждают эффективность препарата в качестве патогенетической терапии средствами нового класса — активаторами транскетолазы.
При выраженном болевом синдроме, сопровождающем проявления ДП, необходимо эффективное средство для его купирования. Нужно отметить, что нейрогенный болевой синдром представляет собой особый вид боли. Нейропатическая боль связана с первичным поражением нервной системы [27].
Особенностью нейрогенной боли является то, что в ее формировании участвуют центральные и периферические механизмы; она может появляться и продолжаться уже после исчезновения первичных повреждений на периферии и очень часто сочетается с депрессией и расстройствами сна [28].
До настоящего времени наиболее часто пациентам с упорными выраженными нейропатическими болями при диабетической нейропатии назначали трициклические антидепрессанты. Однако прием этих препаратов сопровождается большим числом холинергических побочных эффектов: сухостью во рту, повышением внутриглазного давления, задержкой мочи, запорами, аритмиями сердечной деятельности и др., что ограничивает возможности их использования. В связи с этим появление среди анальгетиков новых препаратов — антиконвульсантов второго поколения (габапентин) стало новым современным этапом в лечении нейропатической боли.
Габапентин является противосудорожным средством и по своей структуре относится к g-аминомасляной кислоте, которая выполняет нейротрансмиттерную функцию в трансмиссии и модуляции боли. Габапентин взаимодействует с механизмами транспорта g-аминокислот и с высокой специфичностью компенсируется с субъединицей a?2?g?вольтажзависимых кальциевых каналов. Антигипералгические свойства препарата модулируются механизмами спинного мозга. Симптоматическая терапия габапентином сопровождается повышением качества жизни больных сахарным диабетом с нейропатией.
На фоне курсового лечения габапентином отмечается достоверное уменьшение болевого синдрома [29, 30].
В ряде плацебо-контролируемых рандомизированных многоцентровых исследований доказана высокая эффективность габапентина в устранении боли у пациентов с ДП [31]. При этом исчезновение боли приводило к улучшению сна, уменьшению симптомов депрессии. В Украине габапентин представлен в препарате Габагамма в капсулах в дозе 300 и 400 мг.
Таким образом, на сегодняшний день в арсенале эндокринологов имеется ряд эффективных современных лекарственных средств, использование которых приводит к уменьшению проявлений ДП и, таким образом, к улучшению качества жизни пациентов в целом.
Bibliography
1. Діабетичні нейропатії: Метод. рекомендації / О.О. Сергієнко, А.М. Урбанович, Ю.Я. Кривко, З.Я. Козицький. — Київ — Львів, 2000. — 24 с.
2. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: Руководство для врачей. — М.: Медицина, 2005. — 512 с.
3. Корпачев В.В., Борщевская М.И. Лекарственные формы тиоктовой кислоты // Фармакология. — 2005. — № 6. — С. 16-23.
4. Скворцов В.В. К вопросу о диагностике и лечении диабетической полинейропатии.
5. Галстян Г.Р., Анциферов М.Б. Лечение диабетической полинейропатии // Врач. — 2000. — С. 9-23.
6. Храмилин В.Н. Диабетическая нейропатия // Перспективы клинического применения a-липоевой кислоты. — 2006. httpl://www.woerwagpharma.ru/data/_articles/art_020.htm
7. Ziegler D., Schatz H., Conrad F. et al. Effects of the atment with the antioxidant a-lipoic acid on cardiac autonomic neuropathy in NIDD Mpatients. A 4-month randomized controlled multicenter trial (DEKAN Study) // Diab. Care. — 1997. — Vol. 20. — P. 369-73.
8. Балаболкин М.И. Современные средства и подходы к лечению сахарного диабета // Итоговая коллегия Министерства здравоохранения России. Выставка «Медицина — достижения и перспективы»: Материалы научной программы, Москва, 17–18 марта. 2003 г. — Москва, 2003. — С. 6-12.
9. Редькин Ю.А., Богомолов В.В. Диабетическая нейропатия: диагностика, лечение, профилактика. http://www.voed.ru/art_019.htm
10. Маркина О.А. Значение лекарственной формы и пути введения витаминов группы в для обеспечения эффективного лечения диабетической полиневропатии // НМТ. — 2006. — № 1. — С. 24-26.
11. Brownlee M. The Pathobiology of Diabetic Complications // A Unifying Mechanism Diabetes. — 2005. — Vol. 54 (6). — Р. 1615-1625.
12. Hammes H.P., Du X., Edeistein D. et al.Benfotiamine blocks three major pathways of hyperglycemic damage and prevents experimental diabetic retinopathy // Nat. Med. — 2003.– Vol. 9. — P. 294-299.
13. Berrone E., Beltramo E., Solimine C., A. Ubertalli Ape, Porta M. Regulation of intracel I ular glucose and poliopathway by thiamine and benfotiamine in vascular cells cultured in high glucose // JBC (Papers in Press). — Published on February 1, 2006 as manuscript M600418200.
14. Stracke H. // Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. — 2001. — Vol. 109, № 6 — Р. 330-336.
15. Малый В.Д. Бенфотиамин: вчера, сегодня, завтра // Международный неврологический журнал. — 2006. — №2 (6). — С. 41-46.
16. Neuropathies. Pathomechanism, clinical presentation, diagnosis, therapy / Ed. by P. Kempler. — Springer, 2002.
17. Abacioglu N., Demir S., Cakici I., Tunctan B., Kanzik I. Role of guanylyl cyclase activation via thiamine in suppressing chemically-induced writhing in mouse // Arzneimittelforschung. — 2000. — Vol. 50 (6). — Р. 554-558.
18. Boulton A.J.M., Vinik A.I., Arezzo J.C. Diabetic Neuropathies // Diabetes Care. — 2005. — Vol. 28 (4). — Р. 956-962.
19. Diamond A.L., Diamond R., Thomas F.P. Vitamin B-12 // Associated Neurological Diseases Oct. 11, 2004. www.eMedicine.com.
20. Franca D.S., Souza A.L., Almeida K.R., Dolabella S.S., Martinelli C., Coelho M.M. B vitamins induce an antinociceptive effect in the acetic acid and formaldehyde models of nociception in mice // Eur. J. Pharmaco. — 2001. — Vol. 421(3). — P. 157-164.
21. Корпачов В.В., Гуріна Н.М. Корекція бенфотіаміном метаболічних порушень у патогенетичній терапії діабетичної нейропатії // Неврология. — 2005. — № 1. — С. 20-24.
22. Haupt E., Ledermann H., Kopcke W. Benfotiamine in the treatment of diabetic polyneuropathy — a three-week randomized, controlled pilot study (BEDIP-Study) // Int. J. Clin. Pharm. Ther. — 2005. — Vol. 43 (2). — P. 71-77.
23. Nakagawasai O., Tadano T., Tan-No K. et al. Antinociceptive effect following dietary-induced thiamine deficiency in mice: involvement of substance P and somatostatin. // Life Sci. — 2001. — Vol. 69 (10). —
P. 1155-1166.
P. 1155-1166.
24. Wang Z.B., Gan Q., Rupert R.L, Zeng Y.M., Song X.J. Thiamine, pyridoxine, cyanocobalamin and their combination inhibit thermal, but not mechanical hyperalgesia in rats with primary sensory neuron
injury // Pain. — 2005. — Vol. 114 (1–2). — P. 266-277.
injury // Pain. — 2005. — Vol. 114 (1–2). — P. 266-277.
25. Зуєв К. Знеболююча дія нейротропних вітамінів // НМТ. — 2006. — № 6. — С. 24-26.
26. Малий В., Оржешковський В. Ефективність комбінованого препарату Мільгамма® у комплексному лікуванні вертеброгенного больового синдрому // Ліки України. — 2005. — № 12. — С. 101.
27. Woolf C., Mannian R. Neuropathic pain: aetiology, symptoms, mechanisms, and management // Lancet. — 1999. — Vol. 353. —
P. 1959-1964.
P. 1959-1964.
28. Оchoa J.L. Sensory mechanisms in peripheral nerve disease // Periferal Neuropathy / Ed. by Cfos D. — Philadelphia: Lippincott Williams & Wiikins, 2001. — P. 294-302.
29. Габагамма® — достигает цели, возращает жизни качество // НМТ. — 2006. — № 2. — С. 24-26.
30. Кукушкин М.Л., Решетняк В.К. Мезанизмы возникновения острой боли и хронических болевых синдромов // Mаteria Medica. — 1997. — № 3. — С. 5-23.
31. Backonja M., Beydoun A., Edwards K.T. et al. Gabapentin for the Symptomatic Treatment of Painful Neuropathy in Patients With Diabetes Mellitus // JAMA. — 1998. — Vol. 280. — P. 1831-1836.