Інформація призначена тільки для фахівців сфери охорони здоров'я, осіб,
які мають вищу або середню спеціальну медичну освіту.


Підтвердіть, що Ви є фахівцем у сфері охорони здоров'я.

 

International journal of endocrinology Том 13, №5, 2017

Back to issue

The role of the immune system in mechanism of metformin therapeutic effect in patients with type 2 diabetes

Authors: K.P. Zak, V.L. Orlenko, V.V. Popova, S.V. Melnichenko, Ya.A. Saenko, К.M. Tronko, A.V. Kulikovskaya, К.Yu. Ivaskiva
SI “V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of Natl. Acad. Med. Sci. of Ukraine”, Kyiv, Ukraine

Categories: Endocrinology

Sections: Specialist manual

print version


Summary

Актуальність. Метформін — один із цукро­знижувальних засобів першої лінії, що найчастіше призначається для лікування хворих на цукровий діабет 2-го типу (ЦД2). Однак механізм його лікувальної дії ще недостатньо вивчений. У той же час ЦД2 вважається захворюванням запальної природи, при якому порушені різні імунні реакції. Однак вивченню ролі імунної системи в механізмі цього захворювання присвячені лише одиничні роботи. Мета дослідження: висвітлення питання про те, якою мірою різні види лейкоцитів, імунофенотип лімфоцитів та низка цитокінів беруть участь у механізмі терапевтичної дії метформіну. Матеріали та методи. Обстежені група хворих обох статей з уперше виявленим ЦД2 з індексом маси тіла 33,1 ± 1,3 кг/м2, яких ще не лікували цукрознижувальними засобами, та група нормоглікемічних здорових осіб того ж віку та статі. Кількість лейкоцитів у периферичній крові (ПК) визначали
за допомогою гематологічних аналізаторів, а лейкоцитарний склад — у мазках, пофарбованих за Папенгеймом. Імунофенотип лімфоцитів (CD3+ T, CD4+ T, CD8+ T,
CD56+) визначали методом проточної цитометрії за допомогою цитофлуориметра FACStar plus. Вміст різних цитокінів (ІЛ-1β, ФНП-α та ІЛ-10) — імуноферментним методом ELISA. Результати. Терапія метформіном хворих з уперше виявленим ЦД2 та ознаками ожиріння приводить до нормалізації підвищеної кількості лейкоцитів, нейтрофілів та моноцитів, а також зниження
вмісту CD4+Т клітин у ПК, особливо у хворих із висо­кими показниками індексу маси тіла. Характерною особ­ливістю терапії є різке зниження рівня прозапальних цитокінів (ІЛ-1β та ФНП-α), підвищеного до лікування. Отримані дані вказують на те, що при ЦД2 відзначаються порушення природженого й адаптивного імунітету, та підтверджують гіпотезу про запальну природу цього захворювання. Висновки. Сприятлива лікувальна дія метформіну при ЦД2, особливо ускладненого ожирінням, багато в чому зумовлена нормалізацією показників запалення та імунітету.

Актуальность. Метформин является одним из сахароснижающих препаратов первой линии, наиболее часто назначаемым для лечения больным сахарных диабетом 2-го типа (СД2). Однако механизм его лечебного действия еще недостаточно изучен. В то же время СД2 считается заболеванием воспалительной природы, при котором нарушены различные иммунные реакции. Однако роли иммунной системы в механизме лечебного действия метформина посвящены лишь единичные работы. Цель исследования: выяснение вопроса о том, в какой мере различные виды лейкоцитов, иммунофенотип лимфоцитов и ряд цитокинов участвуют в механизме терапевтического действия метформина. Материалы и методы. Обследована группа больных обоих полов с впервые выявленным СД2 с индексом массы тела 33,1 ± 1,3 кг/м2, еще не принимавших сахароснижающих средств, и группа нормогликемических здоровых лиц того же возраста и пола. Количество лейкоцитов в периферической крови (ПК) определяли с помощью гематологических анализаторов, а лейкоцитарный состав — в мазках, окрашенных по Паппенгейму. Иммунофенотип лимфоцитов (CD3+ T, CD4+ T, CD8+ T,
CD56+) определялся методом проточной цитометрии с помощью цитофлуориметра FACStar plus. Содержание различных цитокинов (ИЛ-1β, ФНО-α и ИЛ-10) — иммуноферментным методом ELISA. Результаты. Терапия метформином впервые выявленных больных СД2 с признаками ожирения приводит к нормализации повышенного количества лейкоцитов, нейтрофилов и моноцитов, а также к снижению содержания CD4+ Т клеток в ПК, особенно у больных с высоким показателем индекса массы тела. Характерной особенностью терапии является резкое снижение уровня противовоспалительных цитокинов (ИЛ-1β и ФНО-α), повышенного до лечения. Полученные данные указывают на то, что при СД2 имеются значительные нарушения врожденного и адаптивного иммунитета, и подтверждают гипотезу о воспалительной природе этого заболевания. Выводы. Благоприятное лечебное действие метформина при СД2, особенно осложненном ожирением, во многом обусловлено нормализацией показателей воспаления и иммунитета.

Background. Metformin is one of the most prescribed hypoglycemic drugs of the first line of treatment for patients with type 2 diabetes (T2D). However, the mechanism of its therapeutic effect has not been sufficiently studied. At the same time, T2D is considered a disease of an inflammatory nature, wherein different immune responses are disturbed. However, only single articles are devoted to the role of the immune system in the mechanism of the therapeutic action of metformin. Purpose of the study. Elucidation of the question to what extent different types of leukocytes, immunophenotype of lymphocytes and some cytokines are involved in the mechanism of the therapeutic action of metformin. Materials and methods. A group of patients of both sexes with a newly diagnosed T2D with BMI of 33.1 ± 1.3 kg/m2 who had not yet taken hypoglycemic agents and a group of normoglycemic healthy individuals of the same age and sex were examined. The number of leukocytes in blood was determined using the hematological analyzers, and the leukocyte composition — in Pappenheim stained smears. Immunophenotype of lymphocytes (CD3+ T, CD4+ T, CD8+ T, CD56+) — by flow cytometry using the FACStar plus cytofluorimeter. The content of different cytokines (I-1β, TNF-α and IL-10) — with immunosorbent ELISA assay. Results. The metformin therapy of newly diagnosed T2D patients with obesity leads to normalization of the increased number of leukocytes, neutrophils and monocytes, as well as a decrease in CD4+ T cells in the blood, especially in patients with high BMI. A characteristic feature of the therapy is a sharp decrease in anti-inflammatory cytokines (IL-1β and TNF-α) that were elevated before treatment. The obtained data indicate significant disorders of natural and adaptive immunity in T2D and confirm the hypothesis about the inflammatory nature of this disease. Conclusions. The favorable therapeutic effect of metformin in T2D, especially complicated by obesity, is largely due to the normalization of inflammation and immunity indices


Keywords

імунітет; цукровий діабет 2-го типу; лікування метформіном

иммунитет; сахарный диабет 2-го типа; лечение метформином

immunity; type 2 diabetes; treatment with metformin


For the full article you need to subscribe to the magazine.


Bibliography

1. Abbasi F., Chu J.W., McLaughlin T. et al. Effect of metformin treatment on multiple cardiovascular disease risk factors in patients with type 2 diabetes mellitus // Metabolism. — 2004. — Vol. 53, № 2. — P. 159-164.
2. Baig S., Rizi E.P., Shabeer M. et al. Acute meal challenge and modulation of postprandial immune-metabolic response in peripheral blood mononuclear cells, in lean, insulin-sensitive and obese, insulin-resistant Chinese // Diabetes. — 2015. — Vol. 64, Suppl. 1. — A467, 1805-P.
3. Bouter K.P., Meyling F.H., Hoekstra J.B. et al. Influence of blood glucose levels on peripheral lymphocytes in patients with diabetes mellitus // Diabetes Res. — 1992. — Vol. 19, № 2. — P. 77-80.
4. Brooks-Worrell B.M., Palmer J.P. Attenuation of islet-specific T cell responses is associated with C-peptide improvement in autoimmune type 2 diabetes patients // Clin. Exp. Immunol. — 2013. — Vol. 171, № 2. — P. 164-170. 
5. Buse J.B., DeFronzo R.A., Rosenstock J. et al. The primary glucose-lowering effect of metformin resides in the gut, not the circulation: results from short-term pharmacokinetic and 12-week dose-ranging studies // Diabetes Care. — 2016. — Vol. 39, № 2. — P. 198-205.
6. Cameron A.R., Morrison V., McNeilly A.D. et al. The anti-inflammatory role of metformin // Diabetes. — 2015. — Vol. 64, Suppl. 1. — P. 1822 (A471). 
7. Сhe T.T., Ren Y., Liu S.F. Expression of circulating CD4+CD25+ FOXP3+ regulatory T cells in obese patients // Diabetologia. — 2013. — Vol. 56, Suppl. 1. — A-563.
8. Coppola A., Caputo M.P., Pastore D. et al. Metformin inhibits leptin release induced by HMGB1 and exerts an anti-inflammatory action reducing TLR4/2 expression in T2D subjects // Diabetes. — 2015. — Vol. 64, Suppl. 1. — P. 1830 (A473).
9. De la Cuesta-Zuluaga J., Mueller N.T., Corrales-Agudelo V. et al. Metformin is associated with higher relative abundance of mucin-degrading akkermansia muciniphila and several short-chain fatty acid-producing microbiota in the gut // Diabetes Care. — 2016. — Vol. 40, № 1. — P. 54-62. 
10. Dinarello C.A. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases // Blood. — 2011. — Vol. 117, № 14. — P. 3720-3732.
11. Donath M.Y. Multiple benefits of targeting inflammation in the treatment of type 2 diabetes // Diabetologia. — 2016. — Vol. 59, № 4. — P. 679-682. 
12. Fabbrini E., Cella M., McCartney S.A. et al. Association between specific adipose tissue CD4+ T-cell populations and insulin resistance in obese individuals // Gastroenterology. — 2013. — Vol. 145, № 2. — P. 366-374.
13. Ford E.S. Leukocyte count, erythrocyte sedimentation rate, and diabetes incidence in a national samples of US adults // Am. J. Epidemiol. — 2002. — Vol. 155, № 1. — P. 57-64.
14. Graham G.G., Punt J., Arora M. et al. Clinical pharmacokinetics of metformin // Clin. Pharmacokinet. — 2011. — Vol. 50, № 2. — P. 81-98. 
15. Gregor M.F., Hotamisligil G.S. Inflammatory mechanisms in obesity // Annu. Rev. Immunol. — 2011. — Vol. 29. — P. 415-445.
16. Hattori Y., Hattori K., Hayashi T. Pleiotropic benefits
of metformin: macrophage targeting its anti-inflammatory mechanisms // Diabetes. — 2015. — Vol. 64, № 6. — P. 1907-1909.
17. Herder C., Peltonen M., Koenig W. et al. Anti-inflammatory effect of lifestyle changes in the Finnish Diabetes Prevention Study // Dialectologies. — 2009. — Vol. 52, № 3. — P. 433-442.
18. Hong S.J., Kim S.T., Kim T.J. et al. Cellular and molecular changes associated with inhibitory effect of pioglitazone on neointimal growth in patients with type 2 diabetes after zotarol–imus-eluting stent implantation // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. — 2010. — Vol. 30. — P. 2655-2665.
19. Inzucchi S.E., Bergenstal R.M., Buse J.B. et al. Mana–gement of hyperglycemia in type 2 diabetes: a patient-centered approach: position statement of the American Diabetes Association (ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD) // Diabetes Care. — 2012. — Vol. 35, № 6. — P. 1364-1379. 
20. Kim J.A., Park H.S. White blood cell count and abdominal fat distribution in female obese adolescents // Metabolism. — 2008. — Vol. 57, № 10. — P. 1375-1379. 21. Konopka A.R., Esponda R.R., Robinson M.M. et al.
Hyperglucagonemia mitigates the effect of metformin on glucose production in prediabetes // Cell Rep. — 2016. — Vol. 15, № 7. — P. 1394-1400. 
22. Kűhtreiber W.M., Burger D., Reinhold III P.E. et al. He–terogeneity in type 1 diabetics is defined by contrasting C-peptide declines, autoreactive T cell burdens, and metabolic differences // Diabetes. — 2015. — Vol. 64, № 4. — P. 1105-1107.
23. Kullo I.J., Hensrud D.D., Allison T.G. Comparison of numbers of circulating blood monocytes in men grouped by body mass index (< 25, 25 to < 30, > or = 30) // Am. J. Cardiol. — 2002. — Vol. 89, № 12. — P. 1441-1443.
24. Lamanna C., Monami M., Marchionni N., Mannucci E. Effect of metformin on cardiovascular events and mortality: a meta-analysis of randomized clinical trials // Diabetes Obes Metab. — 2011. — Vol. 13, № 3. — P. 221-228. 
25. Luo T., Nocon A., Fry J. et al. AMPK activation by metformin suppresses abnormal extracellular matrix remodelling in adipose tissue and ameliorates insulin resistance in obesity // Diabetes. — 2016. — Vol. 65, № 8. — P. 2295-2310. 
26. Mulherin A.J., Oh A.H., Kim H. et al. Mechanisms underlying metformin-induced secretion of glucagon-like peptide-1 from the intestinal L cell // Endocrinology. — 2011. — Vol. 152, № 12. — P. 4610-4619. 
27. O’Rourke R.W., White A.E., Metcalf M.D. et al. Hypo–xia-induced inflammatory cytokine secretion in human adipose tissue stromovascular cells // Diabetologia. — 2011. — Vol. 54, № 6. — P. 1480-1490.
28. Орленко В.Л., Зак К.П. Лечение аналогами глюкагоноподобного пептида-1 — прорыв в терапии сахарного диабета 2-го типа // Міжнародний ендокринологічний журнал. — 2014. — № 4(60). — С. 112-117.
29. Pernicova I., Korbonits M. Metformin — mode of action and clinical implications for diabetes and cancer // Nat. Rev. Endocrinol. — 2014. — Vol. 10, № 3. — P. 143-156. 
30. Pham M.N., Hawa M.I., Pfleger C. et al. Pro- and anti-inflammatory cytokines in latent autoimmune diabetes in adults, type 1 and type 2 diabetes patients: Action LADA 4 // Diabetologia. — 2011. — Vol. 54. — P. 1630-1638.
31. Sang R. Mechanism of metformin: a tale of two sites // Diabetes Care. — 2016. — Vol. 39, № 2. — P. 187-189.
32. Саенко Я.А., Зак К.П., Попова В.В., Семионова Т.А. Лейкоцитарный состав и иммунофенотип лимфоцитов крови у женщин, больных сахарным диабетом 2-го типа, с ожирением // Міжнародний ендокринологічний журнал. — 2016. — № 5(77). — С. 13-19.
33. Schipper H.S., Nuboer R., Prop S. et al. Systemic inflammation in childhood obesity: circulating inflammatory mediators and activated CD14++ monocytes // Diabetologia. — 2012. — Vol. 55, № 10. — P. 2800-2810. 
34. Seyhan A., Nunes-Lopez Yu., Garufi G. Differences in serum cytokine concentration in lean and obese individuals with prediabetes and type 2 diabetes // Diabetes. — 2015. — Vol. 64, Suppl. 1. — A472, 1825-P.
35. Simmons R.K., Alberti K.G.M.M., Gale E.A.M. et al. The metabolic syndrome: useful concept or clinical tool? Report of a WHO Expert Consultation // Diabetologia. — 2010. — Vol. 53. — P. 600-605.
36. Tsai S., Clemente-Casares X., Revelo X.S. et al. Are obesity-related insulin resistance and type 2 diabetes autoimmune diseases? // Diabetes. — 2015. — Vol. 64, № 6. — P. 1886-1897. 
37. Tseng E., Yeh H.C., Maruthur N.M. Metformin use in prediabetes among U.S. adults, 2005–2012 // Diabetes Care. — 2017. — Vol. 40, № 7. — P. 887-893. 
38. Wang Q., Zhang M., Torres G. et al. Metformin suppresses diabetes-accelerated atherosclerosis via the inhibition of Drp1-mediated mitochondrial fission // Diabetes. — 2017. — Vol. 66. — P. 193-205.
39. Womack J., Tien P.C., Feldman J. et al. Obesity and immune cell counts in women // Metabolism. — 2007. — Vol. 56, № 7. — P. 998-1004.
40. Зак К.П., Попова В.В. Предсказание развития сахарного диабета 1-го типа и диагностика его асимптомной фазы с помощью аутоантител к островкам Лангерганса поджелудочной железы у человека задолго до возникновения у него заболевания // Міжнародний ендокринологічний журнал. — 2016. — № 7(79). — С. 11-21. 
41. Зак К.П. Роль нейтрофильных лейкоцитов в патогенезе сахарного диабета 1-го типа у человека (аналитический обзор с включением собственных данных) // Міжнародний ендокринологічний журнал. — 2016. — № 2(74). — P. 130-139.

Similar articles

Leukocyte Composition and Immunophenotype of the Blood Lymphocytes in Women with Type 2 Diabetes Mellitus and Obesity
Authors: Саенко Я.А., Зак К.П., Попова В.В., Семионова Т.А. - ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина
International journal of endocrinology 5 (77) 2016
Date: 2016.10.19
Categories: Endocrinology
Sections: Clinical researches
Association of 5’AMP-activated protein kinase activity with disease duration and HbA1c content in leukocytes in diabetic patients
Authors: Sokolova L.K., Pushkarev V.M., Belchina Yu.B., Pushkarev V.V., Vatseba T.S., Tronko N.D.
SI “V.P. Komisarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of NAMS of Ukraine”, Kyiv, Ukraine

International journal of endocrinology Том 15, №1, 2019
Date: 2019.04.10
Categories: Endocrinology
Sections: Clinical researches
The impact of BNO 1030 on phagocytic activity of white blood cells in rats with type 1 diabetes mellitus
Authors: Gavrylenko Yu.V.
Shupyk National Medical Academy of Postgraduate Education, Kyiv, Ukraine

International journal of endocrinology Том 13, №5, 2017
Date: 2017.09.28
Categories: Endocrinology
Sections: Clinical researches
Immune and anti-inflammatory factors in the mechanism of therapeutic effect of metformin in type 2 diabetes mellitus (analytical review including the results of own researches)
Authors: Зак К.П., Фурманова О.В.
ГУ «Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко НАМН Украины», г. Киев, Украина

International journal of endocrinology Том 14, №2, 2018
Date: 2018.06.19
Categories: Endocrinology
Sections: Specialist manual

Back to issue